pmid: "38938724"
title: "Efeitos da suplementação de vitamina K2 e D na doença arterial coronariana em homens: um ECR."
authors: "Hasific S, Oevrehus KA, Lindholt JS, Mejldal A, Dey D, Dahl JS, Frandsen NE, Auscher S, Lambrechtsen J, Hosbond S, Alan D, Urbonaviciene G, Becker S, Rasmussen LM, Diederichsen AP"
journal: "JACC. Advances"
pubdate: "2023 Nov"
doi: "10.1016/j.jacadv.2023.100643"
source: "PMC Full Text"

Efeitos da suplementação de vitamina K2 e D na doença arterial coronariana em homens: um ECR.

Autores

Hasific S, Oevrehus KA, Lindholt JS, Mejldal A, Dey D, Dahl JS, Frandsen NE, Auscher S, Lambrechtsen J, Hosbond S, Alan D, Urbonaviciene G, Becker S, Rasmussen LM, Diederichsen AP

Periodico

JACC. Advances (2023 Nov)

Conteudo

Efeitos da Suplementação de Vitamina K2 e D na Doença Arterial Coronariana em Homens

Contexto
A extensão e a progressão da calcificação da artéria coronária (CAC) são fortes preditores de infarto do miocárdio e mortalidade.

Objetivos
Este estudo tem como objetivo investigar se a suplementação de vitamina K2 e D pode reduzir a progressão da CAC.

Métodos
Um total de 389 participantes foram randomizados para suplementação com vitamina K2 (720 μg/dia) e D (25 μg/dia) versus placebo em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico. O desfecho primário (progressão da calcificação da válvula aórtica) já foi relatado. Este estudo relata a progressão da CAC em participantes sem doença cardíaca isquêmica. Tomografias computadorizadas foram realizadas no início, 12 e 24 meses. ΔCAC e volume de placa coronariana foram avaliados em todo o grupo e em 2 subgrupos. Um desfecho de segurança foi o composto de infarto do miocárdio, revascularização coronariana e mortalidade por todas as causas.

Resultados
No total, 304 participantes (homens, idade média de 71 anos) foram identificados. O grupo de intervenção e o grupo placebo apresentaram aumento nos escores médios de CAC desde o início até o acompanhamento de 24 meses (Δ203 vs Δ254 UA, P = 0,089). Em pacientes com escores de CAC ≥400 UA, a progressão da CAC foi menor com a intervenção (Δ288 vs Δ380 UA, P = 0,047). As análises de placa não mostraram diferença significativa na progressão do volume de placa não calcificada (Δ-6 vs Δ46 mm³, P = 0,172). Eventos de segurança foram menores nos participantes que receberam suplementação (1,9% vs 6,7%, P = 0,048).

Conclusões
Pacientes sem doença cardíaca isquêmica prévia randomizados para suplementação de vitamina K2 e D não apresentaram redução significativa na progressão média da CAC ao longo de 2 anos de acompanhamento em comparação ao placebo. Embora o desfecho primário seja neutro, respostas diferenciais à suplementação naqueles com escores de CAC ≥400 UA e nos desfechos de segurança geram hipóteses para estudos futuros.

Ilustração Central
Calcificação da artéria coronária (CAC) e calcificação da válvula aórtica (AVC) são importantes precursoras de infarto do miocárdio (IM) e estenose aórtica. Ambas aumentam com a idade, e os escores são mais altos em homens comparados às mulheres. Embora CAC e AVC compartilhem fatores de risco comuns, a patogênese das duas doenças é complexa, e tem sido sugerido que elas representam vias distintas. Diversas intervenções dietéticas e farmacêuticas foram investigadas para a redução do risco. Um corpo crescente de evidências sugere que não apenas a vitamina K2, mas também a vitamina D desempenham um papel significativo na proteção contra a calcificação vascular. Isso se deve ao seu efeito estimulante sobre a proteína Gla da matriz (MGP), que é considerada o mais forte inibidor dos processos de calcificação na parede vascular. Tanto as doenças arteriais quanto as da válvula aórtica são iniciadas com deposição lipídica, seguidas por um processo de calcificação regulado pela MGP. Enquanto o tratamento redutor de lipídios é comumente usado para a prevenção de doenças arteriais como o IM, os tratamentos direcionados ao processo calcífico tanto nas doenças arteriais quanto nas da válvula aórtica ainda precisam ser esclarecidos.

Para investigar se a suplementação com vitaminas K2 e D pode reduzir a progressão de CAC e AVC, conduzimos o ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo AVADEC (Aortic Valve Decalcification). Não houve efeito significativo da intervenção em nosso desfecho primário, que foi a progressão da AVC durante um seguimento de 2 anos. O objetivo deste estudo sobre achados secundários foi investigar o efeito da suplementação com vitaminas K2 e D na progressão da CAC, bem como alterações na composição da placa e estenose da artéria coronária, em um ambiente randomizado controlado.

Métodos

Desenho do estudo

O ensaio AVADEC é um ensaio multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, iniciado pelo investigador, com o objetivo primário de investigar a progressão da AVC. Foi conduzido em 4 hospitais dinamarqueses (Odense, Svendborg, Vejle e Silkeborg). O desenho do ensaio e os resultados primários sobre AVC foram relatados anteriormente. O presente estudo está investigando os desfechos secundários pré-especificados relativos à doença arterial coronariana. O protocolo do ensaio foi aprovado pelo Comitê Regional de Ética Científica para o Sul da Dinamarca (S-20170059), bem como pela Agência de Proteção de Dados (17/19,010), e foi realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque. Consentimentos informados por escrito e oral foram obtidos de cada participante. O protocolo do estudo está disponível (NCT03243890). Os autores assumem a responsabilidade pela precisão e integridade dos dados e análises, bem como pela fidelidade do ensaio e deste relatório ao protocolo. Os dados que suportam as descobertas deste estudo estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.

Pacientes
Os participantes foram recrutados para o AVADEC a partir do estudo DANish CArdioVAscular Screening (DANCAVAS), que incluiu homens da população geral. Os pacientes elegíveis no AVADEC eram homens entre 65 e 74 anos com escore AVC ≥300 UA (>percentil 90). Pacientes com cirurgia valvar cardíaca prévia, estenose aórtica moderada (velocidade do jato aórtico de pico >3,0 m/s), tratamento com antagonistas da vitamina K, distúrbios do metabolismo do cálcio e fosfato ou distúrbios do sistema de coagulação foram excluídos do AVADEC. Neste estudo, excluímos adicionalmente participantes com IAM prévio, intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio na linha de base. O objetivo dessa exclusão da população primária foi otimizar as avaliações de CAC. Além disso, participantes com exames de tomografia computadorizada cardíaca (TC) de linha de base ausentes foram excluídos.
Randomização e mascaramento
A randomização terapêutica foi realizada pela farmácia do Hospital Universitário de Odense. Com base em um esquema de atribuição gerado por computador, os comprimidos receberam um número aleatório de acordo com a ordem sequencial do centro do estudo. A randomização foi estratificada por centro e escore AVC (300-599 UA ou ≥600 UA). O comprimido placebo tinha aparência idêntica ao comprimido de intervenção, e foram pareados quanto ao sabor, cor e tamanho. A lista de randomização estava disponível para o comitê de monitoramento de dados e segurança, mas pacientes, enfermeiros, médicos e outros coletores de dados foram mantidos cegos quanto à alocação até que o último paciente concluísse o estudo e todas as análises fossem finalizadas.
Procedimento
Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber suplementação oral diária com vitamina K2 (720 μg/d, K2VITALDELTA) e vitamina D (25 μg/d) ou placebo por 24 meses. Os pacientes foram acompanhados por 24 meses, submetendo-se a exame clínico com coleta de amostras de sangue a cada 6 meses. Um biobanco foi estabelecido com amostras de sangue na linha de base e após 1 e 2 anos de acompanhamento. A análise do dp-ucMGP plasmático nas amostras do biobanco foi utilizada como proxy do status de vitamina K. Os participantes foram submetidos tanto a TC sem contraste com gatilho eletrocardiográfico para escore de cálcio na linha de base, 1 ano e 2 anos de acompanhamento, quanto a angiografia coronária por TC (CCTA) com contraste e gatilho eletrocardiográfico na linha de base e 2 anos de acompanhamento. As imagens foram adquiridas em diferentes scanners nos 4 centros: Siemens Somatom Force, Siemens Somatom Definition Flash 128 slices Dual Source, Toshiba Aquilion One 320 slices e GE Healthcare Revolution. A corrente do tubo, a tensão e o volume de contraste foram ajustados individualmente com base no índice de massa corporal.
TC cardíaca
TC sem contraste
Todos os escores de CAC nos 304 participantes foram avaliados por 2 médicos treinados no Hospital Universitário de Odense, utilizando o método de Agatston em software disponível clinicamente (syngo.CT CaScoring – Siemens Healthcare). Todos os dados foram transferidos para um servidor, onde foram analisados após o término do acompanhamento. Os leitores estavam cegos para todos os dados clínicos e alocação ao medir o escore de CAC das tomografias computadorizadas de base, 1 ano e 2 anos em uma única sessão.
TC com contraste
A avaliação quantitativa dos subtipos de placa coronariana foi realizada por meio de um sistema dedicado de aprendizado profundo (AutoPlaque, Versão 3.0, Cedars-Sinai Medical Center) e feita por 1 de 2 médicos treinados. A qualidade da imagem das tomografias com contraste para fins de análise de placa foi classificada de 0 a 4, começando por não analisável, ruim, razoável, boa até qualidade excelente. Para garantir resultados válidos, apenas participantes com tomografias com contraste de qualidade de imagem boa a excelente (qualidade de imagem 3 e 4) foram incluídos nas análises de placa. A análise quantitativa foi realizada para pacientes que apresentavam um ou mais segmentos de placa não obstrutiva ou obstrutiva em vasos com uma referência distal normal de ≥2,0 mm. Para todos os pacientes com artérias coronárias normais, os volumes de placa foram definidos como 0.
Os aspectos proximal e distal dos segmentos da artéria coronária com placa aterosclerótica foram definidos manualmente. Parede do vaso, lúmen e constituintes da placa foram identificados automaticamente por inteligência artificial, com ajustes manuais realizados se necessário. Limiares específicos da tomografia para os constituintes da placa foram gerados conforme descrito anteriormente. Volumes de placa (mm³) foram medidos para os seguintes subtipos de placa: placa total, placa calcificada e placa não calcificada. O volume de placa por nível de paciente foi utilizado como nossa avaliação primária para cada tipo de placa.
A estenose da artéria coronária foi avaliada visualmente em uma base de 17 segmentos na angiotomografia computadorizada coronariana com contraste por 2 cardiologistas especialistas. A estenose luminal foi classificada como normal, não obstrutiva e obstrutiva (≥50% no tronco da coronária esquerda ou ≥70% em outros segmentos ≥2,0 mm). A doença arterial coronariana obstrutiva foi definida como a presença de um ou mais vasos coronários com estenose obstrutiva. A estenose do tronco da coronária esquerda foi definida como doença de 2 vasos.
Desfecho
Todos os desfechos foram pré-especificados no plano de análise estatística (NCT03243890). O desfecho primário foi a alteração absoluta no escore de CAC avaliada por TC sem contraste desde o início até 24 meses. Os desfechos secundários foram as alterações no escore de CAC em 2 subgrupos pré-especificados (escore de CAC <400 UA e ≥400 UA). A progressão do escore de CAC também foi avaliada desde o início até 12 meses e de 12 meses a 24 meses. Desfechos secundários adicionais foram as alterações no volume de placa (mm³) de placa total, placa calcificada e placa não calcificada em nível de paciente avaliadas por CCTA desde o início até 24 meses. A alteração na presença de estenose coronariana normal, não obstrutiva e obstrutiva em TCs com contraste desde o início até 24 meses também foi um desfecho secundário. Por fim, o desfecho de segurança foi pré-especificado como o número combinado de pacientes com IAM, revascularização coronariana e mortalidade por todas as causas durante o período de acompanhamento. Todos os eventos foram julgados pelo comitê de segurança. O primeiro autor e investigador deste estudo foi cegado durante todo o processo de análises de dados e estatísticas. Um estatístico realizou as análises estatísticas, e o investigador permaneceu cegado para a alocação.
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas de acordo com o plano de análise estatística. As características numéricas são apresentadas como média ± DP ou mediana (25º e 75º percentis) quando apropriado. As médias foram comparadas pelo teste t de duas amostras e as medianas pelo teste de soma de postos de Wilcoxon. As variáveis categóricas foram apresentadas como n (%) e comparadas pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.
O desfecho primário e os desfechos secundários numéricos foram comparados usando modelos lineares de efeitos mistos, incluindo erros padrão bootstrapados quando necessário para levar em conta desvios das suposições de normalidade. Os modelos lineares de efeitos mistos incluíram um efeito fixo para os pontos no tempo (início, 12 e 24 meses), um efeito fixo para o tratamento, um efeito fixo de interação entre tratamento e ponto no tempo, e um intercepto aleatório para cada paciente incluído. Os efeitos aleatórios foram assumidos como normalmente distribuídos com média zero e uma matriz de covariância não estruturada.
Esta análise foi realizada para o grupo total, bem como separadamente para os 2 subgrupos (escore de CAC 0-399 e ≥400 UA). Além disso, conduzimos esses modelos para o subgrupo de participantes com qualidade de imagem de TC de boa a excelente, definida como qualidade de imagem ≥3. A taxa de eventos adversos foi relatada como contagens e proporções e comparada entre os grupos usando o teste exato de Fisher.
Uma investigação suplementar do desfecho primário foi realizada repetindo a análise linear de efeitos mistos principal, estratificando por idade (<70 ou ≥70 anos no início do estudo), diabetes, hipertensão, fibrilação atrial, insuficiência renal, tabagismo, terapia com estatinas e concentração sérica mediana de dp-ucMGP, respectivamente. No material suplementar, a análise do desfecho primário foi repetida naqueles com escores de CAC diferentes de zero, com uma transformação de raiz quadrada dos escores de CAC, conforme recomendado por Budoff et al.
Todas as análises seguiram o princípio de intenção de tratar. Valores de P bicaudais de 0,05 ou menos foram considerados para indicar significância estatística. As análises foram realizadas com Stata/SE 17.0.
Resultados
Características dos pacientes
Inscrição e Randomização dos Pacientes
Características da População Total no Início do Estudo
Grupo Placebo (n = 149) Grupo Vitamina K2+D (n = 155) Valor P Idade, anos 71,16 (2,24) 70,75 (6,12) 0,44 Índice de massa corporal, kg/m² 28 (26-31) (n = 142) 29 (26-32) (n = 145) 0,75 Condição coexistente  Diabetes 22 (14,8) 28 (18,1) 0,44  Hipertensão 95 (63,8) 105 (67,7) 0,46  Fibrilação atrial 17 (11,5) 15 (9,7) 0,61  Insuficiência renal, TFGe <60 mL/min/1,73 m² 11 (7,4) 21 (13,6) 0,08  História familiar de DCV prematura 10 (6,7) 22 (14,4) 0,046  Tabagismo 0,83  Fumantes ativos 20 (13,4) 17 (11,1)  Ex-fumantes 83 (55,7) 88 (57,5)  Não fumantes 46 (30,9) 48 (31,4) HDL, mmol/L 1,4 (1,2-1,6) (n = 140) 1,3 (1,1-1,6) (n = 145) 0,70 LDL, mmol/L 2,1 (1,6-2,8) (n = 140) 2,2 (1,8-2,7) (n = 145) 0,51 Colesterol total, mmol/L 4,1 (3,6-4,8) (n = 140) 4,2 (3,7-4,8) (n = 145) 0,45 TFGe, mL/min/1,73 m² 81 (70-88) (n = 148) 81 (67-89) (n = 154) 0,48 Dp-ucMGP, pmol/L 717,5 (634,0-863,5) (n = 140) 736,0 (641,0-859,0) (n = 145) 0,76 Pressão arterial sistólica, mm Hg 148 (135-161) (n = 146) 144 (133-154) (n = 153) 0,13 Pressão arterial diastólica, mm Hg 87 (79-94) (n = 146) 83 (78-90) (n = 153) 0,032 Medicamentos  Inibidor da ECA ou BRA 79 (53,0) 80 (51,6) 0,81  Betabloqueador 26 (17,4) 32 (20,6) 0,48  Antagonista do receptor de mineralocorticoide 8 (5,4) 4 (2,6) 0,21  Terapia antiplaquetária 96 (64,4) 100 (64,5) 0,99  DOAC 14 (9,4) 14 (9,0) 0,91  Terapia com estatina 109 (73,2) 106 (68,4) 0,36  Escore de CAC basal, UA 655 (182-1.380) 636 (200-1.443) 0,95  Grupo de escore de CAC 0,96  <400 UA 60 (40,3) 62 (40,0)  ≥400 UA 89 (59,7) 93 (60,0)
Os valores são n (%) ou mediana (AIQ). As médias foram comparadas pelo teste t de duas amostras, as medianas pelo teste de soma de postos de Wilcoxon. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.
ECA = enzima conversora de angiotensina; BRA = bloqueador do receptor de angiotensina; CAC = calcificação da artéria coronária; DCV = doença cardiovascular; DOAC = anticoagulante oral direto; dp-ucMGP = proteína Gla da matriz desfosforilada e não carboxilada; TFGe = taxa de filtração glomerular estimada; HDL = lipoproteína de alta densidade; LDL = lipoproteína de baixa densidade.
Um total de 389 participantes de 4 centros foram incluídos no ensaio AVADEC. Devido à doença cardíaca isquêmica conhecida no início do estudo, 84 participantes foram excluídos, enquanto 1 foi excluído devido à falta de uma TC sem contraste no início do estudo. Um total de 304 participantes, 155 no grupo controle e 149 no grupo intervenção, preencheram os critérios de inclusão e completaram o ensaio (Figura 1). A Tabela 1 descreve as características iniciais dos participantes do estudo que receberam placebo e intervenção. No geral, os participantes tinham uma idade média de 71 anos, e os 2 grupos eram comparáveis em relação às características iniciais. No entanto, o grupo intervenção apresentou uma proporção significativamente maior de participantes com histórico familiar de doença cardiovascular (7% vs 14%, P = 0,046) e uma pressão arterial diastólica mais baixa (87 mmHg vs 83 mmHg, P = 0,032). O uso de estatina foi comum em ambos os grupos (73,2% vs 68,4%, P = 0,36). No início do estudo, o escore mediano de CAC foi de 655 UA (IC 95%: 182-1.380 UA) e 636 UA (IC 95%: 200-1.443 UA) em pacientes recebendo placebo e vitamina K2 mais D, respectivamente. As análises de placa puderam ser realizadas em 86 participantes com TC com contraste de qualidade de imagem ≥3. Os 86 participantes diferiram dos demais por apresentarem menor comorbidade e um escore de CAC significativamente mais baixo no início do estudo (384 UA vs 765 UA) (Tabela Suplementar 1).

Desfecho primário

Progressão do Escore de CAC nas Análises Primária e Secundária
Mudança Média de 0 a 24 Meses (IC 95%) Efeito do Tratamento de 0 a 24 Meses (IC 95%) Valor de P Mudança Média de 0 a 12 Meses (IC 95%) Efeito do Tratamento de 0 a 12 Meses (IC 95%) Valor de P Mudança Média de 12 a 24 Meses (IC 95%) Efeito do Tratamento de 12 a 24 Meses (IC 95%) Valor de P Valor de Pa Grupo Placebo (n = 149) Grupo Vitamina K2+D (n = 155) Grupo Placebo Grupo Vitamina K2+D Grupo Placebo Grupo Vitamina K2+D Escore de CAC (todos os participantes), UA 254 (209-299) 203 (163-242) −51 (−110 a 8) 0,089 104 (67-142) 95 (64-126) −9 (−59 a 40) 0,716 150 (102-198) 108 (80-135) −42 (−97 a 13) 0,133 0,454 Escore de CAC (escore de CAC inicial <400 UA) 81 (56-105) 77,12 (53-102) −4 (−40 a 33) 0,846 37 (22-52) 95 (64-126) −5 (−27 a 17) 0,666 43 (22-64) 45 (28-61) 1 (−26 a 28) 0,930 0,724 Escore de CAC (escore de CAC inicial ≥400 UA) 380 (312-448) 288 (231-345) −92 (−183 a −1) 0,047 151 (91-211) 137 (89-186) −13 (−91 a 64) 0,736 229 (151-307) 151 (108-193) −79 (−168 a 11) 0,084 0,363
Modelo linear de efeitos mistos testando a diferença no efeito do tratamento em diferentes períodos de tempo. O modelo incluiu erros padrão bootstrap quando necessário, efeito fixo para ponto no tempo, efeito fixo para tratamento, interação de efeitos fixos entre tratamento e ponto no tempo e um intercepto aleatório para cada participante.
CAC = calcificação da artéria coronária.
Valor de P Diferença no efeito do tratamento dos primeiros 12 meses para os últimos 12 meses.
Progressão do Escore de CAC de Acordo com a Alocação do Tratamento
Não mostrando diferença significativa na progressão do escore CAC na população total, bem como em participantes com escore CAC basal <400 UA. No entanto, no subgrupo de participantes com escore CAC basal acima de 400 UA, uma diferença significativa no acompanhamento de 24 meses é mostrada (P = 0,047).
Forest Plot de Análises Estratificadas da Progressão do Escore CAC na População Total
Mostrando redução significativa da progressão do escore CAC em participantes com terapia com estatinas.
Não encontramos diferença na progressão do escore CAC entre os grupos intervenção e placebo desde o início até o acompanhamento de 2 anos. A progressão média do escore CAC foi de 254 UA (IC 95%: 209-299 UA) no grupo placebo vs 203 UA (IC 95%: 163-242 UA) no grupo intervenção (Tabela 2, Figura 2, Tabela Suplementar 2). Isso resulta em uma diferença média não significativa de 51 UA (P = 0,089). Em participantes com adesão de pelo menos 90%, não houve efeito significativo da vitamina K2 e D (247 UA vs 210 UA, P = 0,80) (Tabela Suplementar 3). Em uma análise estratificada avaliando a interação tratamento-por-subgrupo, participantes em tratamento com estatinas tiveram uma redução significativa da progressão do escore CAC pela intervenção (P = 0,048) (Tabela Suplementar 4, Figura 3). Além disso, houve uma redução significativa da progressão no grupo de tratamento em comparação com o placebo ao aplicar o método da raiz quadrada no escore CAC (P = 0,042) (Tabela Suplementar 5).
Desfecho secundário
Em uma análise estratificada, nenhuma diferença significativa na progressão do escore CAC desde o início até o acompanhamento de 24 meses foi encontrada em participantes com escore CAC basal <400 UA (81 vs 77 UA, P = 0,85). Em participantes com escore CAC basal ≥400 UA, houve uma diferença significativa de 92 UA na progressão do CAC (380 vs 288 UA, P = 0,047) (Tabela 2, Figura 2). Da mesma forma, houve uma diferença significativa nos participantes com escore CAC basal ≥400 UA ao usar o método da raiz quadrada (P = 0,007) (Tabela Suplementar 5). Nenhuma diferença na progressão do CAC foi observada entre os grupos desde o início até 12 meses e de 12 meses a 24 meses, tanto para a coorte completa quanto para os 2 subgrupos (Tabela 2).
Progressão no Volume da Placa em Participantes com CCTA de Boa Qualidade
Grupo Placebo (n = 40) Grupo Vitamina K2+D (n = 46) Diferença do Grupo Variação Média desde o Início (IC 95%) Variação Média desde o Início (IC 95%) Efeito do Tratamento (IC 95%) Valor de P Volume e composição da placa Placa total (mm3) 66 (−12 a 143) −4 (−59 a 51) −70 (−164 a 24) 0.146 Placa calcificada (mm3) 20 (−4 a 43) 2 (−10 a 13) −18 (−44 a 8) 0.179 Placa não calcificada (mm3) 46 (−11 a 103) −6 (−57 a 45) −53 (−128 a 23) 0.172
Participantes com má qualidade de imagem das CCTAs são excluídos da análise. Modelo linear de efeitos mistos testando a diferença no efeito do tratamento sobre os volumes das placas.
CCTA = angiografia por tomografia computadorizada coronariana.
Progressão do Volume da Placa de Acordo com a Alocação do Tratamento
Não mostrando diferença significativa na progressão de 24 meses dos volumes de placa, incluindo placa calcificada e não calcificada.
A Tabela 3 e a Figura 4 mostram a progressão no volume de placa desde o início até o acompanhamento de 2 anos. Oitenta e seis participantes tiveram 2 tomografias computadorizadas com contraste avaliáveis desde o início até o acompanhamento de 24 meses, enquanto os demais foram excluídos da análise de placa devido à má qualidade da imagem. A progressão do volume de placa não calcificada foi de 46 mm³ no grupo placebo vs −6 mm³ no grupo intervenção (P = 0.17). Quando estratificado pelo escore CAC abaixo e acima de 400 UA, ainda não houve diferença significativa no desenvolvimento de placa (Tabelas Suplementares 6 e 7).
Progressão da Obstrução Coronariana em Participantes com CCTA
Início Acompanhamento de 24 Meses Diferença entre Grupos Grupo Placebo (n = 100) Grupo Vitamina K2+D (n = 111) Grupo Placebo (n = 100) Grupo Vitamina K2+D (n = 111) Grupo Placebo Grupo Vitamina K2+D Valor de P Obstrução coronariana Normal 2 (2.0) 2 (1.8) 2 (2.0) 2 (1.8) Melhor 1 (1.0) 4 (3.6) 0.28 Não obstrutiva 93 (93.0) 90 (81.1) 86 (86.0) 90 (81.1) Sem alteração 91 (91.0) 102 (91.9) Obstrutiva Pior 8 (8.0) 5 (4.5) Total 5 (5.0) 19 (17.1) 12 (12) 19 (17.1) 1 vaso 3 (3.0) 11 (9.9) 9 (9.0) 12 (10.8) 2 vasos 2 (2.0) 5 (4.5) 2 (2.0) 4 (3.6) 3 vasos 0 (0.0) 3 (2.7) 1 (1.0) 3 (2.7)
Os valores são n (%). A obstrução coronariana foi avaliada em participantes com CCTA no início e no acompanhamento de 24 meses. Modelo linear de efeitos mistos testando a diferença no efeito do tratamento.
CCTA = angiografia por tomografia computadorizada coronariana.
A avaliação da estenose coronariana é mostrada na Tabela 4. A maioria dos participantes permaneceu no mesmo status de estenose ao longo dos 2 anos de acompanhamento (91.0% vs 91.9%). No grupo placebo, 8.0% apresentaram piora das obstruções coronarianas, enquanto o número foi de 4.5% no grupo vitamina K2 e D. Nenhuma diferença na mudança entre as categorias de estenose foi encontrada (P = 0.28).
Diferença nos Eventos de Segurança Clínica
Diferença entre Grupos Grupo Placebo Grupo Vitamina K2+D Diferença Numérica Valor de P Eventos (IAM, revascularização coronariana, mortalidade por todas as causas) 10 (6.7%) 3 (1.9%) 7 0.048
Os valores são n (%). A taxa de eventos adversos foi relatada como contagens e proporções e comparada entre os grupos usando o teste exato de Fisher.
IAM = infarto do miocárdio.
Um total de 13 participantes teve um evento de segurança clínica durante o período de acompanhamento. A taxa de eventos foi de 10 (6.7%) no grupo placebo vs 3 (1.9%) no grupo vitamina K2 e D (P = 0.048) (Tabela 5).
Discussão
O Efeito da Vitamina K2 e D vs Placebo na Mudança do Escore CAC e Volumes de Placa ao Longo de um Período de Acompanhamento de 2 Anos
CAC = calcificação da artéria coronária; TC = tomografia computadorizada.
Investigamos os desfechos secundários pré-especificados relacionados à doença arterial coronariana no estudo AVADEC. Não encontramos diferença na progressão da média de CAC entre os grupos intervenção e placebo ao longo de um período de acompanhamento de 2 anos (Ilustração Central). Esses resultados finais confirmam as análises preliminares neutras apresentadas na publicação primária. No entanto, em uma análise de subgrupo de participantes com escores de CAC acima de 400, a intervenção reduziu significativamente a progressão média de CAC. Como a calcificação é considerada uma estabilização da placa mole vulnerável, realizamos análises coronarianas adicionais para garantir que a intervenção não causasse mais placa não calcificada. As análises mostraram uma progressão de 46 μL no grupo placebo, enquanto foi de −6 mm3 no grupo intervenção, sem diferença significativa entre os grupos. Além disso, observamos uma redução inesperada e significativa nos eventos de segurança no grupo intervenção. Embora os resultados para toda a população na progressão tanto de AVC quanto de CAC tenham sido neutros, aqui mostramos de forma muito interessante que a intervenção pode ter um efeito sobre a CAC em pacientes de alto risco. Enquanto a AVC é uma boa medida para doença valvar aórtica, está bem descrito que a CAC e a progressão da CAC são fatores de risco independentes e preditores melhores do que os fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular e até mesmo mortalidade. Assim, desacelerar a progressão da CAC deve ser considerado muito desejável. Embora diferentes abordagens sejam usadas para avaliar a progressão, a mudança absoluta no escore de CAC foi utilizada neste estudo. Nenhum ensaio clínico randomizado conseguiu demonstrar uma redução na progressão da CAC até o momento. Já foi descrito anteriormente que o escore de CAC basal prediz uma progressão por um aumento anual de 20% a 25%. Como esperado, os participantes de alto risco com escores de CAC acima de 400 UA tiveram o maior aumento absoluto no escore de CAC, mas também pareceram ter o maior efeito da suplementação com vitamina K2. É possível que o efeito seja simplesmente mais evidente nos participantes com a progressão mais notável e que o período de acompanhamento tenha sido muito curto para detectar uma diferença nos participantes com escores de CAC mais baixos.
Em 2009, Shea et al demonstraram uma redução de 6% na progressão de CAC em mulheres e homens idosos saudáveis com CAC pré-existente (escore de CAC >10 UA) quando suplementados com 500 μg de vitamina K1 diariamente em um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado. Eles também concluíram que a mudança significativa no CAC foi independente dos níveis séricos de MGP; no entanto, a MGP não foi diferenciada entre as formas ativa e inativa. Acredita-se que a vitamina K2 seja mais eficiente que a vitamina K1 nos processos de carboxilação extra-hepática, e no estudo primário AVADEC, uma diminuição significativa da dp-ucMGP inativa foi observada com a suplementação de 720 μg de vitamina K2. Consequentemente, deveria haver um aumento na MGP ativa na parede vascular, explicando a redução da progressão de CAC observada nos participantes do AVADEC com CAC acima de 400 UA. É digno de nota que os participantes do nosso estudo também foram suplementados com vitamina D, mas suspeitamos que o efeito primário veio da vitamina K2, uma vez que a dose de D corresponde aproximadamente à dose diária recomendada regular para a faixa etária investigada. No entanto, não pode ser definitivamente descartado que a regulação positiva da produção de MGP causada por níveis mais elevados de vitamina D também tenha desempenhado um papel em nossos resultados.
Para uma investigação adicional do efeito do tratamento, pudemos ajustar e estratificar para os fatores de risco tradicionais, sem alterações perceptíveis nos resultados. Descobrimos que os participantes em tratamento com estatina tiveram um efeito significativo da suplementação de vitamina K2 e D nas mudanças no CAC. Isso provavelmente está relacionado ao fato de que esses participantes também apresentavam escores de CAC mais altos no início do estudo (números não apresentados). É importante ressaltar que o número de participantes em tratamento com estatina era igual nos grupos placebo e intervenção. Acredita-se que a própria estatina seja um contribuinte para a progressão do CAC e, portanto, para a estabilização da placa ao longo do tempo. Com isso em mente, os participantes com o maior risco de progressão significativa do CAC ao longo do tempo, por terem tanto um escore de CAC alto quanto estarem em tratamento com estatina no início do estudo, tiveram o melhor efeito da suplementação de vitamina K2 e D.
Isso contrasta com os resultados apresentados em um estudo randomizado com 42 pacientes com doença renal e, consequentemente, deficiência de MGP ativa. Kurnatowska et al. encontraram uma tendência a menor progressão da CAC em um subgrupo de participantes com escore de CAC abaixo de 1000 UA. Os participantes foram suplementados com 90 μg de vitamina K2/dia, enquanto em nosso estudo foram 720 μg. Um tamanho amostral pequeno e um período de acompanhamento curto de 270 dias podem ter afetado os resultados. Mesmo um acompanhamento de 2 anos pode ser um período muito curto para detectar uma mudança significativa em participantes de baixo risco com CAC <400 UA neste subestudo atual do AVADEC. Dois estudos dinamarqueses em andamento contribuirão, esperançosamente, para mais conhecimento sobre o efeito da suplementação de vitamina K2. O recém-iniciado ensaio InterVitaminK (NCT05259046) é um estudo controlado randomizado que visa investigar se a suplementação com 333 μg de vitamina K2 pode reduzir a progressão da CAC em uma população de base com escore de CAC inicial ≥10 UA durante um acompanhamento de 3 anos. Por outro lado, o grupo de estudo por trás do AVADEC iniciou recentemente um novo estudo controlado randomizado, o ensaio DANCODE (DANish COronary DEcalcification), incluindo homens e mulheres de alto risco com escore de CAC ≥400 UA com base nos resultados do estudo atual (NCT05500443). Em contraste com esses estudos, outros investigaram o efeito da varfarina, um antagonista da vitamina K, na CAC, mostrando um maior grau de calcificação do que em participantes tratados com DOACs. Isso enfatiza ainda mais a importância do metabolismo da vitamina K no contexto da doença arterial coronariana. O objetivo contra-intuitivo de reduzir a progressão da CAC levou ao interesse na avaliação do desenvolvimento de placa não calcificada instável. Pela primeira vez, o efeito da suplementação de vitamina K2 na placa não calcificada por CCTA foi avaliado neste estudo. Nossos resultados foram limitados por uma proporção relativamente pequena de tomografias computadorizadas cardíacas de boa qualidade para análise de placa por CCTA, mas não encontramos diferença significativa na progressão da placa não calcificada. Se a vitamina K2 afeta estágios inflamatórios ainda mais precoces na parede vascular será investigado em um futuro subestudo do AVADEC, no qual a inflamação pericoronariana será medida como um marcador substituto dos processos inflamatórios que se desenvolvem na parede do vaso.

Surpreendentemente, demonstramos uma menor taxa de eventos em pacientes suplementados com vitamina K2 e D em comparação com placebo. No entanto, deve ser enfatizado que esse achado foi um desfecho de segurança. Assim, o estudo não teve poder estatístico para esse desfecho, deixando este como um possível achado coincidente. Não houve diferença significativa nos desfechos na publicação primária.
Limitações do estudo
Como este estudo investiga os desfechos secundários do AVADEC, os resultados são principalmente geradores de hipóteses, mas ainda assim novos e significativos. No entanto, este estudo também tem limitações. Os critérios de inclusão do AVADEC implicaram que a população investigada era composta por homens idosos caucasianos com pontuações de AVC acima do percentil >90 para idade e sexo e, consequentemente, uma mediana relativamente alta de escore CAC, deixando-os uma população altamente selecionada com um risco a priori elevado de doença cardiovascular. Além disso, pacientes revascularizados foram excluídos para otimização da análise de CAC. Uma limitação importante deste estudo é a proporção significativa de CCTAs de baixa qualidade. O projeto foi conduzido voluntariamente pelos 4 centros, então as tomografias computadorizadas com contraste foram despriorizadas em períodos de maior movimento, pois o desfecho primário foi derivado das tomografias sem contraste. A má qualidade da imagem foi resultado de problemas com comorbidade, baixa taxa de filtração glomerular estimada e alto escore CAC, que são problemas bem conhecidos na prática clínica e, juntos, levaram a um tamanho amostral reduzido nas análises relacionadas à placa. Consequentemente, nossos resultados podem ter sido afetados por isso, com o risco de erro tipo 2. Um ponto forte do estudo e de nossos resultados é que reduzimos o viés mantendo o investigador deste estudo cego quanto à alocação até o final.

Acreditamos que este subestudo do AVADEC preenche uma lacuna na falta de evidências de ensaios randomizados sobre o possível papel benéfico da vitamina K2 na doença coronariana. Os 2 próximos estudos randomizados esperamos que se complementem bem e nos aproximem de uma conclusão sobre o efeito coronariano da suplementação de vitamina K2.

Conclusões

COMPETÊNCIA EM CONHECIMENTO MÉDICO: A extensão e a progressão do CAC são fortes preditores de IM e mortalidade.

COMPETÊNCIA EM CUIDADO AO PACIENTE: As modalidades atuais de tratamento da doença arterial coronariana incluem mudança no estilo de vida, controle da pressão arterial e medicação redutora de lipídios. Nenhum medicamento ou suplemento nutricional demonstrou reduzir a progressão do CAC em um ambiente randomizado.

PERSPECTIVA TRANSLACIONAL: A suplementação de vitaminas K2 e D pode ter um efeito interessante e benéfico na doença arterial coronariana; no entanto, são necessários estudos adicionais de teste de hipóteses. Se essa suplementação vitamínica puder reduzir a progressão da placa calcificada e não calcificada, pode ser um novo ator no futuro da prevenção e tratamento da doença arterial coronariana.

O presente estudo não mostrou efeito significativo da suplementação de vitaminas K2 e D na progressão do CAC em uma população com alto escore de AVC e CAC, mas sem doença cardíaca isquêmica conhecida. Em uma subanálise, pacientes de alto risco com CAC ≥400 AU tiveram uma progressão significativamente menor do CAC. Este estudo apresenta achados novos, interessantes e geradores de hipóteses que precisam ser investigados em estudos futuros.

Suporte financeiro e divulgações dos autores
A execução do estudo foi apoiada por bolsas irrestritas da (número da bolsa ), da (número da bolsa ) e da (número da bolsa ). O salário do investigador Dr. Hasific foi financiado por bolsas da Academia Cardiovascular Dinamarquesa, financiadas pela (número da bolsa ), pela e pelo Conselho de Pesquisa da Região da Dinamarca do Sul. Os comprimidos do estudo, incluindo placebo, foram fornecidos gratuitamente pela Kappa Bioscience, Noruega, e pela Orkla Care, Dinamarca. Os financiadores não tiveram influência no desenho ou na condução do ensaio e não estiveram envolvidos na coleta ou análise de dados, na redação do artigo ou na decisão de submetê-lo para publicação. O Dr. Diederichsen atuou como especialista em um painel Geralmente Reconhecido como Seguro para revisar a segurança da vitamina K2 e seu uso proposto em alimentos nos Estados Unidos. Todos os outros autores informaram que não possuem relações relevantes ao conteúdo deste artigo a serem divulgadas.
Referências
Cálcio da artéria coronária (≥1000) e associação com eventos de doença cardiovascular, desfechos de doença não cardiovascular e mortalidade: resultados do MESA
A natureza complexa da classificação discordante da doença valvar aórtica calcificada grave: novos insights do estudo combinado de ecocardiografia Doppler e tomografia computadorizada
Progressão do cálcio coronário e eventos incidentes de doença cardíaca coronária: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)
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Diretriz de 2019 da ACC/AHA sobre prevenção primária de doença cardiovascular: um relatório da Força-Tarefa do American College of Cardiology/American Heart Association sobre Diretrizes de Prática Clínica
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Dados suplementares
Os autores atestam que estão em conformidade com os comitês de estudos humanos e regulamentos de bem-estar animal das instituições dos autores e diretrizes da Food and Drug Administration, incluindo consentimento do paciente quando apropriado. Para mais informações, visite o Author Center.
Apêndice
Para tabelas e figuras suplementares, consulte a versão online deste artigo.