pmid: "41415133"
title: "Vitamina D e Vitamina K: Papéis Sinérgicos e Evidências Emergentes para Suplementação Combinada."
authors: "Khandelwal A, Ahmed KA, Dikshit P"
journal: "Journal of mid-life health"
pubdate: "2025"
doi: "10.4103/jmh.jmh_169_25"
source: "PMC Full Text"

Vitamina D e Vitamina K: Papéis Sinérgicos e Evidências Emergentes para Suplementação Combinada.

Autores

Khandelwal A, Ahmed KA, Dikshit P

Periodico

Journal of mid-life health (2025)

Conteudo

Vitamina D e Vitamina K: Papéis Sinérgicos e Evidências Emergentes para Suplementação Combinada
RESUMO
O papel sinérgico da Vitamina D (VD) e da Vitamina K (VK) na manutenção da saúde esquelética e cardiovascular tem despertado crescente interesse científico. Enquanto a VD é bem conhecida por seu papel no metabolismo do cálcio, a VK, particularmente sua isoforma K2, garante que o cálcio seja depositado nos ossos e não nos tecidos moles. Evidências recentes sugerem que a interação entre essas duas vitaminas lipossolúveis pode ter implicações significativas para a saúde óssea, a integridade vascular e a prevenção de doenças crônicas. Este editorial explora as pesquisas atuais sobre sua suplementação combinada, os potenciais benefícios terapêuticos e a cautela necessária na prática clínica.
INTRODUÇÃO
Por décadas, a Vitamina D (VD) ocupou o centro das atenções nas discussões sobre metabolismo ósseo, função imunológica e prevenção de doenças crônicas. No entanto, dados emergentes têm voltado os holofotes para a vitamina K (VK), um nutriente menos conhecido, mas igualmente vital, especialmente no contexto da suplementação de VD. Juntas, essas vitaminas podem oferecer benefícios sinérgicos que excedem a soma de suas ações individuais. Enquanto a VD é bem conhecida por seu papel no metabolismo do cálcio, a VK, particularmente sua isoforma K2, garante que o cálcio seja depositado nos ossos e não nos tecidos moles. Compreender essa interação é fundamental, especialmente à medida que a suplementação de VD se torna mais prevalente globalmente.
PAPÉIS DISTINTOS, FUNÇÕES COMPLEMENTARES
A VD, principalmente em sua forma ativa calcitriol (1,25(OH)2D3), facilita a absorção de cálcio pelo intestino. Ela também modula as respostas imunológicas e influencia a diferenciação celular. Por outro lado, a VK, particularmente a isoforma K2 (menaquinona), é essencial para a carboxilação de proteínas dependentes de VK, como a osteocalcina e a proteína Gla da matriz (MGP). Quando carboxiladas, essas proteínas parecem ter a capacidade de quelar e importar cálcio do sangue para o osso, reduzindo assim o risco de osteoporose. A osteocalcina carboxilada se liga à hidroxiapatita para promover a mineralização óssea e aumentar a resistência óssea. Além disso, a MGP ativada também inibe a calcificação vascular e de tecidos moles.
A VD aumenta a absorção de cálcio; no entanto, sem VK adequada, isso pode levar à utilização inadequada de cálcio e à calcificação ectópica, particularmente nas paredes arteriais. Estudos que associam a suplementação de VD ao aumento da calcificação vascular na ausência de VK suficiente levaram especialistas a recomendar cautela contra a suplementação de VD em altas doses, a menos que o status de VK também seja adequado.
EVIDÊNCIAS PARA O SINERGISMO DA VITAMINA D E VITAMINA K
Saúde óssea
Uma meta-análise de oito ensaios clínicos randomizados (ECRs) envolvendo 971 indivíduos constatou que a combinação de VK e VD aumentou significativamente a densidade mineral óssea (DMO) total e diminuiu os níveis de osteocalcina subcarboxilada. Simultaneamente, a análise de subgrupo mostrou que o suplemento de VK2 ou VK (não especificado) era <500 μg/dia, o qual, quando combinado com VD, aumentou significativamente a DMO total em comparação com o grupo controle alimentado com uma dieta normal ou com o grupo sem tratamento.

Rønn et al. conduziram um ECR duplo-cego envolvendo 142 mulheres na pós-menopausa com osteopenia, que receberam VK2 (375 μg/dia) ou um placebo por 3 anos. Ambos os grupos também receberam VD3 (38 μg/dia) e cálcio (800 mg/dia). O estudo constatou que a suplementação com VK2 aumentou a carboxilação da osteocalcina em comparação com o grupo placebo, que recebeu apenas VD3 e cálcio. No entanto, as alterações nos biomarcadores de remodelação óssea, DMO e microarquitetura óssea foram semelhantes entre os subgrupos com e sem suplementação de VK.

Uma meta-análise recente de Ma et al., incluindo 16 ECRs, avaliou a suplementação com VK2 em mulheres na pós-menopausa com e sem osteoporose (excluindo estudos com VK1). A análise focou nas alterações na DMO, risco de fratura e níveis de osteocalcina. O VK2 melhorou a DMO da coluna lombar em 10 estudos, mas benefícios significativos foram observados apenas quando combinado com VD, cálcio ou bifosfonatos. Também reduziu o risco de fratura (com base em cinco estudos) e diminuiu os níveis de osteocalcina não carboxilada, sem alteração na osteocalcina carboxilada.

Wang et al. conduziram um estudo prospectivo em 71 pacientes osteoporóticos submetidos à fusão intersomática lombar endoscópica para avaliar o impacto da suplementação combinada de VK2 e VD3. Os pacientes que receberam VK2 (45 mg/dia), VD3 (250 UI/dia) e cálcio apresentaram taxas de fusão significativamente maiores em 6 meses (91.67% vs. 74.29%, P = 0.044) em comparação com os controles que receberam apenas VD3 e cálcio. Os níveis séricos de pró-peptídeo N-terminal do procolágeno tipo I também foram significativamente maiores em 3 meses no grupo suplementado (P = 0.001). Embora as alterações na DMO não tenham sido estatisticamente diferentes, uma tendência positiva foi observada. As melhorias clínicas foram semelhantes em ambos os grupos. No geral, a combinação pode melhorar os resultados precoces da fusão.

Saúde cardiovascular

Um estudo prospectivo do Longitudinal Aging Study Amsterdam investigou o impacto conjunto do baixo status de VD e VK na pressão arterial e na incidência de hipertensão em adultos holandeses de 55 a 65 anos. Entre 402 participantes, níveis baixos de ambas as vitaminas foram associados a pressão arterial sistólica (↑4.8 mm Hg) e diastólica (↑3.1 mm Hg) significativamente mais altas em comparação com aqueles com níveis suficientes. Em 231 participantes sem hipertensão no início do estudo, 62% desenvolveram hipertensão durante um acompanhamento médio de 6.4 anos. Aqueles com VD e VK baixos apresentaram um risco 62% maior de hipertensão incidente (hazard ratio = 1.62). Esses achados sugerem que deficiências combinadas podem afetar adversamente a saúde vascular.
Um estudo prospectivo da coorte Hoorn, entre adultos caucasianos holandeses, examinou o impacto combinado do baixo status de VD e VK na saúde cardiovascular e na mortalidade. Entre 601 idosos, aqueles com deficiência de ambas as vitaminas apresentaram índice de massa ventricular esquerda significativamente aumentado, indicando remodelamento cardíaco adverso, e um risco 64% maior de mortalidade por todas as causas em comparação com aqueles com níveis adequados. O status de VD e VK foi avaliado usando 25(OH) D sérico e proteína matrix-gla desfosfo-não-carboxilada (dp-ucMGP) plasmática, respectivamente. O estudo sugere um efeito prejudicial sinérgico das deficiências concomitantes na estrutura cardiovascular e na sobrevida. Essas associações foram ligadas a mecanismos como ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumento da rigidez arterial e da pressão de pulso, redução da DMO, maior risco de fratura e calcificação vascular aumentada. O estudo destaca a importância potencial de monitorar e abordar tanto o status de VD quanto o de VK em populações idosas.
Um estudo prospectivo da coorte Prevention of REnal and Vascular ENd-Stage Disease investigou a associação dos níveis plasmáticos de VD e VK com mortalidade e desfechos cardiovasculares em 4.742 participantes. A VD foi avaliada via 25(OH) D e a VK via níveis de dp-ucMGP. Durante um acompanhamento médio de 14,2 anos, 620 participantes morreram, incluindo 142 por causas cardiovasculares. Indivíduos com status combinado de VD baixa (<50 nmol/L) e VK baixa (dp-ucMGP ≥361 pmol/L) apresentaram risco 46% maior de mortalidade por todas as causas em comparação com aqueles com níveis adequados de ambas. Tendências semelhantes, embora não significativas, foram observadas para mortalidade e eventos cardiovasculares. Os achados destacam a importância potencial de manter o status suficiente de VD e VK para reduzir o risco de mortalidade.
O ensaio clínico randomizado duplo-cego multicêntrico Aortic Valve Decalcification investigou se a suplementação de VK2 e VD reduz a progressão da calcificação da artéria coronária (CAC) em 304 participantes sem doença isquêmica cardíaca prévia. Ao longo de 2 anos, ambos os grupos apresentaram progressão de CAC, sem diferença geral significativa (P = 0,089). No entanto, em pacientes de alto risco (escores de CAC ≥400 unidades arbitrárias), o grupo de intervenção teve progressão de CAC significativamente menor (P = 0,047). Nenhuma alteração significativa foi encontrada no volume de placa não calcificada. Notavelmente, o grupo de intervenção experimentou menos eventos cardiovasculares adversos (1,9% vs. 6,7%, P = 0,048), sugerindo benefício potencial em indivíduos selecionados de alto risco.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
Diante desses achados, os clínicos podem precisar reconsiderar a prescrição de VD isoladamente, especialmente em populações idosas, osteoporóticas ou com risco cardiovascular.
VD sem VK pode levar ao aumento de cálcio no sangue sem garantir sua deposição adequada nos ossos
A suplementação combinada pode oferecer um perfil cardiovascular protetor enquanto também melhora a saúde esquelética.
Importante, a VK2 parece ser mais benéfica do que a K1 neste contexto, dado sua meia-vida mais longa, atividade extra-hepática e melhor distribuição tecidual. A MK-7 tem maior eficácia devido à sua maior biodisponibilidade e meia-vida mais longa do que outros homólogos da VK.
FONTES ALIMENTARES
VD: síntese cutânea por exposição solar (fonte principal); laticínios fortificados, peixes gordurosos, cogumelos expostos ao sol e gemas de ovos (fontes secundárias)
VK1 (Filoquinona): Vegetais de folhas verdes
VK2-MK4 (menaquinonas): Algumas carnes, ovos e queijos
VK2-MK7 (menaquinonas): Alimentos fermentados (natto), certos queijos
Menaquinonas de cadeia longa (ex.: MK-10–MK-13): Bactérias do cólon.
DOSE SUGERIDA PARA SUPLEMENTAÇÃO
Embora nenhuma diretriz formal atualmente recomende a suplementação combinada, vários especialistas sugerem as seguintes doses para prevenir e tratar deficiências de VD e VK em adultos.
VD3: 1000–2000 UI/dia (Ajustar com base nos níveis séricos de 25(OH)D)
VK2 (MK-7): 100–300 μg/dia (Especialmente naqueles que tomam VD).
Cuidado: Pacientes em uso de antagonistas da VK (ex.: varfarina) devem consultar seu médico antes da suplementação.
ÁREAS DE PESQUISA EM ANDAMENTO
Diabetes e sensibilidade à insulina: Estudos recentes mostraram que os níveis circulantes de VD e VK estão reduzidos em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, mostrando correlações significativas com os níveis de glicose no sangue e resistência à insulina, enquanto a suplementação combinada com VD3 e VK2 demonstrou reduzir significativamente os níveis de glicose no sangue
Câncer e inflamação: VD e VK possuem propriedades anti-inflamatórias e antiproliferativas. Seus papéis sinérgicos na prevenção do câncer estão sob investigação
COVID-19 e Função Imunológica: O interesse tanto em VD quanto em VK aumentou durante a pandemia de COVID-19. Estudos observacionais mostraram que deficiências em ambas as vitaminas estão associadas independentemente a maior gravidade da doença por COVID-19, sugerindo uma possível interação sinérgica entre elas. Um estudo recente demonstrou que uma dose diária de 2000 UI de VD3 e 240 μg de VK2 ao longo de 24 semanas pode ajudar a melhorar os sintomas da COVID longa, reduzindo o número total de sintomas secundários à redução do estado hiperinflamatório. A suplementação com VD3 e VK2 também foi eficaz na redução da permeabilidade intestinal e translocação fúngica, ambos fatores importantes na fisiopatologia da COVID longa.
CONCLUSÃO
A interação entre VD e VK oferece um exemplo convincente de sinergia de nutrientes. Embora cada uma seja indispensável por si só, a combinação delas parece oferecer benefícios aprimorados para a saúde óssea e cardiovascular, especialmente em populações idosas. À medida que as evidências aumentam, a comunidade médica deve deixar de ver a VD isoladamente para considerar o contexto nutricional mais amplo. Incorporar ambas as vitaminas em estratégias preventivas e terapêuticas pode marcar um avanço significativo na nutrição funcional e na medicina integrativa. Até que ensaios multicêntricos de grande escala produzam recomendações definitivas, os clínicos devem avaliar o status individual de vitaminas e considerar a suplementação personalizada, especialmente em grupos de alto risco.
Conflitos de interesse
Não há conflitos de interesse.
REFERÊNCIAS
Papéis da Vitamina K além da coagulação
A importância da Vitamina K e da combinação das Vitaminas K e D para o metabolismo do cálcio e a saúde óssea: Uma revisão
Status da Vitamina K e calcificação vascular: Evidências de estudos observacionais e clínicos
A interação sinérgica entre as Vitaminas D e K para a saúde óssea e cardiovascular: Uma revisão narrativa
O efeito combinado da Vitamina K e da Vitamina D na qualidade óssea humana: Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados
O efeito da Vitamina MK-7 na densidade mineral óssea e microarquitetura em mulheres na pós-menopausa com osteopenia, um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, de 3 anos
Eficácia da Vitamina K2 na prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
A terapia combinada de Vitamina K(2) e D(3) melhora os resultados de fusão endoscópica na doença degenerativa lombar osteoporótica: Um estudo prospectivo
Associação conjunta do status baixo de Vitamina D e Vitamina K com pressão arterial e hipertensão
A associação do status de Vitamina D e Vitamina K com medidas subclínicas de saúde cardiovascular e mortalidade por todas as causas em adultos mais velhos: O estudo Hoorn
O status combinado baixo de Vitamina D e K amplifica o risco de mortalidade: Um estudo prospectivo
Efeitos da suplementação de Vitamina K2 e D na doença arterial coronariana em homens: Um ECR
A Vitamina K2 precisa de uma IDR separada da Vitamina K1
Fontes, metabolismo e deficiência de Vitamina D: Compostos disponíveis e diretrizes para seu tratamento
Uso adequado de cálcio: Vitamina K2 como promotora da saúde óssea e cardiovascular
Dosagem de Vitamina D: Princípios básicos e um breve algoritmo (atualização de 2021)
Suplementação de Vitamina D: Uma revisão das evidências que defendem uma dose diária de 2000 unidades internacionais (50 mg) de Vitamina D para adultos na população geral
Vias moleculares e papéis da Vitamina K2-7 como nutracêutico benéfico para a saúde: Desafios e oportunidades
Níveis séricos diminuídos de 25-OH Vitamina D e Vitamina K em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
Efeito da suplementação com Vitaminas D3 e K2 nos níveis séricos de osteocalcina subcarboxilada e insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego
A suplementação com vitamina D e K está associada a alterações no perfil de metilação de células U266 de mieloma múltiplo, influenciando o potencial proliferativo e a resistência ao bortezomibe
A vitamina K2 potencializa os efeitos supressores tumorais do 1,25(OH)(2)D(3) em células de câncer de mama triplo-negativo
A vitamina D3 e K2 e sua potencial contribuição para reduzir a taxa de mortalidade por COVID-19
As deficiências de vitamina K e D estão independentemente associadas à gravidade da doença COVID-19
As vitaminas K2 e D3 melhoram a COVID longa, a translocação fúngica e a inflamação: Ensaio clínico randomizado controlado