pmid: "41516172"
title: "Modulação do Risco Cardiometabólico pela Vitamina D e K2: Suplementação Simples ou Medicamento Real? Revelando as Propriedades Farmacológicas."
authors: "D'Elia S, Bottino R, Carbone A, Formisano T, Orlandi M, Sperlongano S, Castaldo P, Molinari D, Palladino A, Morello M, Titolo G, Loffredo FS, Natale F, Cirillo P, Cimmino G"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2025 Dec 27"
doi: "10.3390/ijms27010298"
source: "PMC Full Text"

Modulação do Risco Cardiometabólico pela Vitamina D e K2: Suplementação Simples ou Medicamento Real? Revelando as Propriedades Farmacológicas.

Autores

D'Elia S, Bottino R, Carbone A, Formisano T, Orlandi M, Sperlongano S, Castaldo P, Molinari D, Palladino A, Morello M, Titolo G, Loffredo FS, Natale F, Cirillo P, Cimmino G

Periodico

International journal of molecular sciences (2025 Dec 27)

Conteudo

Modulação do Risco Cardiometabólico pela Vitamina D e K2: Suplementação Simples ou Medicamento Real? Desvendando as Propriedades Farmacológicas

A vitamina D, tradicionalmente considerada um nutriente, é cada vez mais reconhecida como um secosteroide farmacologicamente ativo, com efeitos pleiotrópicos que se estendem além da homeostase do cálcio e da integridade óssea. Juntamente com a vitamina K2, ela participa do ajuste fino do metabolismo mineral e da saúde vascular, potencialmente modulando o risco cardiometabólico por meio de vias endócrinas e parácrinas entrelaçadas. Apesar da fortificação e suplementação generalizadas, a deficiência de vitamina D continua sendo um importante problema de saúde global, impulsionada pela exposição solar limitada, obesidade e disfunção metabólica. Estudos observacionais e mecanicistas associam consistentemente baixas concentrações séricas de 25(OH)D com hipertensão, resistência à insulina, insuficiência cardíaca e aumento da mortalidade cardiovascular. Em nível molecular, a vitamina D exerce ações farmacológicas – modulando o sistema renina-angiotensina-aldosterona, exercendo efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos, e influenciando a sinalização endotelial e dos cardiomiócitos. Embora evidências experimentais e epidemiológicas sugiram benefícios cardiovasculares potenciais, grandes ensaios clínicos randomizados (ECRs) fornecem resultados conflitantes, particularmente em relação à hipertensão e insuficiência cardíaca. No entanto, esses resultados frequentemente neutros não impedem uma ação direcionada. Pelo contrário, a eficácia clínica é fortemente dependente do estado de deficiência basal e da presença de cofatores metabólicos. Nesse contexto, a suplementação em altas doses de Vitamina D, em combinação com a Vitamina K2 para prevenir a calcificação vascular, eleva o suplemento a um agente farmacológico genuíno, com um potencial terapêutico distinto para modular o risco cardiometabólico em subgrupos selecionados de pacientes. Evidências emergentes apoiam o conceito de que a vitamina D, quando adequadamente dosada e combinada com K2, pode atuar mais como um modulador farmacológico de baixa potência do que um simples suplemento nutricional. Esta revisão sintetiza as evidências mecanicistas, observacionais e intervencionistas atuais, visando esclarecer se a vitamina D deve ser reclassificada – de micronutriente para agente farmacologicamente relevante – na prevenção e terapia cardiometabólica, propondo uma mudança de paradigma em direção a estratégias de dosagem personalizadas e direcionadas, características da farmacologia de precisão.

1. Introdução
   A vitamina D, um secosteroide pleiotrópico, exerce efeitos fisiológicos que vão muito além de seus papéis clássicos na homeostase do cálcio e na saúde esquelética. Suas ações são mediadas principalmente pelo receptor de vitamina D (VDR), que é amplamente expresso em múltiplos tecidos, incluindo células endoteliais, cardiomiócitos, células imunes e o sistema cardiovascular. De fato, um número crescente de dados indica seu envolvimento crítico na modulação de processos inflamatórios e na influência sobre o bem-estar cardiovascular. Essa ampla distribuição tecidual ressalta a relevância sistêmica da sinalização da vitamina D na modulação de vias inflamatórias, na regulação da liberação de citocinas e na influência sobre a homeostase cardiovascular. Além disso, a vitamina D interage com o sistema renina-angiotensina-aldosterona, apoiando ainda mais seu papel na fisiologia cardiovascular.

A deficiência de vitamina D representa um grande desafio global de saúde, afetando quase um bilhão de pessoas em todo o mundo. As definições de deficiência variam entre as organizações. As diretrizes de 2011 da Endocrine Society são agora consideradas ultrapassadas e foram substituídas por recomendações mais recentes (2024), que não visam mais um único limiar específico, mas sim enfatizam a manutenção de níveis suficientes para a saúde esquelética, ao mesmo tempo que reconhecem evidências limitadas para resultados extra-esqueléticos, incluindo efeitos cardiovasculares A Endocrine Society, anteriormente, a National and International Osteoporosis Foundation e a American Geriatric Society definem deficiência como níveis séricos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] <30 ng/mL, enquanto o National Institutes of Health considera níveis <20 ng/mL como deficientes. Algumas autoridades classificam insuficiência como 12–19 ng/mL e deficiência grave como <12 ng/mL. O Institute of Medicine enfatiza de forma similar um limiar de <20 ng/mL, principalmente no contexto da saúde esquelética. A deficiência de vitamina D tem sido consistentemente associada a desfechos adversos, incluindo maior suscetibilidade a cânceres, diabetes, hipertensão e doenças cardiovasculares. Estudos epidemiológicos indicam ainda que populações em regiões com maior exposição solar apresentam menor prevalência de deficiência e menor mortalidade por doenças crônicas. Esses achados são reforçados por análises recentes em larga escala: por exemplo, um estudo de 2023 no Clinical Nutrition envolvendo quase 410.000 participantes do UK Biobank relatou que indivíduos com deficiência grave (<30 nmol/L) apresentaram um risco 10% maior de doença cardiovascular aterosclerótica e até 35% maior de mortalidade cardiovascular.
Apesar dessas observações, permanecem discrepâncias entre os limiares tradicionais das diretrizes e as evidências emergentes. Enquanto as recomendações clássicas se concentram em desfechos esqueléticos, dados observacionais recentes sugerem que manter concentrações séricas de 25(OH)D na faixa de 50–70 ng/mL (125–175 nmol/L) pode conferir benefícios cardiovasculares adicionais). No entanto, os efeitos extra-esqueléticos da vitamina D permanecem sob investigação ativa, e ensaios clínicos randomizados são necessários para estabelecer causalidade e definir estratégias de dosagem ideais.
Em conjunto, esses achados fornecem uma justificativa convincente para investigar a suplementação de vitamina D em populações com risco de doença cardiovascular. Esta revisão avalia criticamente as evidências mecanísticas e clínicas atuais sobre a influência da vitamina D no risco cardiovascular e na mortalidade, com foco particular nos potenciais benefícios terapêuticos da suplementação farmacológica.
Ressalta-se que as diretrizes atualizadas de 2024 da Endocrine Society não recomendam mais um limiar fixo de 25(OH)D sérico para todos os indivíduos. Em vez disso, enfatizam a suficiência individualizada, visando principalmente a manutenção da saúde esquelética, devido à variabilidade no metabolismo da vitamina D, diferenças no status basal e falta de evidências consistentes de que alvos mais elevados confiram benefícios adicionais para todas as populações. Essa abordagem também destaca que quaisquer benefícios extra-esqueléticos, incluindo efeitos cardiovasculares, devem ser considerados caso a caso, sob supervisão médica.
2. Fisiologia e Metabolismo da Vitamina D
Após a vitamina D ser sintetizada na pele por meio dos raios UVB ou obtida através da dieta, ela passa por duas importantes etapas de hidroxilação. A primeira ocorre no fígado, onde a enzima CYP2R1 transforma a vitamina D em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], que é a principal forma circulante e um indicador chave dos níveis de vitamina D. A segunda hidroxilação ocorre nos rins, facilitada pela CYP27B1, produzindo a forma ativa, 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25(OH)2D]. Esse processo é finamente regulado por hormônios como PTH e fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23), juntamente com mecanismos de feedback negativo. Para evitar atividade hormonal excessiva, a CYP24A1 desempenha um papel crucial na inativação da vitamina D.
NF-κB: a vitamina D inibe o movimento do p65 para o núcleo.
Wnt/β-catenina desempenha um papel na diferenciação dos osteoblastos e ajuda a prevenir a calcificação vascular.
TGF-β/Smad é conhecido por seus efeitos antifibróticos nos tecidos cardiovasculares.
mTOR/AMPK está envolvido no metabolismo energético e na autofagia celular.
O Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) mostra que a vitamina D pode suprimir a transcrição do gene da renina, o que ajuda a reduzir a pressão arterial e oferece proteção cardiovascular.
Os diversos efeitos da vitamina D são amplamente mediados pelo seu receptor nuclear, o VDR (Receptor de Vitamina D), que faz parte de uma grande família de receptores de fatores de transcrição. Quando o 1,25(OH)2D se liga ao VDR, ele sofre uma alteração estrutural que lhe permite parear com o RXR (Receptor X de Retinoide). Esse complexo VDR-RXR então se liga a sequências específicas de DNA conhecidas como VDREs (Elementos de Resposta à Vitamina D), influenciando a transcrição de cerca de 3–5% de todo o nosso genoma.
Além de suas funções genômicas tradicionais, a sinalização do VDR também recorre a mecanismos epigenéticos, como a acetilação de histonas por HATs e a repressão gênica via HDACs e DNMTs. Esses processos ajudam a ajustar finamente a transcrição gênica, especialmente em áreas como inflamação, diferenciação celular e remodelação tecidual.
Curiosamente, o VDR é encontrado em uma variedade de tecidos além dos suspeitos usuais (como intestino, osso, rim e paratireoides); também está presente em células imunológicas, células endoteliais e células musculares cardíacas, destacando a influência generalizada da vitamina D.
O VDR regula genes cruciais para o transporte mineral e remodelação óssea, bem como aqueles envolvidos nas respostas imunes inata e adaptativa, regulação do tônus vascular e fibrose miocárdica.
Em nível molecular, o VDR interage com várias vias intracelulares:
VDR associado à membrana (mVDR)
PDIA3 (Proteína Dissulfeto Isomerase A3), também conhecida como 1,25D3-MARRS
A vitamina D também tem alguns efeitos não genômicos, que são mediados por:
Essas vias desencadeiam sinais intracelulares rápidos como PI3K/Akt, MAPK/ERK e PLC/IP3, que ajudam a regular o tônus vascular, a função endotelial, a contratilidade miocárdica e a proliferação celular.
De acordo com o Institute of Medicine (IOM), a deficiência de vitamina D é definida como níveis séricos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] abaixo de 20 ng/mL (50 nmol/L). Níveis acima de 20 ng/mL são geralmente considerados suficientes para a maioria das pessoas. Essas diretrizes concentram-se principalmente na saúde óssea e no metabolismo do cálcio, e também são reconhecidas pela Endocrine Society e pelo NIH. No entanto, estudos recentes sugerem que níveis séricos mais elevados, entre 50 e 70 ng/mL (125–175 nmol/L), podem oferecer benefícios cardiovasculares adicionais. Um estudo de 2023 envolvendo quase 410.000 participantes do UK Biobank descobriu que aqueles com deficiência de vitamina D (níveis < 30 nmol/L) apresentavam um risco 10% maior de doença cardiovascular aterosclerótica e um aumento de até 35% na mortalidade relacionada. Outra revisão de 2023 indica que tomar pelo menos 2000 UI/dia de vitamina D3 pode ser necessário para atingir níveis séricos acima de 75 nmol/L, o que pode estar associado a uma menor mortalidade cardiovascular. A discrepância entre as diretrizes oficiais e as evidências emergentes pode refletir o foco histórico na saúde óssea em vez de desfechos cardiovasculares, mas o crescente corpo de pesquisas indica a necessidade de regulamentações atualizadas que considerem essas implicações mais amplas. No entanto, é essencial enfatizar que, embora estudos observacionais mostrem associações promissoras, ensaios clínicos randomizados são necessários para confirmar causalidade e otimizar estratégias de dosagem. No entanto, é importante observar que, embora estudos observacionais sugiram benefícios potenciais de níveis mais elevados de vitamina D, ensaios clínicos randomizados são necessários para estabelecer causalidade e determinar estratégias de dosagem ideais.
2.1. Diálogo Osso-Vaso: O Papel da Vitamina D na Saúde Vascular
A ideia da interação entre ossos e vasos sanguíneos destaca a relação complexa entre nossos sistemas esquelético e vascular, mostrando como eles compartilham mecanismos regulatórios, sinais hormonais e vias para o metabolismo mineral. Células como osteoblastos, osteoclastos e células musculares lisas vasculares interagem por meio de vários mediadores, influenciando tanto a remodelação óssea quanto a calcificação dos vasos sanguíneos. Quando esse equilíbrio é rompido, pode levar a condições como osteoporose juntamente com rigidez vascular ou calcificação, especialmente em idosos e naqueles com doença renal crônica (DRC). A vitamina D desempenha um papel vital na manutenção da saúde vascular, regulando o metabolismo do cálcio e do fosfato, que são cruciais para a mineralização dos ossos. A conexão osso-vascular é influenciada por proteínas como a osteocalcina e a proteína Gla da matriz (MGP), ambas dependentes da vitamina K. A osteocalcina, produzida pelos osteoblastos, liga-se à hidroxiapatita na matriz óssea, enquanto a MGP ajuda a prevenir a calcificação vascular ao se ligar aos cristais de cálcio nas paredes dos vasos sanguíneos. Ter vitamina D suficiente é essencial para ativar essas proteínas, o que ajuda a manter nossos vasos sanguíneos elásticos e previne a calcificação. Pesquisas recentes indicam que a suplementação de vitamina K2 pode retardar a progressão da calcificação da artéria coronária e reduzir a rigidez arterial, independentemente dos níveis de vitamina D, sugerindo que a vitamina K2 tem um efeito protetor na saúde vascular.
A vitamina K existe em duas formas principais: K1 (filoquinona) e K2 (menaquinona). Enquanto a vitamina K1 está envolvida principalmente na coagulação do sangue, a vitamina K2 é essencial para ativar proteínas dependentes de vitamina K, como a osteocalcina e a MGP, que são vitais para manter a saúde óssea e vascular. É importante ressaltar que, embora a ingestão alimentar de cálcio pareça protetora, a suplementação excessiva de cálcio oral tem sido associada ao aumento da calcificação da artéria coronária, destacando a necessidade de considerar cuidadosamente as fontes de cálcio. Estudos como o MESA e o de Bazarbashi et al. encontraram uma ligação entre a suplementação oral de cálcio e o aumento da calcificação da artéria coronária, enquanto a ingestão alimentar de cálcio parece oferecer alguma proteção.
Essa distinção destaca a importância de adaptar a suplementação de cálcio às necessidades individuais e priorizar fontes alimentares de cálcio sempre que possível. A vitamina D desempenha um papel crucial no apoio à saúde óssea e vascular, mesmo sem vitamina K2, aumentando a absorção de cálcio no intestino e ajudando a regular os níveis de PTH. No entanto, tomar altas doses de vitamina D sem K2 suficiente pode potencialmente aumentar o risco de calcificação ectópica, especialmente em pessoas com doença renal crônica (DRC) ou aterosclerose existente. Em nível mecanístico, a vitamina D estimula a diferenciação e mineralização dos osteoblastos, mas sem a MGP carboxilada, o cálcio que é absorvido pode acabar nos vasos sanguíneos.
A vitamina K2 é vital para ativar a MGP, que é um forte inibidor da calcificação vascular. Se não houver K2 suficiente, a MGP permanece inativa e não consegue impedir o acúmulo de cálcio nas artérias, especialmente em pessoas com DRC ou aterosclerose.

Tomar vitamina D e K2 juntas parece melhorar a mineralização óssea enquanto reduz o risco de calcificação vascular. Estudos observacionais indicam que a K2 pode atuar em conjunto com a vitamina D para garantir a carboxilação adequada da MGP, protegendo assim os vasos sanguíneos e também apoiando a saúde óssea.

A vitamina D aumenta a absorção de cálcio, o que, na ausência de K2, pode aumentar o risco de calcificação vascular;
A vitamina K2 atua como uma “guardiã dos vasos” ao ativar a MGP e prevenir o acúmulo indesejado de cálcio;
Tomar vitamina D e K2 juntas, juntamente com a obtenção de cálcio suficiente dos alimentos, parece oferecer benefícios combinados tanto para os ossos quanto para o sistema vascular.

A interação entre vitamina D, K2 e cálcio é essencial para manter tanto o bem-estar esquelético quanto o cardiovascular:
Pesquisas emergentes sugerem que a suplementação com vitamina D e K2 juntas pode ser mais eficaz do que tomar qualquer uma delas isoladamente quando se trata de melhorar a densidade mineral óssea e reduzir a calcificação coronariana.

2.2. Visão Geral—Formulações e Agentes Farmacológicos

A vitamina D para uso clínico está disponível em várias formas moleculares com farmacologia distinta:
Colecalciferol (vitamina D3)—o suplemento oral mais comum; pró-hormônio que requer 25-hidroxilação (fígado) e 1α-hidroxilação (rim/tecidos) para se tornar ativo. Ergocalciferol (vitamina D2)—forma derivada de plantas usada em alguns suplementos; menos potente/duradouro que a D3 para aumentar a 25(OH)D. Calcifediol (25-hidroxivitamina D; 25(OH)D3)—o metabólito circulante imediato; o calcifediol oral eleva a 25(OH)D sérica de forma mais rápida e previsível do que o colecalciferol e é vantajoso em casos de má absorção, obesidade ou quando se deseja correção rápida. Ensaios clínicos randomizados (ECRs) e meta-análises recentes mostram que o calcifediol é mais potente por micrograma e produz aumentos mais rápidos e lineares da 25(OH)D. Calcitriol (1,25(OH)2D) e alfacalcidol—formas ativas (ou pró-fármaco rapidamente convertido) usadas quando a 1α-hidroxilação endógena está comprometida (DRC avançada, certos distúrbios hipocalcêmicos). Eles contornam a hidroxilação regulatória, mas apresentam maior risco de hipercalcemia. Agonistas seletivos do VDR (ex.: paricalcitol)—usados na DRC/hiperparatireoidismo secundário; possuem perfis teciduais distintos e foram estudados para desfechos substitutos renais e cardiovasculares (albuminúria, inflamação), com dados de resultados mistos.

2.3. Farmacocinética da Vitamina D e da Vitamina K2
A vitamina D e a vitamina K2 são micronutrientes lipossolúveis que dependem da gordura alimentar e da formação de micelas mediada por ácidos biliares para absorção intestinal. A vitamina D (D2 e D3) é absorvida no jejuno e íleo, incorporada em quilomícrons e transportada via sistema linfático antes de se ligar à proteína de ligação à vitamina D (DBP) na circulação. Sua farmacocinética é moldada pelo teor de gordura alimentar, integridade gastrointestinal e variantes genéticas da DBP e enzimas relacionadas. A vitamina K2 (menaquinonas, especialmente MK-7) segue uma via de absorção semelhante, mas é caracterizada por uma meia-vida marcadamente mais longa — até 72 h em comparação com cerca de 1–2 h para a vitamina K1 — permitindo concentrações séricas estáveis e distribuição extra-hepática. Embora ambas as vitaminas compartilhem mecanismos de transporte dependentes de lipídios, estudos clínicos demonstram que não há competição significativa pela absorção quando administradas em conjunto, e a maioria dos ensaios recomenda a ingestão concomitante com refeições contendo gordura para maximizar a biodisponibilidade. O colecalciferol oral atinge concentrações séricas máximas dentro de 12–24 h, com uma fase de distribuição subsequente para o tecido adiposo e uma meia-vida terminal de aproximadamente dois meses. A administração diária tende a níveis séricos de 25(OH)D mais estáveis em comparação com grandes bolus intermitentes, que podem levar a maiores flutuações e respostas fisiológicas potencialmente atenuadas. Cápsulas de MK-7 à base de óleo resultam em absorção mais rápida em comparação com formulações em pó ou comprimidos, embora todas mantenham concentrações plasmáticas elevadas por mais de um dia. Modelos in vitro também sugerem que a composição lipídica pode modular a absorção de K2, pois ácidos graxos de cadeia média e emulsificantes melhoram a absorção intestinal.

A vitamina K2, particularmente na forma de menaquinona-7 (MK-7), também apresenta absorção dependente de gordura, mas tem uma meia-vida mais longa que a vitamina K1, suportando a dosagem uma vez ao dia. É importante notar que os dados farmacocinéticos indicam que a vitamina D e a K2 não apresentam competição significativa pela absorção quando coadministradas, pois ambas são incorporadas em quilomícrons, mas seguem destinos metabólicos distintos. Embora os dados farmacocinéticos e ensaios clínicos apoiem consistentemente a administração concomitante de vitamina D e K2 com refeições contendo gordura, algumas evidências laboratoriais e considerações teóricas sugerem que suas cinéticas de absorção podem diferir, levando à proposta — particularmente em formulações líquidas — de que separar a ingestão poderia otimizar a biodisponibilidade. No entanto, essas alegações não são corroboradas por ensaios clínicos randomizados em humanos, e as evidências predominantes indicam que não há competição clinicamente relevante quando as duas vitaminas são coadministradas. Coletivamente, esses dados apoiam a biodisponibilidade superior e o maior tempo de residência da MK-7 em comparação com a K1.
Importante, a vitamina D e a K2 compartilham vias de absorção dependentes de gordura por meio da incorporação em quilomícrons, mas seguem destinos metabólicos distintos, e estudos farmacocinéticos não demonstraram competição clinicamente significativa quando coadministradas. Ensaios clínicos investigando a suplementação combinada de vitamina D e K2, como o de Knapen et al., indicam efeitos sinérgicos potenciais na saúde óssea, particularmente reduções na osteocalcina subcarboxilada, sem evidência de absorção prejudicada. Embora o número total de ensaios ainda seja limitado, esses resultados apoiam um possível papel complementar da vitamina D e K2 na manutenção da integridade óssea. Embora alguns achados laboratoriais e considerações teóricas sugiram que a separação da ingestão—especialmente em formulações líquidas em gotas—possa otimizar a cinética de absorção, essas alegações carecem de suporte de ensaios randomizados em humanos. As evidências atuais, portanto, favorecem a administração concomitante de vitamina D e K2 com refeições contendo gordura, sem necessidade de separação temporal.
Evidências recentes sugerem que a administração diária de vitamina D, em vez de grandes bolus intermitentes, proporciona concentrações séricas mais estáveis de 25(OH)D e pode melhorar as respostas fisiológicas, particularmente em relação aos resultados cardiovasculares. Estudos observacionais e intervencionistas indicam que uma dose diária de pelo menos 2000 UI de vitamina D3 é frequentemente necessária para atingir níveis séricos de 25(OH)D acima de 75 nmol/L, um limiar associado à redução do risco de doença cardiovascular e mortalidade. Embora alguns desses achados tenham sido observados em populações específicas, como mulheres lactantes, os dados são consistentes com coortes mais amplas e estão alinhados com a justificativa mecanicista que apoia a suplementação diária. Essa abordagem também é compatível com as evidências relatadas por Fassio et al.. As características farmacológicas da Vitamina D e das Vitaminas K1 e K2 são relatadas na Tabela 1.
3. Papel da Vitamina D e das Doenças CV
3.1. Hipertensão
Uma possível interação entre os níveis de 25(OH)D e a homeostase cardiovascular foi inicialmente sugerida por associações entre insuficiência de vitamina D e hipertensão arterial, especialmente em casos resistentes à farmacoterapia. Múltiplas vias fisiopatológicas foram hipotetizadas para explicar a conexão entre a vitamina D e a regulação da pressão arterial. A principal delas é uma interação observada entre a vitamina D e o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Estudos experimentais, por exemplo, demonstraram que camundongos knockout para o receptor de vitamina D (VDR) desenvolvem hipertensão arterial quando comparados a grupos controle, presumivelmente devido a níveis elevados de renina plasmática, levando à ativação secundária do SRAA. Além disso, a atividade deficiente de vitamina D leva a níveis inadequados de cálcio, hiperparatireoidismo secundário e subsequente hipertensão arterial. Também, o receptor de vitamina D é notavelmente expresso em células endoteliais, permitindo-lhe modular o tônus vascular. Essa influência é exercida por meio do seu controle sobre sistemas responsivos à acetilcolina e o eixo da eNOS, um mecanismo demonstrado por estudos experimentais utilizando camundongos knockout para VDR específico do endotélio e considerado independente da ativação do SRAA. Juntamente com os achados experimentais, um corpo substancial de pesquisas epidemiológicas e observacionais foi conduzido, mas esses estudos frequentemente produziram resultados inconsistentes em relação à relação entre vitamina D e saúde cardiovascular.

Os primeiros insights epidemiológicos observaram uma maior incidência de DCV e hipertensão no inverno e com maior distância geográfica do equador, possivelmente relacionada à menor exposição solar. O papel da raça é complexo e pode envolver fatores genéticos, ambientais e socioeconômicos; alguns estudos relatam variações no status de vitamina D entre indivíduos de raça negra, mas esses achados não se traduzem diretamente em risco de DCV. Com base nessas observações, o Terceiro Inquérito Nacional de Exame de Saúde e Nutrição (NHANES III, 1988–1994) revelou uma correlação inversa entre os níveis de vitamina D e a pressão arterial sistólica em brancos americanos, mostrando uma redução de 20% na pressão arterial sistólica para concentrações >80 nmol/L. Achados semelhantes vieram da análise transversal de Kim et al. do mesmo registro do NHANES (2001–2004), explorando a hipovitaminose D e a carga de doenças cardiovasculares. Outros estudos observacionais corroboram esses dados.
Em tempos mais recentes, o projeto prospectivo SUN investigou uma coorte de 16.437 indivíduos espanhóis (63,8% do sexo feminino), identificando 2.338 novos casos de hipertensão arterial durante um período mediano de acompanhamento de 12,3 anos. Os autores do estudo relataram uma relação inversa significativa entre os níveis basais estimados de vitamina D e o risco de desenvolver hipertensão. Notavelmente, os participantes no quartil mais alto de níveis de vitamina D apresentaram um risco 30% menor de hipertensão arterial em comparação com aqueles no quartil mais baixo, o que sugere um papel protetor da vitamina D contra a hipertensão incidente. Esses achados permaneceram robustos em diversas características demográficas e fatores de estilo de vida, incluindo sexo, idade, IMC, ingestão dietética e suplementar de vitamina D, fototipo de pele, duração da exposição solar e níveis de atividade física. A consistência desses resultados está bem alinhada com as conclusões extraídas de metanálises anteriores de estudos observacionais.

Um recente estudo de caso-controle aninhado de Wang et al. apresenta um desafio a essa associação hipotetizada. Os autores conduziram, dentro das extensas coortes do Women’s Health Study (WHS) e do Physicians’ Health Study (PHS) II, compararam 500 casos incidentes de hipertensão com 500 controles pareados por idade e raça de cada coorte em ambos os sexos. O objetivo principal do estudo foi avaliar a associação prospectiva entre biomarcadores de vitamina D e risco de hipertensão, juntamente com sua inter-relação com a produção de renina. O estudo, em última análise, não encontrou relação significativa entre os níveis basais de vitamina D ou hormônio da paratireoide (PTH) e o risco subsequente de desenvolver hipertensão. Uma tendência inicial em mulheres (maior vitamina D, menor hipertensão) desapareceu após ajuste para IMC. Isso persistiu em faixas normais e insuficientes (<20 ng/mL) de vitamina D, sem associação em homens. O estudo HUNT, uma investigação híbrida robusta combinando análises observacionais dentro de uma grande coorte e randomização mendeliana, envolveu aproximadamente 70.000 participantes da coorte HUNT3 (2006–2008), com distribuição equilibrada entre os sexos (por exemplo, um subconjunto para análises específicas incluiu 507 homens e 559 mulheres). Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre vitamina D, pressão arterial e risco de hipertensão usando uma abordagem combinada de análise observacional tradicional e randomização mendeliana para inferir causalidade. Os achados observacionais indicaram que níveis mais elevados de vitamina D estavam inversamente correlacionados com a pressão arterial e o risco de hipertensão, com cada aumento de 10 nmol/L na vitamina D associado a uma redução modesta, porém significativa. No entanto, a análise de randomização mendeliana não estabeleceu uma associação causal significativa entre níveis de vitamina D geneticamente previstos e pressão arterial ou risco de hipertensão. Isso sugere que as correlações observadas de forma observacional podem ser atribuíveis a fatores de confusão ou causalidade reversa, em vez de um efeito causal direto.
Embora estudos observacionais e mecanicistas proponham um papel potencial para a vitamina D na homeostase cardiovascular, particularmente em relação à hipertensão, grandes ensaios clínicos randomizados controlados (ECRs) falharam amplamente em demonstrar benefícios consistentes e significativos da suplementação de vitamina D na redução da pressão arterial (PA) ou na prevenção da hipertensão. No entanto, em 2013, Foreman e colaboradores conduziram um ensaio clínico randomizado prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo para investigar o efeito da suplementação de vitamina D na pressão arterial em adultos afro-americanos hipertensos. O estudo inscreveu 283 adultos afro-americanos hipertensos com uma média basal de 25(OH)D de cerca de 16 ng/mL e os randomizou para receber doses diárias de 1000 UI, 2000 UI, 4000 UI de vitamina D3 ou placebo por 3 meses. Embora todos os grupos de tratamento ativo tenham mostrado aumentos significativos dependentes da dose nos níveis séricos de 25(OH)D (por exemplo, ~30 ng/mL no grupo de 4000 UI), o ensaio não encontrou diferenças significativas na mudança da pressão arterial sistólica ou diastólica entre qualquer grupo de suplementação de vitamina D e o grupo placebo. Mais recentemente, ECRs importantes incluem o estudo VITAL, um grande ensaio duplo-cego, controlado por placebo, com mais de 25.000 participantes, que não encontrou efeito significativo da vitamina D3 diária (2000 UI/dia) na PA ou na incidência de hipertensão. Da mesma forma, o ensaio multicêntrico DO-HEALTH em idosos também não relatou impacto significativo da vitamina D3 diária (2000 UI/dia) na PA sistólica ou diastólica após três anos. Além disso, o D-Health Trial da Austrália, randomizando mais de 21.000 participantes para vitamina D mensal (60.000 UI) ou placebo, também não mostrou efeito significativo na PA ou na hipertensão. Até mesmo o VITDISH Trial, investigando várias doses de vitamina D3 em pacientes hipertensos, não observou efeito significativo ou dependente da dose na PA ambulatorial de 24 h ou na PA de consultório. Esses achados individuais de ensaios são amplamente apoiados por metanálises abrangentes de múltiplos ECRs. Por exemplo, uma metanálise proeminente de Beveridge et al., que incluiu 46 ensaios para fins de metanálise (27 dos quais forneceram conjuntos de dados de pacientes individuais), não encontrou efeito significativo da suplementação de vitamina D na PA, especialmente em indivíduos sem deficiência grave ou já hipertensos. Mais recentemente, Zhang et al. confirmaram essas conclusões. Essas metanálises consistentemente enfatizam a falta de efeito clínico substancial em diversos desenhos de estudo e características dos pacientes.
No entanto, algumas meta-análises apresentam achados mais matizados, sugerindo benefícios potenciais em contextos específicos. Uma meta-análise de Golzarand et al. incluindo 30 ECRs relatou efeitos benéficos na PA em subgrupos de pacientes, como indivíduos com ≥50 anos em terapia diária com vitamina D3 na dose de >800 UI/dia por <6 meses e em pacientes saudáveis e hipertensos, excluindo indivíduos com sobrepeso e obesos. Witham et al. conduziram uma meta-análise de 11 ECRs que sugeriu que a suplementação de vitamina D pode reduzir significativamente a PA diastólica em indivíduos com PA não controlada (−3,1 mm Hg (IC 95%: −5,5–−0,6). No mesmo estudo, uma análise de subgrupo sugeriu que a vitamina D suplementar teve um efeito maior na pressão arterial sistólica (−6,2 mm Hg [IC 95%: −12,32–−0,04 mmHg]) do que os compostos ativos de vitamina D (7 mm Hg [IC 95%: −4,8–6,2 mmHg]). Esses achados sugerem que o efeito terapêutico da vitamina D pode ser restrito a subgrupos específicos de pacientes, particularmente em pacientes hipertensos idosos não obesos com deficiência de vitamina D.

Várias limitações metodológicas contribuem para a variabilidade e inconclusividade das evidências atuais. Muitos ECRs, incluindo VITAL, DO-HEALTH e D-Health, não foram primariamente desenhados para a PA como desfecho principal, potencialmente carecendo de poder suficiente ou duração de acompanhamento adequada para esse desfecho específico. As populações de estudo em ensaios como VITAL e D-Health frequentemente incluem indivíduos com graus variados de status de vitamina D (de suficiente a gravemente deficiente) e diferentes níveis basais de PA, o que pode obscurecer efeitos potenciais em grupos de risco específicos. A heterogeneidade nos regimes de dosagem de vitamina D (por exemplo, diário vs. bolus, doses diferentes) e formulações, conforme observado em vários ensaios, incluindo VITDISH, bem como a variabilidade nas predisposições genéticas que influenciam o metabolismo da vitamina D, complica ainda mais a interpretação e comparabilidade dos resultados. Confundimento residual, mesmo em ECRs, e potenciais problemas de adesão aos protocolos de suplementação também representam desafios.

Coletivamente, apesar de alguns sinais conflitantes em análises de subgrupo, esses ECRs robustos e suas meta-análises desafiam predominantemente a noção de que a suplementação geral de vitamina D oferece um benefício clínico direto e generalizado para a hipertensão. Seus achados sugerem que associações inversas em estudos epidemiológicos podem decorrer de confundimento residual ou causalidade reversa, em vez de um efeito causal direto da vitamina D na regulação da pressão arterial. Essa discrepância destaca a importância crítica das evidências randomizadas na inferência de causalidade e ressalta a necessidade de mais pesquisas, possivelmente focadas em subgrupos de risco específicos, estratégias de dosagem ideais ou metabólitos alternativos da vitamina D, para determinar definitivamente qualquer papel terapêutico no manejo da PA.
3.2. Vitamina D e Diabetes
3.2.1. Pré-Diabetes
Vários ensaios clínicos randomizados avaliaram se a suplementação de vitamina D em níveis considerados adequados pode reduzir a conversão de pré-diabetes em diabetes tipo 2. O maior e mais rigoroso estudo até o momento, o ensaio Vitamin D and Type 2 Diabetes (D2d), randomizou 2423 adultos com pré-diabetes para receber colecalciferol 4000 UI diariamente ou placebo por uma mediana de 2,5 anos e não encontrou redução estatisticamente significativa na incidência de diabetes (razão de risco 0,88; IC 95% 0,75–1,04). Análises de subgrupos subsequentes sugeriram benefício potencial entre participantes com concentrações basais baixas de 25(OH)D (<12–20 ng/mL), mas esses achados foram exploratórios. Metanálises combinando o D2d e ensaios menores relataram reduções modestas no risco de diabetes e melhora na reversão para normoglicemia, embora a heterogeneidade entre os estudos e o status variável de vitamina D basal limitem a certeza desses resultados. No geral, as evidências atuais não apoiam a suplementação rotineira de altas doses de vitamina D para prevenção de diabetes em indivíduos com status adequado de vitamina D, mas pode ter valor naqueles que são deficientes.

A insuficiência de vitamina D tem sido implicada em um risco elevado tanto de diabetes tipo 1 quanto de diabetes tipo 2. Receptores de vitamina D são expressos nas células β pancreáticas, e evidências sugerem que a vitamina D melhora a tolerância à glicose e reduz a resistência à insulina. A vitamina D também pode exercer efeitos indiretos na secreção de insulina por meio de vias mediadas por cálcio. Mecanismos adicionais propostos incluem melhora da ação da insulina via regulação positiva da expressão do receptor de insulina, aumento da responsividade do transporte de glicose e modulação da inflamação sistêmica por meio da regulação direta da atividade de citocinas.

3.2.2. Diabetes Tipo 1

O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas. Nesse contexto, a vitamina D pode exercer efeitos protetores e imunomoduladores, como a regulação negativa de células pró-inflamatórias e a promoção da atividade de células T reguladoras. Níveis baixos de vitamina D têm sido associados a maior risco de desenvolver diabetes tipo 1. Alguns estudos observacionais sugerem que a suplementação de vitamina D na infância pode reduzir sua incidência, embora os resultados não sejam totalmente consistentes. Ensaios clínicos randomizados (ECRs) ainda são limitados e inconclusivos, com estudos em andamento investigando se a suplementação pode controlar a progressão da doença em indivíduos de alto risco.

3.2.3. Diabetes Tipo 2

Vários estudos observacionais demonstraram uma relação inversa entre os níveis de vitamina D e o risco de diabetes tipo 2, síndrome metabólica e tolerância à glicose diminuída. ECRs de suplementação de vitamina D mostraram resultados heterogêneos. Alguns estudos relatam melhorias modestas na glicemia de jejum e na sensibilidade à insulina, enquanto outros não encontram efeito significativo. Os benefícios parecem mais pronunciados em indivíduos com deficiência basal de vitamina D ou pré-diabetes.
Metanálises recentes sugerem que a suplementação de vitamina D pode melhorar modestamente o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, especialmente naqueles com deficiência basal e tratados com doses mais altas. No entanto, os ECRs na prevenção do diabetes mostram efeitos mais limitados. As limitações do estudo incluem heterogeneidade no delineamento do ensaio, status basal variável de vitamina D, dosagem, duração e características populacionais.

Em conclusão, a vitamina D pode ter uma associação modesta, porém consistente, tanto no diabetes tipo 1 quanto no tipo 2, retardando a progressão da doença e melhorando o controle glicêmico, respectivamente. A evidência para prevenção do diabetes tipo 2 é menos robusta, sugerindo uma redução de risco. No entanto, a suplementação de vitamina D não é recomendada apenas para a prevenção do diabetes. São necessários ECRs maiores e bem delineados, com populações estratificadas, dosagem otimizada e durações mais longas.

3.3. Vitamina D e Insuficiência Cardíaca

Nas últimas décadas, uma deficiência paradoxal de vitamina D tem sido observada no mundo ocidental, apesar das dietas hipercalóricas e do aumento das taxas de obesidade. Essa tendência contrasta fortemente com o passado, quando a má nutrição levava à deficiência de vitamina D e ao raquitismo, mesmo na infância. Essa deficiência é agora explicada pela exposição limitada à luz solar, relacionada ao estilo de vida e ao trabalho ("indoor lifestyle"). Essa tendência também foi observada em pacientes com IC, tanto com peso normal quanto com sobrepeso/obesidade. A insuficiência cardíaca é uma doença multifatorial com várias causas conhecidas (doença arterial coronariana, diabetes, IAM, doenças de depósito), que podem ocorrer em diferentes combinações no mesmo paciente. Muitos novos medicamentos provaram ser eficazes na redução das taxas de hospitalização, mortalidade, congestão e na melhora da qualidade de vida desses pacientes, mas continua sendo uma doença altamente prevalente e fatal.
Dadas essas duas condições altamente prevalentes, foi levantada a hipótese de que a deficiência de vitamina D pode desempenhar um papel como alvo farmacológico em pacientes com IC. Nos últimos anos, estudos demonstraram que a vitamina D tem efeitos pleiotrópicos no sistema cardiovascular. O calcitriol atua como um agente antifibrótico e anti-inflamatório e como modulador do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA). Na verdade, a vitamina D não apenas aumenta o cálcio sérico e reduz o PTH, mas também reduz a renina, a atividade da renina plasmática e os níveis de aldosterona. Níveis baixos de vitamina D estão associados a níveis séricos mais elevados de renina, e o tratamento com vitamina D em pacientes com deficiência conhecida reduz significativamente o nível de renina plasmática. Estudos in vitro demonstraram que células endoteliais humanas de biópsias de pele expressam 1α-hidroxilase e são capazes de produzir localmente 1,25(OH)D, sugerindo seu papel autócrino e parácrino. Cardiomiócitos e fibroblastos de ratos avaliados por imuno-histoquímica demonstraram a presença do receptor de vitamina D, cuja expressão aumenta em corações hipertrofiados após a administração de isoproterenol.. Estudos in vitro mostraram que a adição de vitamina D (1,25 D) ou calcitriol a células mesenquimais de ratos resultou em uma expressão reduzida de fatores pró-fibróticos como TGFb1, SERPINA1 e Colágeno I e III, demonstrando uma ação antifibrótica. Além disso, a adição de calcitriol também resultou em um aumento da expressão de metaloproteinases (MMP-8), moléculas que degradam o colágeno ou o tornam mais facilmente digerível por outras metaloproteinases, e também de folicistatina, um inibidor da miostatina, um antagonista do crescimento das células musculares. Lee et al. publicaram ainda que o calcitriol adicionado a células in vitro resultou em um aumento da produção de ATP mitocondrial, melhorando o perfil energético dos cardiomiócitos.

Um estudo de associação interessante, publicado há alguns anos, demonstrou que a deficiência de vitamina D era mais comum em pacientes com IC do que em controles saudáveis, embora com uma pequena diferença (28% vs. 22%), e que a deficiência de vitamina D estava associada a um aumento da mortalidade em ambos os grupos. Ref. demonstraram que a mortalidade e os eventos cardiovasculares eram mais frequentes em pacientes com IC e deficiência de vitamina D.

No entanto, uma metanálise recente de dez estudos e 1099 pacientes não encontrou evidências de que a suplementação de vitamina D melhore os desfechos da insuficiência cardíaca, incluindo fração de ejeção, diâmetros das cavidades ventriculares esquerdas ou níveis de BNP. Deve-se notar que esses estudos são poucos e frequentemente heterogêneos quanto à dosagem e ao esquema de administração (diário, semanal ou mensal).
No Estudo EVITA, a administração diária de 4000 UI de vitamina D por 3 anos aumentou a necessidade de suporte mecânico, não melhorou os desfechos de insuficiência cardíaca e foi associada a um risco aumentado de hipercalcemia. A incidência de hipercalcemia foi maior no grupo vitamina D (6,2%) em comparação com o placebo (3,1%), embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significativa, sugerindo que a monitorização cuidadosa dos níveis de cálcio pode ser justificada durante a suplementação. Nesse contexto, uma melhor seleção de pacientes com base nos níveis basais de vitamina D, cálcio e PTH é provavelmente necessária para determinar se a suplementação de vitamina D tem implicações clínicas em pacientes com IC.

Em resumo, a vitamina D exerce múltiplos efeitos cardiovasculares relevantes para a insuficiência cardíaca, incluindo modulação do SRAA, ação antifibrótica e suporte da energética dos cardiomiócitos. No entanto, os ensaios clínicos permanecem inconclusivos, destacando a necessidade de estudos direcionados que levem em consideração os níveis basais de vitamina D, cálcio e PTH para esclarecer o papel terapêutico potencial da suplementação na IC.

Uma visão esquemática da função da vitamina D em diferentes órgãos e aparelhos, com base na modulação molecular, é fornecida na Figura 1.
3.4. Níveis Séricos Alvo de 25(OH)D: Considerações Farmacológicas
Definir níveis alvo de 25(OH)D é essencial não apenas para a saúde óssea, mas também para potencialmente modular efeitos extra-esqueléticos, incluindo desfechos cardiovasculares e metabólicos. Esses alvos orientam a dosagem, a escolha da formulação e a frequência de administração.
Definir concentrações séricas ideais de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] é crucial para orientar estratégias de suplementação clínica. As diretrizes tradicionais focam principalmente na saúde óssea. O Institute of Medicine (IOM) define deficiência de vitamina D como 25(OH)D sérica <20 ng/mL (50 nmol/L), com níveis ≥20 ng/mL geralmente considerados suficientes para manter a mineralização óssea e prevenir raquitismo ou osteomalácia. De forma similar, a Endocrine Society recomenda manter níveis séricos de 25(OH)D entre 30–50 ng/mL (75–125 nmol/L) para otimizar a saúde óssea, particularmente em populações com risco de osteoporose ou hiperparatireoidismo secundário.

Evidências emergentes sugerem que concentrações mais altas de 25(OH)D podem conferir benefícios adicionais além dos resultados esqueléticos, particularmente na saúde cardiovascular. Atualmente, não existem ensaios clínicos randomizados demonstrando que atingir níveis séricos específicos de 25(OH)D reduz o risco cardiovascular e, portanto, metas fixas para proteção cardiovascular não são recomendadas. As associações observadas em concentrações mais altas (>50–60 ng/mL) não constituem recomendações gerais. Na verdade, embora alguns estudos observacionais em contextos cardiovasculares ou imunológicos relatem benefícios potenciais em concentrações mais altas (>50–60 ng/mL), estas não constituem recomendações gerais. Portanto, as estratégias de suplementação devem ter como objetivo principal manter os níveis séricos dentro da faixa recomendada pelas diretrizes, com metas mais altas consideradas apenas em cenários clínicos específicos sob supervisão médica. De fato, estudos observacionais indicam que níveis séricos acima de ~50–75 nmol/L estão associados a um menor risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) e mortalidade cardiovascular, mas isso deve ser interpretado com cautela e não como uma meta formal. Atingir esses níveis frequentemente requer suplementação diária de pelo menos 2000 UI de vitamina D3, especialmente em indivíduos com insuficiência basal, exposição solar limitada ou obesidade. É importante notar que, embora os dados observacionais apoiem um potencial efeito protetor do status mais elevado de vitamina D sobre os desfechos cardiovasculares, são necessários ensaios clínicos randomizados para estabelecer causalidade e definir a dosagem ideal. Enquanto isso, as estratégias de suplementação devem ser adaptadas à 25(OH)D sérica basal do indivíduo, comorbidades e objetivos clínicos específicos, considerando potenciais benefícios extraesqueléticos sem implicar uma meta cardiovascular fixa, conforme refletido na Tabela 2.
Embora tanto a vitamina D quanto a vitamina K2 estejam comercialmente disponíveis como suplementos alimentares, seu uso na prática clínica — especialmente quando coadministradas — apresenta características de uma intervenção farmacológica, em vez de simples reposição de nutrientes. Primeiro, a classificação regulatória dessas moléculas é dependente da dose e da indicação: a vitamina D3 e o calcifediol são aprovados como medicamentos em vários países para o tratamento de deficiência, osteoporose e hipoparatireoidismo, enquanto a vitamina K2 (MK-4) é aprovada no Japão como fármaco para osteoporose. Segundo, sua administração combinada exerce ações farmacodinâmicas que excedem a reposição nutricional. A vitamina D aumenta a absorção intestinal de cálcio, enquanto a vitamina K2 ativa as proteínas dependentes da vitamina K, osteocalcina e proteína Gla da matriz (MGP), direcionando assim a captação de cálcio para o osso e prevenindo a calcificação ectópica. Essa via bioquímica coordenada reflete um mecanismo sinérgico semelhante ao de fármacos, relevante em pacientes com risco cardiovascular ou esquelético aumentado. Por fim, a coadministração terapêutica geralmente segue doses padronizadas, indicações clínicas e monitoramento, de acordo com protocolos de tratamento farmacológico. Por essas razões, o uso combinado de vitamina D e K2 pode ser considerado uma estratégia terapêutica direcionada, em vez de um regime de suplementação genérico.
3.5. Vitamina K2 e Saúde Cardiovascular
A vitamina K2 (menaquinona, MK-7) tem surgido como um potencial modulador da calcificação vascular e do risco cardiovascular. Vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) avaliaram os efeitos da suplementação com MK-7 sobre a rigidez vascular, a calcificação arterial coronariana e desfechos cardiovasculares relacionados. Em um estudo de 24 meses em homens idosos com calcificação da válvula aórtica, a suplementação com MK-7 combinada com vitamina D3 retardou significativamente a progressão da calcificação em comparação com o placebo. Em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, a suplementação com MK-7 (360 µg/dia por 6 meses) melhorou a função vascular e os marcadores de calcificação. Estudos de longo prazo em pacientes em hemodiálise demonstraram que a suplementação com MK-7 atenua a progressão da calcificação arterial coronariana. Uma revisão sistemática recente incluindo 14 ECRs confirmou que a vitamina K2 tem um efeito favorável sobre os marcadores de calcificação vascular, embora os dados de desfechos clínicos cardiovasculares ainda sejam limitados. Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, a administração diária de MK-7 (180 µg por 3 anos) melhorou a elasticidade arterial e reduziu os níveis circulantes de dp-ucMGP, indicando efeitos benéficos sobre a rigidez vascular e a calcificação subclínica. No geral, embora o número de ensaios de alta qualidade ainda seja limitado, as evidências atuais sugerem um benefício potencial da MK-7 na redução da calcificação vascular, particularmente em populações de risco. É importante destacar que a combinação com vitamina D3 foi explorada em alguns ensaios, fornecendo uma justificativa mecanicista para efeitos sinérgicos na saúde vascular, mas estudos adicionais são necessários para definir a dosagem ideal e as populações-alvo. Resumimos os ensaios nos quais a vitamina K2 foi utilizada em contextos cardiovasculares na Tabela 3.
4. Conclusões
A vitamina D representa um modulador multifatorial da saúde cardiovascular e esquelética, com efeitos na comunicação cruzada osso-vascular e benefícios potenciais sobre o SRAA, função cardíaca e metabolismo ósseo, mas seu papel deve ser cuidadosamente avaliado no contexto das características individuais do paciente. Em subgrupos específicos, atua como um verdadeiro medicamento. A administração ideal parece mais eficaz se for diária, visando manter níveis séricos estáveis de 25(OH)D, em vez de depender de grandes bolus intermitentes. A integração com a vitamina K2 é crucial para apoiar a carboxilação adequada da proteína Gla da matriz (MGP), aumentando assim a proteção vascular enquanto promove a mineralização óssea, refletindo a comunicação cruzada essencial osso-vascular. Além disso, a suplementação de vitamina D pode ser considerada juntamente com tratamentos farmacológicos específicos, incluindo inibidores do SRAA, diuréticos ou outros medicamentos cardiovasculares, para potencialmente otimizar os resultados em populações de risco. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos níveis de vitamina D, cálcio e PTH para personalizar a terapia, maximizar os benefícios e minimizar riscos como hipercalcemia ou calcificação ectópica. No entanto, a administração não deve ser liberal, mas sempre sob supervisão médica, considerando o estado clínico do paciente e possíveis interações medicamentosas, para prevenir possíveis toxicidades como hipercalcemia ou calcificações ectópicas.
Declaração de Isenção de Responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente de responsabilidade do(s) autor(es) e colaborador(es) individual(is) e não do MDPI e/ou do(s) editor(es). O MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos referidos no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceituação, S.D. e G.C.; metodologia, S.D., R.B., A.C., T.F., M.O., S.S., P.C. (Pasquale Castaldo), D.M., A.P., M.M., G.T. e F.N.; recursos, S.D., R.B., A.C., T.F., M.O., S.S., P.C. (Pasquale Castaldo), D.M., A.P., M.M., G.T. e F.N.; redação—preparação do rascunho original, S.D., R.B., A.C., T.F., M.O., S.S., P.C. (Pasquale Castaldo), D.M., A.P., M.M., G.T. e F.N.; redação—revisão e edição, P.C. (Plinio Cirillo), F.S.L. e G.C. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Nenhum novo dado foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Vitamina D: Um hormônio antigo
Vitamina D e Doença Cardiovascular, com Ênfase em Hipertensão, Aterosclerose e Insuficiência Cardíaca
A Vitamina D e Seu Receptor sob uma Perspectiva Estrutural
Teste e tratamento de vitamina D: Uma revisão narrativa das evidências atuais
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Eficácia da suplementação de vitamina D no controle glicêmico no diabetes tipo 2: Uma revisão sistemática atualizada e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Qual é o impacto da suplementação de vitamina D no controle glicêmico em pessoas com diabetes tipo 2: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Efeito da suplementação de vitamina D nos biomarcadores do diabetes tipo 2: Uma umbrella de meta-análises de intervenção
Suplementação de vitamina D vs. placebo e diabetes tipo 2 incidente em um estudo ancilar do Ensaio Randomizado de Vitamina D e Ômega-3
Desnutrição oculta em indivíduos com sobrepeso e obesos com insuficiência cardíaca crônica: Insights do Ensaio Pro-HEART
Um ensaio clínico randomizado de altas doses de vitamina D3 em pacientes com insuficiência cardíaca
Efeito da vitamina D na concentração de renina em pacientes com insuficiência cardíaca crônica: Um ensaio randomizado controlado por placebo
A expressão do receptor de vitamina D está aumentada no coração hipertrófico
A vitamina D reduz a expressão de colágeno e fatores profibróticos-chave ao induzir um fenótipo antifibrótico em células multipotentes mesenquimais
A deficiência de calcitriol reduz a produção de ATP miocárdico com dinâmica mitocondrial perturbada e aumento da expressão da proteína desacopladora 2
A deficiência de vitamina D é um preditor de sobrevida reduzida em pacientes com insuficiência cardíaca; a suplementação de vitamina D melhora o desfecho
Vitamina D e Insuficiência Cardíaca
A deficiência de vitamina D é um preditor independente de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca crônica
Vitamina D na função cardíaca na insuficiência cardíaca: Uma revisão sistemática e meta-análise de 10 ECRs
Suplementação de vitamina D de 4000 UI diárias e função cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca avançada: O ensaio EVITA
Status de vitamina D e risco de mortalidade por todas as causas e causa específica em uma grande coorte: Resultados do UK Biobank
Vitamina D e prevenção de doenças cardiovasculares
Vitamina K2 e D em pacientes com calcificação da válvula aórtica: Um ensaio clínico randomizado duplo-cego
O efeito da suplementação de menaquinona-7 na calcificação vascular em pacientes com diabetes: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Suplementação de vitamina K e calcificação arterial em diálise: Resultados do ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo RenaKvit
Suplementação de vitamina K e calcificação vascular: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Visão resumida da função da vitamina D. (PTH: paratormônio; Ca: cálcio; P: fósforo; SRAA: sistema renina-angiotensina; MMP: metaloproteinases da matriz; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular).
Características farmacológicas da Vitamina D e das Vitaminas K1 e K2.
Vitamina D3 (Colecalciferol) Vitamina K1 (Filomenadiona) Vitamina K2 (Menaquinona-7, MK-7) Parâmetro Forma Secosteroide Filomenadiona Menaquinona-7 Via Oral Oral Oral Absorção dependente de gordura Sim Sim Sim Tmáx 12–24 h 1–2 h 4–6 h Meia-vida ~60 dias (25[OH]D) 1–3 h 48–72 h Biodisponibilidade Aumentada com refeição contendo gordura; distribuída no tecido adiposo Aumentada com gordura; depuração rápida Aumentada com gordura; circulação longa, suporta dosagem única diária Competição de absorção Nenhuma clinicamente relevante com K2 Nenhuma clinicamente relevante com D3 Nenhuma clinicamente relevante com D3; considerações teóricas em estudos laboratoriais sugerem pequenas diferenças cinéticas Notas clínicas Dosagem diária estabiliza 25(OH)D; bolus grande pode causar flutuações Meia-vida curta limita a duração do efeito; principalmente para funções hepáticas Meia-vida longa permite dosagem única diária; sinérgico com vitamina D na saúde óssea e vascular
Metas sugeridas na população de risco.
Indicação Alvo de 25(OH)D (ng/mL) Alvo de 25(OH)D (nmol/L) Dose/Formulação Sugerida Notas/Referências Osteoporose/Saúde Óssea 20–30 50–75 Vitamina D3 oral 800–2000 UI/dia; suplementação diária ou semanal dependendo do estado basal Suficiente para prevenir fraturas e osteomalácia; Prevenção de Risco Cardiovascular Faixa observada associada a menor risco de DCV (evidência observacional) Faixa observada 30–50 (não é um alvo formal) 75–125 Vitamina D3 oral 2000–4000 UI/dia; calcifediol pode ser preferido para correção rápida em deficiência grave Estudos observacionais e meta-análises sugerem risco reduzido de DCVA e mortalidade com ≥75 nmol/L, mas nenhum ECR demonstra efeito cardioprotetor Níveis mais elevados (>50–60 ng/mL) podem ser considerados apenas em contextos clínicos selecionados sob supervisão médica. As diretrizes da Sociedade Endócrina de 2024 não recomendam mais um limiar fixo; o foco está na suficiência individualizada, principalmente para a saúde esquelética Populações de Risco (idosos, DRC, obesidade, má absorção) 30–50 75–125 Vitamina D3 2000–4000 UI/dia; considerar calcifediol em má absorção ou obesidade; co-suplementação com vitamina K2 (MK-7 100–200 μg/dia) Maior risco de deficiência e resposta atenuada; objetivo de otimizar benefícios extra-esqueléticos Toxicidade/Hipervitaminose D >100 >250 Evitar suplementação em altas doses sem monitoramento Risco de hipercalcemia, calcificação ectópica, nefrolitíase
Ensaios clínicos randomizados avaliando a Vitamina K2 (menaquinona-7).
Estudo (Ano) População/Desenho Intervenção (Dose, Duração) Comparador Principais Achados
Diederichsen et al., 2022 (Ensaio AVC) 365 homens idosos com calcificação da válvula aórtica, ECR duplo-cego MK-7 720 µg/dia + vitamina D3 por 24 meses Placebo Progressão mais lenta da calcificação da válvula aórtica e níveis reduzidos de dp-ucMGP vs. placebo
Zwakenberg et al., 2019 68 pacientes com DM2 + DCV, randomizados, 6 meses MK-7 360 µg/dia Placebo Melhora da rigidez arterial e redução da MGP não carboxilada; tendência à redução da calcificação
Estudo RenaKvit, 2021 190 pacientes em hemodiálise crônica, ECR duplo-cego MK-7 360 µg/dia por 24 meses Placebo Atenuação da progressão da calcificação da artéria coronária; seguro e bem tolerado
Knapen et al., 2015 (Extensão do Estudo de Rotterdam) 244 mulheres saudáveis na pós-menopausa, estudo de 3 anos MK-7 180 µg/dia Placebo Melhora da elasticidade arterial e diminuição da MGP não carboxilada
Revisão Sistemática Frontiers, 2023 Revisão sistemática de 14 ECRs Várias formulações de MK-7 ou MK-4 — Redução consistente de dp-ucMGP; efeitos modestos, porém favoráveis, na calcificação vascular; dados de desfecho limitados