pmid: "37338608"
title: "O efeito aditivo da suplementação de vitamina K e bisfosfonato no risco de fratura na osteoporose pós-menopausa: um ensaio randomizado controlado por placebo."
authors: "Moore AE, Dulnoan D, Voong K, Ayis S, Mangelis A, Gorska R, Harrington DJ, Tang JCY, Fraser WD, Hampson G"
journal: "Archives of osteoporosis"
pubdate: "2023 Jun 20"
doi: "10.1007/s11657-023-01288-w"
source: "PMC Full Text"

O efeito aditivo da suplementação de vitamina K e bisfosfonato no risco de fratura na osteoporose pós-menopausa: um ensaio randomizado controlado por placebo.

Autores

Moore AE, Dulnoan D, Voong K, Ayis S, Mangelis A, Gorska R, Harrington DJ, Tang JCY, Fraser WD, Hampson G

Periodico

Archives of osteoporosis (2023 Jun 20)

Conteudo

O efeito aditivo da suplementação de vitamina K e bisfosfonato no risco de fratura na osteoporose pós-menopausa: um ensaio randomizado controlado por placebo
Resumo
Este estudo avaliou se a vitamina K, administrada com bisfosfonato oral, cálcio e/ou vitamina D, tem um efeito aditivo no risco de fratura em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Não foi observada diferença na densidade óssea ou no turnover ósseo, embora a suplementação de vitamina K1 tenha levado a um efeito modesto nos parâmetros da geometria do quadril.
Objetivo
Alguns estudos clínicos sugeriram que a vitamina K previne a perda óssea e pode melhorar o risco de fratura. O objetivo foi avaliar se a suplementação de vitamina K tem um efeito aditivo na densidade mineral óssea (DMO), geometria do quadril e marcadores de turnover ósseo (BTMs) em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose (PMO) e status subótimo de vitamina K recebendo tratamento com bisfosfonato, cálcio e/ou vitamina D.
Métodos
Conduzimos um ensaio em 105 mulheres com idade de 68,7[12,3] anos com PMO e vitamina K1 sérica ≤ 0,4 µg/L. Elas foram randomizadas para 3 braços de tratamento; braço vitamina K1 (1 mg/dia), braço vitamina K2 (MK-4; 45 mg/dia) ou placebo por 18 meses. Elas estavam em uso de bisfosfonato oral e cálcio e/ou vitamina D. Medimos a DMO por DXA, parâmetros de geometria do quadril usando software de análise estrutural do quadril (HSA) e BTMs. A suplementação de vitamina K1 ou MK-4 foi comparada ao placebo. Foram realizadas análises por intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP).
Resultados
As alterações na DMO no quadril total, colo femoral e coluna lombar e nos BTMs; CTX e P1NP não diferiram significativamente após a suplementação com K1 ou MK-4 em comparação ao placebo. Após análise PP e correção para covariáveis, houve diferenças significativas em alguns parâmetros do HSA no intertrocantérico (IT) e na diáfise femoral (FS): diâmetro endocortical (ED) do IT (% de alteração placebo: 1,5 [4,1], braço K1: -1,02 [5,07], p = 0,04), diâmetro subperiosteal/externo (OD) do FS (placebo: 1,78 [5,3], braço K1: 0,46 [2,23] p = 0,04), área de secção transversa (CSA) do FS (placebo: 1,47 [4,09], braço K1: -1,02 [5,07], p = 0,03).
Conclusão
A adição de vitamina K1 ao tratamento com bisfosfonato oral com cálcio e/ou vitamina D na PMO tem um efeito modesto nos parâmetros da geometria do quadril. Estudos confirmatórios adicionais são necessários.
Registro do ensaio
O estudo foi registrado no Clinicaltrials.gov: NCT01232647.
Informações Suplementares
A versão online contém material suplementar disponível em 10.1007/s11657-023-01288-w.
Introdução
A osteoporose é a doença óssea mais comum e afeta uma em cada duas mulheres na pós-menopausa. As fraturas relacionadas à osteoporose causam dor intensa e incapacidade, perda de independência e aumento da mortalidade, particularmente naquelas que sofrem uma fratura de quadril. Isso representa uma enorme carga sobre os recursos de saúde, excedendo £4,7 bilhões anualmente no Reino Unido (RU). Melhorar a resistência óssea e reduzir o risco de fratura em indivíduos com osteoporose é, portanto, de importância crucial. Os bisfosfonatos orais (alendronato ou risedronato) são frequentemente tratamentos de primeira linha na osteoporose pós-menopausa (OPM). Eles melhoram a densidade mineral óssea (DMO) e reduzem o risco de fratura. A redução do risco de fratura em diferentes localizações esqueléticas com esses medicamentos está na faixa de 40–60%, o que deixa espaço para a adição de outros agentes para melhorar a eficácia do tratamento nessa população de alto risco.
Vários estudos epidemiológicos e transversais destacaram a importância da vitamina K (mais conhecida por seus efeitos na coagulação sanguínea) para a saúde óssea. As duas principais formas de vitamina K; vitamina K1 (filoquinona) e K2 (a série das menaquinonas; MKs) atuam como cofatores para a enzima γ-glutamil carboxilase, que catalisa a conversão de resíduos de glutamato (Glu) em resíduos de γ-carboxiglutamato (Gla). Esse processo confere atividade biológica às proteínas dependentes de vitamina K (VKDPs). As VKDPs incluem várias proteínas presentes no osso. Entre elas, a osteocalcina (OC) e a Proteína Gla da Matriz (MGP) são as mais estudadas. A OC é expressa pelos osteoblastos e está envolvida na mineralização da matriz óssea por meio de suas propriedades de ligação ao cálcio. A MGP é uma inibidora da calcificação vascular e também tem um possível papel no metabolismo ósseo normal.
A ingestão diária adequada de vitamina K1 para manter a adequação nutricional é estimada em 90 µg para mulheres e 120 µg para homens. Embora isso possa ser suficiente para a coagulação sanguínea, uma ingestão maior pode ser necessária para seus efeitos esqueléticos. Baixo status de vitamina K e baixa ingestão dietética têm sido associados a baixa DMO e aumento de fraturas, particularmente fraturas de quadril, conforme descrito em uma metanálise com mais de 80.000 participantes. Mulheres com ingestão diária de vitamina K > 109 µg/dia tiveram uma redução de 30% no risco de fratura de quadril em comparação com aquelas com ingestão < 109 µg (RR: 0,70; IC 95%: 0,53, 0,93). A vitamina K também demonstrou melhorar outros índices de resistência óssea, como parâmetros estruturais e mecânicos do quadril, independentemente da DMO. Dados de estudos anteriores sugerem que um limiar de vitamina K1 sérica superior a 0,7 µg/L pode ser considerado como ‘suficiente’ para a saúde óssea, pois isso permitiria biologicamente a carboxilação ideal das proteínas de ligação dependentes de vitamina K (VKDPs) presentes no osso. Em situações de baixa vitamina K, há carboxilação preferencial das VKDPs hepáticas envolvidas na coagulação, em vez das VKDPs extra-hepáticas.
Os ensaios clínicos de suplementação de vitamina K foram, no entanto, inconclusivos e os dados de alguns dos primeiros trabalhos foram questionados. Em uma metanálise mais recente de ensaios de intervenção, excluindo os ensaios onde foram levantadas preocupações, em pacientes pós-menopáusicas ou com osteoporose, foi observada uma redução nas fraturas clínicas para a vitamina K em comparação aos controles (OR, 0,72; IC 95% 0,55 a 0,95), sem diferença nas fraturas vertebrais ou na DMO. Um ensaio clínico randomizado de 2 anos com alta dose de vitamina K1 (5 mg/dia), estendido por mais 2 anos, também não mostrou alteração na DMO, mas uma redução significativa nas fraturas clínicas após 4 anos, embora o estudo não tivesse poder para examinar fraturas. Devido à heterogeneidade desses ensaios em termos de desenho do estudo, duração do tratamento e variações nos regimes de tratamento, características dos participantes, é difícil traduzir os achados para a prática clínica. Outra limitação é que o status de vitamina K dos participantes não era conhecido em muitos ensaios. Não está claro se um efeito maior poderia ter sido demonstrado em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e insuficiência de vitamina K. No entanto, apesar dos resultados conflitantes, as evidências até o momento podem indicar que alguns grupos populacionais, como indivíduos com osteoporose e/ou baixo status de vitamina K, podem ter maior risco de fratura e o efeito da suplementação de vitamina K nesse grupo de alto risco deve ser estudado. O uso de vitamina K na prevenção da perda óssea e/ou fraturas em mulheres pós-menopáusicas de alto risco com osteoporose, nas quais o estado nutricional de vitamina K pode ser inadequado, não deve, portanto, ser descartado, pois houve muito poucos estudos nessa população.

Embora não defendamos o uso de vitamina K1 e K2 (MK-4) como agentes únicos de primeira linha nessa população, há dados preliminares interessantes que mostram que o tratamento combinado com um bisfosfonato e vitamina K, pelo menos a vitamina K2 (MK-4), parece ser mais eficaz do que o tratamento isolado com um bisfosfonato.

Nossa hipótese foi que a adição de vitamina K, na forma de K1 ou K2 (MK-4), ao tratamento convencional padrão com bisfosfonato oral e suplementos de cálcio e/ou vitamina D em mulheres com OPM que apresentam status subótimo de vitamina K, definido pela concentração sérica de vitamina K1 abaixo da mediana da coorte, proporcionaria benefícios adicionais à saúde óssea e melhoraria o risco de fratura. Os objetivos deste ensaio clínico randomizado foram investigar as alterações em 1. DMO no quadril total, colo femoral e coluna lombar, 2. Biomarcadores de formação e reabsorção óssea e 3. Parâmetros estruturais do quadril após suplementação com vitamina K1 (1 mg/dia) ou K2 (MK-4, 45 mg/dia) em comparação com placebo por 18 meses em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e depleção de vitamina K, que já estavam em tratamento padrão com bisfosfonato oral e cálcio/vitamina D combinados ou apenas vitamina D.

Sujeitos e métodos
Participantes e desenho do estudo
O estudo da vitamina K na osteoporose foi um ensaio clínico randomizado (ECR) de 18 meses conduzido em 105 mulheres ambulatoriais pós-menopáusicas com osteoporose (PMO) com idades entre 55 e 85 anos. As participantes que estavam em uso de bisfosfonato oral e/ou suplementos de cálcio/vitamina D para prevenção de fraturas por pelo menos 12 meses foram convidadas a participar do estudo. Os critérios de exclusão incluíram osteoporose secundária, como distúrbios articulares ou intestinais inflamatórios, terapia atual com glicocorticoides, doença renal crônica estágios 4 e 5, má absorção, distúrbios endócrinos não tratados (hiperparatireoidismo primário, hipertireoidismo) ou tratamento atual ou passado (< 12 meses) com outros medicamentos para osteoporose, por exemplo, teriparatida, denosumabe, terapia de reposição hormonal ou moduladores seletivos do receptor de estrogênio e tratamento com antagonistas da vitamina K; varfarina. As participantes foram recrutadas de abril de 2015 a setembro de 2018 nas clínicas de doenças ósseas metabólicas, na unidade de osteoporose do Guy's Hospital, na atenção primária ou por meio de anúncios na comunidade e atividades de engajamento público, conforme descrito anteriormente.
A aprovação ética foi obtida pelo National Research Ethics Service (NRES Committee London—Westminster), número de aprovação 10/H0802/72. O ensaio foi conduzido de acordo com o protocolo e em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque, os princípios de Boas Práticas Clínicas (BPC) e de acordo com os Regulamentos de Medicamentos para Uso Humano (Ensaios Clínicos). O protocolo do ensaio e as emendas substanciais foram revisados e aprovados pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (MHRA). O ensaio foi registrado no Banco de Dados de Ensaios Clínicos das Autoridades Reguladoras de Medicamentos da União Europeia (EudraCT) (número de registro 2010–02258712) e no registro ClinicalTrials.gov (ID; NCT01232647).
O estudo foi projetado em 2 estágios. O primeiro estágio foi um estudo de pré-triagem de até 374 com OPM em uso de bisfosfonato oral para avaliar sua concentração sérica de vitamina K1 (filoquinona). A vitamina K1 sérica foi medida após pelo menos 2 h de jejum e aqueles com baixa concentração sérica de vitamina K1, conforme descrito abaixo, foram convidados a participar do ECR. A concentração sérica de vitamina K1 ≤ 0,3 µg/L foi o critério de entrada inicial, definido como o dobro do limite inferior do intervalo de referência do nosso laboratório. Após revisão da taxa de recrutamento e dos dados, isso foi alterado para ≤ 0,35 µg/L (o dobro do limite inferior do intervalo de jejum) para melhorar o recrutamento e, posteriormente, para ≤ 0,40 µg/L, pois esse valor estava abaixo da mediana da população triada na época (n = 320). A justificativa fisiológica baseou-se parcialmente em nossos achados de que concentrações séricas de vitamina K1 acima de 0,65 µg/L estavam associadas à redução do risco de fratura. Também descobrimos que a vitamina K1 sérica superior a 0,7 µg/L levava a concentrações indetectáveis de MGP subcarboxilada. Todos os participantes deram consentimento informado por escrito. Aqueles que atenderam aos critérios de entrada do estudo foram convidados a participar do ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de vitamina K1 ou vitamina K2 (MK-4: menatetrenona). Após consentimento informado por escrito, 105 participantes foram randomizados para 3 grupos: placebo, braço da vitamina K1 (1 mg/dia) ou braço da vitamina K2 (MK-4 45 mg/dia em 3 doses divididas). Foi adotado um desenho e dose semelhantes de vitamina K1 e MK-4 aos descritos anteriormente. Além disso, a dose de 1 mg/dia de vitamina K1 demonstrou carboxilar a osteocalcina ao máximo. Os participantes foram designados aleatoriamente para um dos 3 braços de tratamento. Como o estudo era duplo-cego, usamos placebos correspondentes diferentes para K1 e MK-4. Os indivíduos foram randomizados da seguinte forma: vitamina K1 (1 mg/dia) mais placebo correspondente ao MK-4 três vezes ao dia ou placebo correspondente à vitamina K1 mais MK-4 (15 mg três vezes ao dia) ou placebo de vitamina K1 e placebo de MK-4 três vezes ao dia.
Todos os 3 grupos foram orientados a continuar com seu tratamento padrão de bisfosfonato oral e vitamina D (800 UI/dia) se a ingestão dietética de cálcio fosse satisfatória (> 1 g/dia) ou suplementos combinados de cálcio/vitamina D (1,0 g de cálcio e 800 UI de vitamina D/dia) se a ingestão dietética de cálcio fosse baixa (< 500 mg/dia). Uma história clínica detalhada e exame físico foram realizados no início do estudo. A DMO e exames de sangue de rotina foram medidos no início e aos 18 meses. Marcadores de remodelação óssea e vitamina K1 sérica também foram medidos no início e em cada visita do estudo aos 3, 6, 12 e 18 meses. Eventos adversos foram documentados em cada visita do estudo. Os participantes foram orientados a tomar seus suplementos de vitamina K logo após ou junto com as refeições. Não foram necessários requisitos ou mudanças especiais na dieta ou estilo de vida.
Fluxograma ilustrando o protocolo do estudo
Os desfechos primários foram as alterações na DMO na coluna lombar (CL), colo do fêmur (CF) e quadril total (QT) aos 18 meses entre os 2 braços de tratamento (braço da vitamina K1 e braço da vitamina K2 (MK-4)) em comparação com o placebo. Os desfechos secundários foram as diferenças na remodelação óssea avaliadas pelos BTMs e pela vitamina K1 sérica medida no basal, 3, 6, 12 e 18 meses. Objetivos secundários adicionais incluíram parâmetros da geometria do quadril em três outros locais do quadril, a saber, colo femoral estreito (NN), intertrocantérica (IT) e diáfise femoral (FS), derivados usando o software HSA e as imagens de DXA adquiridas durante as medições da DMO do quadril no basal e aos 18 meses. O desenho do estudo está resumido na Fig. 1; o fluxograma do estudo.
Medicamentos do estudo
Os medicamentos do estudo foram vitamina K1 administrada como 1 comprimido contendo 1,0 mg e menatetrenona (vitamina K2) ou MK-4 45 mg, administrada como 3 comprimidos contendo 15 mg cada. Esses comprimidos, assim como os respectivos comprimidos placebo correspondentes, foram fabricados a partir de filoquinona (K1) e menatetrenona (MK-4) de grau farmacêutico e liberados pelo QP conforme definido nos Regulamentos de Ensaios Clínicos do Reino Unido, e fornecidos em blisters rotulados pelos fabricantes (90 comprimidos de vitamina K1 (ou placebo) e 90 comprimidos por blister de MK-4 (ou placebo) pela Tiofarma B.V, 3260 BB Oud-Beijerland, Países Baixos. Os blisters foram armazenados e dispensados pela farmácia de Ensaios Clínicos do Guy's Hospital. A randomização em blocos foi realizada por meio de um sistema computadorizado validado, projetado pela Unidade de Ensaios Clínicos do King's College London. Os investigadores do estudo e os participantes foram cegados quanto à alocação do estudo, assim como a equipe que realizou as análises dos exames de DXA e as análises dos marcadores de remodelação óssea. Os medicamentos do estudo foram fornecidos em cada visita do estudo. A adesão foi estimada em cada visita do estudo pela contagem de comprimidos dos blisters devolvidos.
Absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) e análise estrutural do quadril (HSA)
Os exames de DXA para avaliar a DMO na CL, QT e CF foram realizados usando o scanner Hologic Discovery (Hologic, Inc. Bedford, MA, EUA). O coeficiente de variação (CV) para posicionamento e medição da DMO na coluna e no quadril total foi de 1,0% e 1,2%, respectivamente. A DMO foi medida no basal (dentro de 3 meses da entrada no estudo) e 18 meses depois, usando o mesmo scanner para cada participante durante todo o estudo.
As análises da geometria do quadril no início do estudo e aos 18 meses foram realizadas usando o programa HSA e a imagem do fêmur no software de análise DXA. As regiões de interesse e o posicionamento do fêmur foram verificados por um tecnólogo certificado em DXA que realizou as análises HSA em todos os participantes usando o protocolo padronizado de análise HSA. Os locais de análise incluíram o NN na região mais estreita do colo femoral, o IT ao longo da bissetriz do ângulo colo-diáfise e o FS, localizado 2 cm distal ao ponto médio do trocânter menor. O programa derivou as seguintes medidas no NN, IT e FS: 1) largura ou diâmetro subperiosteal (externo) (OD) 2) largura ou diâmetro endocortical (interno) (ED) 3) área de secção transversa (CSA), que fornece um índice de resistência a forças axiais, 4) espessura cortical estimada (Co Th), 5) momento de inércia da secção transversa (CSMI), que fornece uma estimativa da resistência a forças de flexão e rigidez estrutural, 6) módulo de secção (Z), que é um indicador da resistência à flexão, 7) razão de encurvadura (BR), que fornece uma estimativa da suscetibilidade à encurvadura cortical local sob cargas compressivas, 8) ângulo colo-diáfise (NSA) e 9) comprimento do eixo do quadril (HAL).
Medições laboratoriais
Todas as amostras de sangue foram obtidas após pelo menos 2 horas de jejum. As amostras para medições laboratoriais de rotina foram coletadas no início do estudo e aos 18 meses. Os testes bioquímicos incluíram perfil renal/hepático/ósseo, hormônio da paratireoide (PTH) e foram realizados por métodos laboratoriais padrão nos analisadores automatizados Roche (Roche diagnostics Limited, West Sussex, Reino Unido). A TFGe foi calculada a partir da creatinina sérica usando a fórmula Modification of Diet in Renal Disease. O status de vitamina D foi determinado pela medição da 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) usando um imunoensaio no analisador automatizado Abbott Architect (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, EUA). Os CVs do ensaio de PTH foram < 5% em concentrações de PTH de 41 e 105 ng/L. Os CVs do ensaio de 25(OH)vitamina D variaram entre 5,0 e 10,7% em concentrações séricas de 25(OH)vitamina D entre 25 e 85 nmol/L. Os intervalos de referência para PTH são 10–65 ng/L, albumina sérica: 40–52 g/L, creatinina sérica: 45-84 µmol/L. A 25(OH)vitamina D sérica > 50 nmol/L é considerada suficiente, 25–50 nmol/L: insuficiente e < 25 nmol/L: deficiente.
Amostras de sangue para dosagem sérica de vitamina K1 (filoquinona) e dos BTMs foram obtidas no início do estudo e em cada visita (3, 6, 12 e 18 meses). A vitamina K1 sérica foi medida por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem (LCMSMS). O intervalo de referência do ensaio foi de 0,17–0,68 µg/L (0,38–1,51 nmol/L) em adultos em jejum e 0,15–0,55 µg/L (0,33–3,44 nmol/L) em estado sem jejum. O CV do ensaio foi < 8%. Os BTMs; pró-peptídeo N-terminal do procolágeno tipo 1 total (P1NP); marcador de formação óssea e telopeptídeo C-terminal beta (CTX); marcador de reabsorção óssea foram medidos por imunoensaio eletroquimioluminescente (ECLIA) em um analisador COBAS e601 (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha) seguindo as instruções do fabricante. O coeficiente de variação (CV) interensaio para o PINP foi < 2,3% na faixa analítica de 5–1200 ng/mL, com sensibilidade de 5 ng/mL. O CV interensaio para o CTX foi < 6,8% na faixa analítica de 0,01–6,00 ng/mL, com sensibilidade de 0,01 ng/mL.
Segurança
Todos os participantes foram monitorados em intervalos regulares (3, 6, 12 e 18 meses) e os eventos adversos (EAs) foram registrados em cada visita.
Análise estatística
O desfecho primário de eficácia foi a variação da DMO no TH, FN e LS aos 18 meses em comparação com o valor basal. O tamanho da amostra foi baseado em uma diferença entre o grupo controle e os grupos de tratamento de uma variação da DMO de 3% (clinicamente significativa) no quadril, com um DP de 3%. Assumindo uma taxa de não adesão de 10%, 28 pacientes em cada braço forneceriam 95% de poder para detectar uma variação no desfecho primário ao nível de significância de 5%. Para levar em conta a distribuição desconhecida do desfecho primário, aumentamos o tamanho da amostra em mais 15%, para 32 por grupo. Considerando ainda uma taxa de abandono de 10%, consistente com estudos anteriores, foram recrutados 35 pacientes em cada grupo, totalizando uma população de estudo de 105. Os desfechos secundários incluíram variações nos BTMs e nos parâmetros de HSA.
As análises estatísticas foram realizadas de acordo com o plano de análise estatística utilizando o R Core Team Versão 4.0. As variações na DMO foram analisadas por ANCOVA e teste de Bonferroni, ajustando-se pelos valores basais com base na população por intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP). O modelo foi verificado quanto à independência dos resíduos, distribuição dos resíduos, homogeneidade de variância dos resíduos, distribuição dos efeitos aleatórios (quando apropriado) e valores extremos (outliers) e pontos de alta alavancagem. Os valores são apresentados com DP ou intervalos de confiança de 95%. O valor de ‘p’ utilizado para determinar a significância do desfecho primário foi estabelecido em p ≤ 0,0167, considerando as comparações múltiplas (ajuste de Bonferroni; 0,05/3). As variações percentuais na DMO também foram calculadas e apresentadas como média (DP).
As alterações nos BTMs como desfechos secundários de eficácia foram analisadas por meio de ANCOVA de medidas repetidas ajustada para o valor basal com base na população por intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP). O teste de Bonferroni foi utilizado para comparações entre grupos. Os dados dos BTMs foram transformados logaritmicamente para obter distribuição normal. Medidas adicionais de desfecho secundário incluíram alterações nos parâmetros de HSA aos 18 meses em comparação com o valor basal. As diferenças na HSA foram testadas por ANCOVA com teste de Bonferroni (ajuste para comparações múltiplas) da mesma forma que para o desfecho primário. Um valor de ‘p’ < 0,05 foi considerado significativo para os desfechos secundários.
Análises exploratórias adicionais foram realizadas, incluindo modelos multivariados corrigindo para covariáveis como idade, IMC, concentração sérica basal de vitamina K1, duração do tratamento com bisfosfonato e tipo de bisfosfonato (alendronato ou risedronato). Os resultados são expressos como média (DP) ou IC 95%. O nível de significância foi estabelecido em < 0,05 nas análises exploratórias.
Resultados
Sujeitos do estudo
Fluxograma CONSORT, WD: desistência do estudo, ITT: intenção de tratar
Tabela de dados demográficos basais, parâmetros bioquímicos por grupo (antes de quaisquer desistências) Valores são média (DP)
Características Braço Vitamina K1 N = 35 Braço MK-4 N = 35 Placebo N = 35 valor de p Idade (anos) 65 (6) 69 (7) 67 (7) 0,064 IMC (kg/m²) 24,5 (5,6) 23,4 (2,5) 24,9 (5,6) 0,9 Duração do tratamento com bisfosfonato (anos) 3,0(2,2) 3,3(2,0) 3,1(1,7) 0,9 DMO total do quadril (g/cm²) 0,74 (0,09) 0,76 (0,09) 0,76 (0,10) 0,3 Escore T total do quadril -1,70 (0,72) -1,47 (0,73) -1,49 (0,82) 0,3 DMO do colo do fêmur (g/cm²) 0,61 (0,09) 0,64 (0,10) 0,63 (0,09) 0,4 Escore T do colo do fêmur -2,15 (0,77) -1,89 (0,93) -1,95 (0,85) 0,4 DMO da coluna lombar (g/cm²) 0,79 (0,10) 0,79 (0,10) 0,77 (0,09) 0,8 Escore T da coluna lombar -2,27 (0,92) -2,37 (0,90) -2,46 (0,82) 0,8 Creatinina (µmol/L) 65 (9) 65 (9) 67 (13) 0,9 TFGe (mL/min) 81 (14) 81 (16) 79 (15) 0,9 Cálcio corrigido pela albumina (mmol/L) 2,39 (0,09) 2,39 (0,10) 2,35 (0,08) 0,12 Hormônio da paratireoide (PTH) ng/L Faixa de referência: 10–65 ng/L 38 (13) 37 (12) 42 (19) 0,6 25(OH)vitamina D (nmol/L) 80 (27) 83 (29) 79 (25) 0,9 Vitamina K1 sérica (µg/L) 0,38 (0,23) 0,34 (0,26) 0,45 (0,26) 0,067 CTX (µg/L) Faixa de referência: 0,1–0,5 μg/L 0,20 (0,11) 0,17 (0,08) 0,18 (0,08) 0,7 P1NP (µg/L) Faixa de referência: Mulheres na pré-menopausa: 30–78 µg/L Mulheres na pós-menopausa: 26–110 µg/L 31 (19) 26 (12) 25 (9) 0,7
Não houve diferenças significativas entre os 3 grupos
374 mulheres pós-menopáusicas, ambulantes, residentes na comunidade, com idade (média [DP]) de 68,7 [12,3] anos, com OPM em tratamento com bisfosfonatos orais foram recrutadas para a primeira etapa do estudo (estudo de pré-triagem). Elas foram recrutadas nos ambulatórios de doenças ósseas metabólicas da atenção secundária (n = 202), na unidade de osteoporose (n = 71) do Guy’s Hospital, na atenção primária (n = 14) ou por meio de anúncios na comunidade e atividades de engajamento público (n = 87). Todas as participantes foram atendidas na Unidade de Osteoporose e o consentimento informado foi obtido. Após o estudo de pré-triagem, 105 mulheres que atenderam aos critérios de entrada do estudo para o ensaio clínico randomizado foram convidadas consecutivamente a participar da segunda etapa do estudo. A duração do tratamento com bisfosfonato antes da entrada no estudo foi de média [DP]; 3,1 [2] anos. Sessenta e cinco mulheres haviam sofrido uma fratura por fragilidade prévia (62%). Nove participantes estavam em uso de risedronato 35 mg por semana, as demais estavam em uso de alendronato 70 mg por semana. Noventa mulheres estavam tomando suplementos combinados de cálcio e vitaminas (placebo n = 29, braço vitamina K1 n = 31, braço MK-4 n = 30). As demais estavam apenas em suplementação de vitamina D (placebo n = 6, braço vitamina K1 n = 4, braço MK-4 n = 5). Um diagrama CONSORT demonstrando o fluxo de participantes ao longo do ensaio é mostrado na Fig. 2. Das 105 mulheres que entraram no ECR, 12 desistiram pelos seguintes motivos: perda de seguimento ou falta de comparecimento às visitas de estudo subsequentes ou outros compromissos fora do estudo (n = 3), interrupção do bisfosfonato oral (n = 1) ou mudança para outros medicamentos para osteoporose (n = 1), devido à carga de comprimidos (n = 2), eventos adversos (EAs) incluindo tontura (n = 1), diarreia/refluxo (n = 1), procedimento cirúrgico (n = 1), fratura de quadril após um acidente de equitação (n = 1), novo diagnóstico de hiperparatireoidismo primário (n = 1). Noventa e três mulheres concluíram o estudo. A adesão geral aos medicamentos do estudo não diferiu entre os 3 braços durante o ensaio e em cada visita. A adesão foi de 99,3% no braço vitamina K1, 96,3% no braço MK4 e 97% no braço placebo. Noventa e uma mulheres foram incluídas na análise ITT das medidas de DXA, pois houve erros analíticos e técnicos em 2 participantes (colo do fêmur (n = 1) e coluna lombar (n = 1)). Sete pacientes foram excluídas da análise por protocolo (PP) devido à adesão aos medicamentos do estudo (< 70%) (n = 3), desvio de protocolo devido à pandemia de Covid-19 causando um atraso de 5 meses na visita final (n = 2), uso de glicocorticoide oral por 2 meses (n = 1) e adesão ao alendronato oral (relato verbal) (< 50%) durante o ensaio (n = 1). No início do estudo, não houve diferenças significativas nos dados demográficos, DMO e parâmetros bioquímicos entre os 3 grupos, conforme mostrado na Tabela 1. Embora a concentração sérica de vitamina K1 fosse ≤ 0,4 µg/L em todas as participantes durante a etapa de pré-triagem, 36 participantes apresentaram concentração sérica de K superior a 0,4 µg/L na visita basal de entrada no estudo (placebo n = 13, braço K1 n = 15 e braço MK-4 n = 8).
Efeito da vitamina K1 e MK-4 na densidade mineral óssea (DMO)
Não houve diferenças significativas na DMO entre o braço da vitamina K1 ou MK-4 e o braço placebo na DMO da LS, FN e TH. Os resultados são expressos como % de alteração em relação ao basal
DXA (análise ITT) Placebo n = 30 Vitamina K1 n = 30 MK-4 n = 31 Valor de p média [DP] Basal 18 meses % de alteração Basal 18 meses % de alteração Basal 18 meses % de alteração DMO da coluna lombar (LS) (g/cm2) 0,760(0,085) 0,775(0,087) 2,11(5,80) 0,790(0,101) 0,796(0,105) 0,59(3,06) 0,793(0,100) 0,802(0,116) 1,00(4,06) 0,190,78# DMO do colo femoral (FN) ( (g/cm2) 0,619(0,090) 0,633(0,095) 1,19(5,57) 0,617(0,088) 0,625(0,089) 1,44(5,59) 0,643(0,105) 0,646(0,109) 0,50(3,18) 0,830,63# DMO do quadril total (TH) (g/cm2) 0,744(0,092) 0,745(0,095) -0,23(2,35) 0,736(0,093) 0,742(0,096) 0,71(3,27) 0,761(0,089) 0,761(0,094) -0,04(2,63) 0,180,75# DXA (análise PP) Placebo n = 28 Vitamina K1 n = 28 MK-4 n = 28 Valor de p média [DP] Basal 18 meses % de alteração Basal 18 meses % de alteração Basal 18 meses % de alteração DMO da coluna lombar (LS) 0,765(0,083) 0,775(0,090) 1,23(3,35) 0,789(0,102) 0,792(0,105) 0,46(3,05) 0,790(0,097) 0,804(0,112) 1,65(3,49) 0,610,63# DMO do colo femoral (FN) 0,625(0,086) 0,630(0,095) 0,73(5,09) 0,618(0,088) 0,622(0,092) 0,77(3,92) 0,649(0,106) 0,653(0,109) 0,59(3,12) 0,480,96# DMO do quadril total (TH) 0,745(0,094) 0,743(0,095) -0,28(2,38) 0,738(0,095) 0,740(0,099) 0,24(1,84) 0,769(0,085) 0,768(0,090) -0,17(2,59) 0,260,89#
As Tabelas 2A e B representam as análises por intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP), respectivamente, p* vitamina K1 vs placebo, p# MK-4 vs placebo
Não houve diferença significativa entre o braço da vitamina K1 ou MK-4 e o braço placebo na DMO da LS, FN e TH, tanto na análise ITT quanto na análise PP. A alteração percentual na DMO em relação ao basal nos 3 grupos é mostrada na Tabela 2. A média [DP] da % de alteração na DMO do TH na análise ITT foi de 0,71% [3,27] no braço da vitamina K1, em comparação com -0,23% [2,35] no braço placebo (p = 0,18). O ajuste para covariáveis no modelo ANCOVA não mostrou diferenças significativas no efeito do tratamento, embora tenhamos observado interação significativa entre o IMC e as alterações da DMO no FN (ITT: p = 0,012) e LS, (PP: p = 0,007).
Efeito da vitamina K1 e MK-4 nos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo
% de alteração nos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo; telopeptídeo C-terminal β (βCTX) e propeptídeo N-terminal do procolágeno tipo 1 total (P1NP) ao longo do tempo (meses) de acordo com a análise por intenção de tratar (ITT)
CTX Pontos de tempoMeses Placebon = 30 IC 95% Braço vitamina K1n = 32 IC 95% MK-4n = 31 IC 95% Valor de p 3 5 -13, 24 2 -10, 13 8 -6,4, 22 0,60,6# 6 7 -10,0, 24 -6 -18, 5,7 5 -9,1, 20 0,430,95# 12 15 -1,9, 32 5 -8,3, 18 22 4,3, 40 0,60,55# 18 18 -4,5, 41 16 -5,1, 37 20 4,4, 36 0,840,54# P1NP Pontos de tempoMeses Placebon = 30 IC 95% Braço vitamina K1n = 32 IC 95% MK4n = 31 IC 95% Valor de p 3 0 -6,7, 6,9 2 -7,0, 10 7 -4,7, 19 0,30,4# 6 11 -0,93, 23 -4 -14, 6,9 8 -4,8, 22 0,30,7# 12 29 1,1, 57 5 -9,4, 20 13 0,65, 26 0,130,38# 18 22 11, 32 7 -6,4, 21 40 -1,2, 81 0,420,8#
Não foram observadas diferenças significativas entre o braço vitamina K1, braço MK-4 e placebo. Os resultados são expressos como média e intervalo de confiança de 95% (IC) p* vitamina K1 v/s placebo, p# MK-4 v/s placebo
Não observamos diferenças significativas no CTX ou P1NP plasmáticos entre os braços de tratamento em comparação ao placebo, conforme mostrado na Tabela 3. No entanto, observamos uma tendência significativa de aumento no CTX e P1NP (p < 0,001) ao longo do tempo em todos os 3 braços. Nenhum efeito significativo foi observado após ajuste para a duração do tratamento com bisfosfonato. Achados semelhantes foram observados na análise PP. A vitamina K1 sérica aumentou significativamente no braço de tratamento com vitamina K1 em comparação ao placebo (Tabela Suplementar 1).
Efeito da vitamina K1 e MK-4 nos parâmetros estruturais do quadril (HSA)
% de alteração nos parâmetros de HSA nas regiões intertrocantérica (A) e diáfise femoral (B) placebo:

, Braço vitamina K1:

, Braço MK-4:

, * p < 0,05 comparado ao placebo, #
p = 0,06 corrigido para covariáveis em análises exploratórias. Os resultados são expressos como média [EPM]
Não foram observadas diferenças significativas pós-tratamento nos parâmetros estruturais e mecânicos do quadril entre os 3 braços em nenhum local; NN, IT ou FS após análise ITT. Após correção para covariáveis, houve uma diferença significativa entre a alteração no diâmetro endocortical (DE) na região IT no braço vitamina K1 em comparação ao placebo. Observamos uma interação significativa entre a vitamina K1 basal e o DE (p = 0,004) independentemente dos braços de tratamento (Tabela Suplementar 2). Nas análises PP, encontramos diferenças significativas entre placebo e o braço vitamina K1 nos locais IT e FS, expressas como % de alteração em relação ao placebo e após ajuste para covariáveis (Fig. 3 e Tabela Suplementar 2). Não encontramos diferenças nos parâmetros mecânicos do quadril (CSMI, Z e BR) entre os 3 braços (Tabelas Suplementares 3 e 4).
Segurança
Ocorreram 11 eventos adversos graves (EAGs) e 245 EAs relatados. Apenas 2 foram possivelmente relacionados ao ME (diarreia e tontura relatadas). No geral, 75 pacientes (71,4%) apresentaram pelo menos um EA durante o período do estudo. A proporção que apresentou pelo menos um EAG foi de 7,6% (n = 8). Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos EAs e EAGs. Não houve reações adversas a medicamentos (RAMs), nem Reações Adversas Graves (RAGs), nem RAGs inesperadas e nem SUSARs.
Doze fraturas ocorreram em 11 pacientes durante o estudo, placebo n = 6, vitamina K1 ativa n = 4, vitamina K2 ativa (MK-4) n = 2. O número de fraturas em cada braço foi pequeno e o estudo não tinha poder para detectar fraturas incidentes como desfechos.

Discussão
O objetivo deste ECR foi determinar se o tratamento com bisfosfonatos mais cálcio e/ou vitamina D combinado com vitamina K, em mulheres pós-menopáusicas com vitamina K1 sérica abaixo da mediana da coorte e osteoporose, ofereceria benefícios adicionais na DMO, no remodelamento ósseo e nos parâmetros da geometria do quadril, contribuindo assim para uma redução adicional no risco de fratura. A combinação de vitamina K1 ou MK-4 e bisfosfonato oral não levou a uma melhora significativa na DMO na CL, QF e CF ou a quaisquer alterações no remodelamento ósseo avaliado por CTX e P1NP. Houve alterações significativas nos parâmetros estruturais do quadril, em particular no diâmetro endocortical (DE) na região intertrocantérica (IT) e na área de secção transversa na diáfise femoral (DF) no braço da vitamina K1 em comparação com o placebo, sugerindo que pode haver um potencial sinergismo entre a vitamina K1 e os bisfosfonatos na geometria do quadril.
O efeito da suplementação de vitamina K na DMO tem mostrado resultados mistos, conforme demonstrado por uma meta-análise de 22 ensaios de vitamina K1 e K2 (MK-4 e MK-7). Foi demonstrada uma modesta sinergia em termos de prevenção da perda óssea em mulheres idosas (> 60 anos) apenas no rádio ultra-distal, mas não em outros locais esqueléticos, com uma dose nutricionalmente alcançável de 200 µg/dia de vitamina K1 e suplementos de cálcio mais vitamina D aos 18 e 24 meses. Outro ensaio em mulheres pós-menopáusicas saudáveis não mostrou efeito da vitamina K1 (1 mg/dia) ou MK-4 (45 mg/dia) com suplementos de cálcio mais vitamina D por 12 meses na DMO. Ensaios com MK-7 (outra forma de vitamina K2) também mostraram resultados discrepantes. Foi proposto um efeito sinérgico dos bisfosfonatos e da suplementação de vitamina K na osteoporose. Um estudo com 231 pacientes com osteoporose tratados com alendronato ou risedronato mostrou que a osteocalcina subcarboxilada (ucOC) estava significativamente mais elevada em pacientes que sofreram uma fratura incidente apesar do uso de bisfosfonato. Os efeitos benéficos da terapia combinada de MK-4 e alendronato nas concentrações séricas de ucOC e na DMO do colo do fêmur na OPM foram demonstrados em um pequeno ECR, embora o tratamento com alendronato tenha sido iniciado na entrada do estudo. No entanto, um grande estudo do Japão investigando a eficácia da combinação de MK-4 e risedronato versus risedronato isolado na OPM não mostrou benefícios adicionais do tratamento combinado sobre fraturas e DMO em comparação com o risedronato isolado. Isso seria consistente com nossos achados, pois não observamos nenhum efeito aditivo da suplementação de MK-4 em mulheres com osteoporose em tratamento estabelecido com bisfosfonato oral. Observamos uma tendência positiva de melhora de 1% na DMO no quadril no braço da vitamina K1 em comparação com o placebo, embora os resultados não tenham atingido significância. Uma explicação para nossos achados pode ser a duração da exposição aos bisfosfonatos orais, pois isso poderia ter afetado a resposta da DMO, já que pode ser necessária uma duração mais longa do tratamento com vitamina K para impulsionar a mineralização e a DMO devido à taxa mais lenta de remodelação óssea com bisfosfonatos. Outro fator de confusão é que as concentrações séricas de vitamina K1 estavam acima de 0,4 µg/L em uma proporção de pacientes, particularmente no braço da vitamina K1 na entrada do estudo, embora os valores de pré-triagem atendessem aos critérios de entrada no estudo.
Foi sugerido que a vitamina K pode afetar outros parâmetros da qualidade óssea, incluindo remodelação óssea, mineralização e estado do colágeno. No entanto, estudos anteriores com vitamina K1, MK-4 e MK-7 não conseguiram demonstrar nenhum efeito sobre os marcadores de remodelação óssea, como CTX e P1NP, e um marcador de mineralização, como a fosfatase alcalina específica do osso (Bone ALP). Em um estudo anterior com alendronato isolado ou combinado com MK-4, apenas foram observadas alterações na ucOC no braço do MK-4, mas não foram encontradas diferenças entre os grupos na BALP ou na deoxipiridinolina (DPD). Em nosso estudo, não observamos diferenças entre os grupos nos níveis de CTX e P1NP, embora tenhamos observado um aumento gradual nesses dois marcadores ao longo do tempo, semelhante em todos os três braços. Isso poderia ser devido a problemas de adesão, embora tenhamos perguntado aos participantes se eles ainda estavam tomando bisfosfonato oral em cada visita do estudo, não realizamos contagem de comprimidos para avaliar formalmente a adesão em todas as mulheres, pois os bisfosfonatos foram prescritos na atenção primária. Estudos relatam uma diminuição da concordância com bisfosfonatos orais com o uso prolongado.
Postulou-se que a vitamina K pode ter um efeito sobre outros parâmetros de resistência óssea, incluindo microarquitetura, geometria e resistência óssea, independentemente da DMO. Isso foi demonstrado em estudos anteriores com MK-4 e MK-7, embora neste último estudo o efeito tenha sido observado apenas após 12 meses de tratamento. Os resultados dos parâmetros da análise estrutural do quadril (HSA) de nossas análises exploratórias mostram alterações significativas nas áreas intertrocantérica (IT) e da diáfise femoral (FS) do quadril no braço da vitamina K1 em comparação com o placebo. No envelhecimento, ocorre expansão periosteal adaptativa e, com a reabsorção endocortical, isso leva ao alargamento dos diâmetros periosteal e endocortical e a uma maior área de seção transversal, resultando em ossos mais largos e uma distribuição mais periférica do material ósseo. A adição de vitamina K1 aos bisfosfonatos no tratamento da osteoporose pode ajudar a reduzir ainda mais essas alterações relacionadas à idade e o afinamento cortical. A redução observada no diâmetro subperiosteal e no diâmetro endocortical (DE) foi semelhante às alterações observadas em estudos com denosumabe, onde as alterações na análise estrutural do quadril (HSA) mostraram-se maiores do que com bisfosfonatos orais, pois o denosumabe penetra mais profundamente no osso cortical. Isso sugere um efeito sinérgico da vitamina K1 e do bisfosfonato na região intertrocantérica, reduzindo o alargamento endocortical, o afinamento cortical e melhorando a estabilidade estrutural. Biologicamente, isso pode estar relacionado, em parte, ao aumento da carboxilação da osteocalcina (OC), que tem maior afinidade pelo cálcio, podendo assim levar à melhoria das propriedades do material ósseo. Embora não tenhamos medido a ucOC em nosso estudo, as concentrações séricas de vitamina K1 alcançadas no braço da vitamina K1 sugerem que as proteínas de ligação à vitamina K não hepáticas (VKDPs), incluindo a OC, estavam maximamente carboxiladas.
Na FS, observamos uma redução significativa no diâmetro subperiosteal (OD) e na área de secção transversa (CSA) apenas no braço da vitamina K1 em comparação com o placebo. Os efeitos observados do tratamento combinado com vitamina K1 e bisfosfonato na diáfise femoral (FS) são de interesse e devem ser interpretados no contexto da duração do tratamento com bisfosfonatos, que pode alterar a geometria e as propriedades do osso cortical nesse local devido à supressão prolongada da remodelação óssea. Isso pode aumentar o risco de fraturas femorais atípicas (AFF), uma fratura por fadiga em vez de uma fratura traumática, com características específicas, incluindo a presença de espessamento periosteal ou endosteal localizado do córtex lateral, bem como espessamento diafisário cortical generalizado. Fatores biomecânicos da geometria do fêmur têm sido implicados na patogênese das AFF. Diferenças na geometria do fêmur, incluindo um diâmetro mais largo da diáfise femoral, foram associadas ao desenvolvimento de AFF na diáfise. Assim, a redução observada no OD e na CSA sugere que a adição de vitamina K1 ao bisfosfonato pode prevenir o espessamento cortical nesse local e reduzir a suscetibilidade ao acúmulo de danos. Isso pode proteger contra o risco de AFF na diáfise, particularmente em pacientes em uso prolongado de bisfosfonatos. Estudos adicionais devem investigar o status de vitamina K de pacientes com AFF e se a suplementação com vitamina K1 pode prevenir o desenvolvimento de AFF em pacientes em uso de agentes antirreabsortivos.
Não encontramos alterações significativas com MK-4 em nenhum dos parâmetros de HSA, embora se acredite que a MK-4 tenha funções específicas nas células ósseas além da γ-carboxilação das VKDPs, embora os efeitos diretos sobre as células ósseas possam ter sido um pouco prejudicados devido à supressão da remodelação óssea pela terapia prolongada com bisfosfonatos. A falta de um efeito sinérgico com os bisfosfonatos pode ser devida, em parte, à baixa biodisponibilidade da MK-4, uma vez que o grau de absorção depende do teor de gordura na dieta, com pico de biodisponibilidade observado quando o conteúdo lipídico da refeição é superior a 35 g. A MK-4 também tem uma meia-vida sérica curta em comparação com as outras séries de vitamina K2, em particular a MK-7, já que a suplementação consecutiva de MK-4 não levou a aumentos dos níveis plasmáticos de MK-4. No entanto, este estudo analisou doses nutricionais de MK-4, enquanto nós usamos doses farmacológicas. Embora a mesma dose de MK-4 tenha sido usada em estudos anteriores, tratava-se de uma preparação diferente da EISAI Co, Tóquio, Japão, que foi difícil de obter para o nosso estudo e que pode ser melhor absorvida do que a preparação que usamos. Não medimos a MK-4 na circulação em nosso estudo devido à falta de ensaios estabelecidos com sensibilidade adequada.
O ponto forte do nosso estudo é o desenho, que foi um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. As participantes tiveram boa adesão aos suplementos de vitamina K. As participantes foram vistas com frequência durante o estudo e engajadas no ensaio. No entanto, houve várias limitações, incluindo o tamanho pequeno, curta duração (18 meses), pois pode levar mais tempo para que mudanças na DMO e/ou nos parâmetros geométricos/mecânicos sejam observadas, particularmente em locais ricos em osso cortical em pacientes já em uso de bisfosfonatos. Nem todas as pacientes apresentavam níveis séricos baixos de vitamina K1 no início do estudo, o que poderia ter reduzido os efeitos do tratamento. No entanto, isso pode ajudar na generalização dos resultados do estudo. Não medimos a MK4 no soro e, portanto, não pudemos determinar sua biodisponibilidade. A estimativa do software HSA da geometria do quadril assume anéis circulares do colo e da diáfise femoral, o que pode não ser perfeitamente modelado. No entanto, estudos anteriores mostraram que os parâmetros de HSA derivados no quadril se correlacionaram fortemente com a QCT de alta resolução.
Em conclusão, investigamos se a adição de vitamina K1 ou MK-4 teve um efeito sinérgico na DMO, no turnover ósseo e na geometria/força do quadril em mulheres pós-menopáusicas em tratamento estabelecido com bisfosfonatos e cálcio/vitamina D para osteoporose. Não observamos nenhuma diferença significativa na mudança da DMO e dos marcadores de turnover ósseo entre os braços de tratamento do estudo e o placebo, sugerindo que a vitamina K pode não ter sinergismo com os bisfosfonatos na DMO ou no turnover ósseo. No entanto, outros componentes da resistência óssea, incluindo a geometria do quadril e o tamanho ósseo, podem ser influenciados pela adição de vitamina K1 ao tratamento padrão com bisfosfonatos. Estudos maiores e de maior duração são necessários para confirmar esse efeito da vitamina K1 na geometria do quadril e na prevenção de FAF.
Informações Suplementares
Abaixo está o link para o material suplementar eletrônico.
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Financiamento
Este estudo foi financiado em parte pela Royal Osteoporosis Society, Reino Unido, e Friends of Guy’s Hospital, Londres, Reino Unido.
Disponibilidade de dados
Os dados não identificáveis/anonimizados que sustentam os achados deste estudo estão disponíveis com o autor correspondente, [GH], mediante solicitação razoável de pesquisadores clínicos ou acadêmicos para uso não comercial.
Declarações
Conflito de interesses
"Amelia Moore, Dwight Dulnoan, Kieran Voong, Salma Ayis, Anastasios Mangelis, Renata Gorska, Dominic. J. Harrington e Jonathan CY Tang declaram não ter conflito de interesses’.
William D. Fraser recebeu bolsas educacionais anteriores, honorários de palestrante e participou de conselhos consultivos em relação à vitamina D e todos os tratamentos para osteoporose.
Geeta Hampson recebeu honorários de palestrante e participou de conselhos consultivos em relação à vitamina D e todos os tratamentos para osteoporose.
Referências
NOGG (2021) Diretriz clínica para a prevenção e tratamento da osteoporose 2021. https://www.nogg.org.uk/sites/nogg/download/NOGG-Guideline-2021-g.pdf
Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Welch V, Coyle D, Tugwell P (2008) Alendronato para a prevenção primária e secundária de fraturas osteoporóticas em mulheres na pós-menopausa. Cochrane Database Syst Rev (1):CD001155. 10.1002/14651858.CD001155
Efeitos do tratamento com risedronato nas fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres com osteoporose pós-menopausa: um ensaio clínico randomizado
Vitamina K: uma vitamina antiga em uma nova perspectiva
Vitamina K e metabolismo ósseo: uma revisão das evidências mais recentes em estudos pré-clínicos
Proteínas dependentes de vitamina K envolvidas na saúde óssea e cardiovascular (Revisão)
Nutrição, metabolismo e necessidades de vitamina K: conceitos atuais e pesquisas futuras
Ingestão de vitamina K e risco de fraturas: uma meta-análise
Ingestão de vitamina K e fraturas de quadril em mulheres: um estudo prospectivo
Suplementação de vitamina K2 melhora a geometria do quadril e os índices de resistência óssea em mulheres na pós-menopausa
A vitamina K1 sérica (filoquinona) está associada ao risco de fratura e à resistência do quadril na osteoporose pós-menopausa: um estudo transversal
Uma combinação de baixas concentrações séricas de vitaminas K1 e D está associada a um risco aumentado de fraturas de quadril em idosos noruegueses: um estudo NOREPOS
Efeito da vitamina K na densidade mineral óssea e fraturas em adultos: uma revisão sistemática atualizada e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Suplementação de vitamina K em mulheres na pós-menopausa com osteopenia (ensaio ECKO): um ensaio clínico randomizado
Resposta da osteocalcina sérica carboxilada e subcarboxilada à monoterapia com alendronato e terapia combinada com vitamina K2 em mulheres na pós-menopausa
Alto nível de osteocalcina subcarboxilada sérica em pacientes com fraturas incidentes durante o tratamento com bisfosfonatos
O tratamento com vitamina K reduz a osteocalcina subcarboxilada, mas não altera o turnover, a densidade ou a geometria óssea em mulheres saudáveis na pós-menopausa da América do Norte
Uma alta ingestão de filoquinona é necessária para atingir a carboxilação máxima da osteocalcina
Estendendo a DXA além da densidade mineral óssea: entendendo a análise da estrutura do quadril
R: Uma linguagem e ambiente para computação estatística. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria. http://www.R-project.org/
Ensaio clínico randomizado de dois anos de vitamina K1 (filoquinona) e vitamina D3 mais cálcio na saúde óssea de mulheres idosas
Pedersen SB e Langdahl BL A vitamina K2 (menaquinona-7) previne a deterioração relacionada à idade da microarquitetura do osso trabecular na tíbia em mulheres na pós-menopausa
O efeito da vitamina MK-7 na densidade mineral óssea e microarquitetura em mulheres na pós-menopausa com osteopenia, um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, de 3 anos
Comparação do tratamento concomitante com vitamina K(2) e risedronato em comparação com o tratamento apenas com risedronato em pacientes com osteoporose: Japanese Osteoporosis Intervention Trial-03
Persistência e adesão no mundo real com bisfosfonatos orais para osteoporose: uma revisão sistemática
A suplementação com vitamina K2 melhora a geometria óssea do quadril e os índices de resistência óssea em mulheres na pós-menopausa
Tendências estruturais no colo femoral envelhecido e na diáfise proximal: análise dos dados de absorciometria de raios X de dupla energia do Third National Health and Nutrition Examination Survey
Efeitos do tratamento com denosumabe por 3 anos na estrutura do quadril em mulheres japonesas na pós-menopausa e homens com osteoporose
Análise estrutural do quadril baseada em DXA de mulheres na pós-menopausa com baixa massa óssea tratadas com bisfosfonato uma vez por semana
Efeitos diferentes do denosumabe e do alendronato no osso cortical e trabecular
Fraturas atípicas subtrocantéricas da diáfise femoral: papel da mecânica e da qualidade óssea
Fraturas atípicas do fêmur: revisão da epidemiologia, relação com bisfosfonatos, prevenção e manejo clínico
Diferenças na geometria do fêmur e nos marcadores ósseos em fraturas atípicas do fêmur e na população geral
A vitamina K2 inibe a reabsorção óssea osteoclástica induzindo a apoptose dos osteoclastos
Efeito da vitamina K2 na apoptose de osteoblastos: a vitamina K2 inibe a morte celular apoptótica de osteoblastos humanos induzida por Fas, inibidor de proteassoma, etoposídeo e estaurosporina
Efeito do teor de gordura na dieta sobre a biodisponibilidade oral da menatetrenona em humanos
Comparação da biodisponibilidade da menaquinona-4 e menaquinona-7 em mulheres saudáveis
Uma comparação in vivo da análise da estrutura do quadril (HSA) com medições obtidas por QCT