pmid: "38938724"
title: "Efeitos da Suplementação de Vitamina K2 e D na Doença Arterial Coronariana em Homens: Um ECR"
authors: "Hasific S, Oevrehus KA, Lindholt JS, Mejldal A, Dey D, Dahl JS, Frandsen NE, Auscher S, Lambrechtsen J, Hosbond S, Alan D, Urbonaviciene G, Becker S, Rasmussen LM, Diederichsen AP"
journal: "JACC. Advances"
pubdate: "2023 Nov"
doi: "10.1016/j.jacadv.2023.100643"
source: "PMC Full Text"

Efeitos da Suplementação de Vitamina K2 e D na Doença Arterial Coronariana em Homens: Um ECR

Autores

Hasific S, Oevrehus KA, Lindholt JS, Mejldal A, Dey D, Dahl JS, Frandsen NE, Auscher S, Lambrechtsen J, Hosbond S, Alan D, Urbonaviciene G, Becker S, Rasmussen LM, Diederichsen AP

Periodico

JACC. Advances (2023 Nov)

Conteudo

Efeitos da Suplementação de Vitamina K2 e D na Doença Arterial Coronariana em Homens
Introdução
A extensão e a progressão da calcificação da artéria coronária (CAC) são fortes preditores de infarto do miocárdio e mortalidade.
Objetivos
Este estudo tem como objetivo investigar se a suplementação de vitamina K2 e D pode reduzir a progressão da CAC.
Métodos
Um total de 389 participantes foram randomizados para suplementação com vitamina K2 (720 μg/dia) e D (25 μg/dia) vs placebo em um estudo multicêntrico, duplo-cego e randomizado controlado. O desfecho primário (progressão da calcificação da válvula aórtica) foi relatado. Este estudo relata a progressão da CAC em participantes sem doença cardíaca isquêmica. Tomografias computadorizadas foram realizadas no início do estudo, aos 12 e 24 meses. ΔCAC e volume da placa coronariana foram avaliados em todo o grupo e em 2 subgrupos. Um desfecho de segurança foi o composto de infarto do miocárdio, revascularização coronariana e mortalidade por todas as causas.
Resultados
No total, 304 participantes (homens, idade média de 71 anos) foram identificados. Tanto o grupo intervenção quanto o grupo placebo aumentaram nas pontuações médias de CAC desde o início até o acompanhamento de 24 meses (Δ203 vs Δ254 UA, P = 0,089). Em pacientes com pontuações de CAC ≥400 UA, a progressão da CAC foi menor no grupo intervenção (Δ288 vs Δ380 UA, P = 0,047). As análises de placa não mostraram diferença significativa na progressão do volume de placa não calcificada (Δ-6 vs Δ46 mm3, P = 0,172). Eventos de segurança foram menos frequentes nos participantes que receberam suplementação (1,9% vs 6,7%, P = 0,048).
Conclusões
Pacientes sem doença cardíaca isquêmica prévia randomizados para suplementação de vitamina K2 e D não tiveram redução significativa na progressão média da CAC ao longo de um acompanhamento de 2 anos em comparação com o placebo. Embora o desfecho primário seja neutro, as respostas diferenciais à suplementação naqueles com pontuações de CAC ≥400 UA e nos desfechos de segurança são geradoras de hipóteses para estudos futuros.
Ilustração Central
A calcificação da artéria coronária (CAC) e a calcificação da válvula aórtica (AVC) são precursores importantes do infarto do miocárdio (IM) e da estenose aórtica. Ambas aumentam com a idade, e os escores são mais altos em homens do que em mulheres. Embora a CAC e a AVC compartilhem fatores de risco comuns, a patogênese das duas doenças é complexa, e tem sido sugerido que representam vias distintas. Várias intervenções dietéticas e farmacêuticas foram investigadas para a redução do risco. Um crescente corpo de evidências sugere que não apenas a vitamina K2, mas também a vitamina D desempenham um papel significativo na proteção contra a calcificação vascular. Isso se deve ao seu efeito estimulante sobre a proteína Gla da matriz (MGP), considerada o inibidor mais potente dos processos de calcificação na parede vascular. Tanto as doenças arteriais quanto as da válvula aórtica são iniciadas com deposição lipídica, seguidas por um processo de calcificação regulado pela MGP. Embora o tratamento hipolipemiante seja comumente usado para a prevenção de doenças arteriais como o IM, os tratamentos direcionados ao processo calcífico em ambas as doenças arteriais e da válvula aórtica ainda precisam ser esclarecidos.
Para investigar se a suplementação com vitamina K2 e D pode reduzir a progressão da CAC e da AVC, conduzimos o ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo AVADEC (Aortic Valve Decalcification). Não houve efeito significativo da intervenção em nosso desfecho primário, que foi a progressão da AVC durante um acompanhamento de 2 anos. O objetivo deste estudo sobre achados secundários foi investigar o efeito da suplementação com vitamina K2 e D na progressão da CAC, bem como nas alterações na composição da placa e na estenose da artéria coronária, em um ambiente randomizado e controlado.
Métodos
Desenho do estudo
O ensaio AVADEC é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, iniciado por investigadores, com o objetivo primário de investigar a progressão da AVC. Foi conduzido em 4 hospitais dinamarqueses (Odense, Svendborg, Vejle e Silkeborg). O desenho do estudo e os resultados primários sobre a AVC foram relatados anteriormente. O presente estudo está investigando os desfechos secundários pré-especificados relativos à doença arterial coronariana. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Científica Regional para o Sul da Dinamarca (S-20170059), bem como pela Agência de Proteção de Dados (17/19.010), e foi conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque. Consentimentos informados por escrito e oralmente foram obtidos de cada participante. O protocolo do estudo está disponível (NCT03243890). Os autores assumem a responsabilidade pela precisão e integridade dos dados e análises, bem como pela fidelidade do estudo e deste relatório ao protocolo. Os dados que apoiam os achados deste estudo estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.
Pacientes
Os participantes foram recrutados para o AVADEC a partir do estudo DANish CArdioVAscular Screening (DANCAVAS), que incluiu homens da população geral. Os pacientes elegíveis no AVADEC eram homens com idades entre 65 e 74 anos com escore de AVC ≥300 UA (> percentil 90). Pacientes com cirurgia valvar cardíaca prévia, estenose aórtica moderada (velocidade de pico do jato aórtico >3,0 m/s), tratamento com antagonistas da vitamina K, distúrbios do metabolismo do cálcio e fosfato ou do sistema de coagulação foram excluídos do AVADEC. Neste estudo, excluímos adicionalmente participantes com IAM prévio, intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio no início do estudo. O objetivo dessa exclusão da população primária foi otimizar as avaliações do CAC. Além disso, participantes com exames de tomografia computadorizada (TC) cardíaca basais ausentes foram excluídos.
Randomização e mascaramento
A randomização terapêutica foi realizada pela farmácia do Hospital Universitário de Odense. Com base em um esquema de alocação gerado por computador, os comprimidos receberam um número aleatório de acordo com a ordem sequencial do centro do estudo. A randomização foi estratificada de acordo com o centro e o escore de AVC (300-599 UA ou ≥600 UA). O comprimido placebo tinha aparência idêntica ao comprimido da intervenção, e ambos eram correspondentes em sabor, cor e tamanho. A lista de randomização estava disponível para o comitê de monitoramento de dados e segurança, mas pacientes, enfermeiros, médicos e outros coletores de dados foram mantidos cegos quanto à alocação até que o último paciente concluísse o estudo e todas as análises fossem finalizadas.
Procedimento
Os pacientes foram aleatoriamente designados em uma proporção de 1:1 para suplementação oral diária com vitamina K2 (720 μg/d, K2VITALDELTA) e vitamina D (25 μg/d) ou placebo por 24 meses. Os pacientes foram acompanhados por 24 meses, realizando exame clínico com coleta de amostras de sangue a cada 6 meses. Um biobanco foi estabelecido com amostras de sangue no início do estudo e após 1 e 2 anos de acompanhamento. A análise do dp-ucMGP plasmático nas amostras do biobanco foi usada como um indicador do status de vitamina K. Os participantes realizaram tanto TC sem contraste sincronizada com eletrocardiograma para escore de cálcio no início do estudo, no acompanhamento de 1 ano e de 2 anos, quanto angiotomografia coronariana com contraste sincronizada com eletrocardiograma (CCTA) no início do estudo e no acompanhamento de 2 anos. As imagens foram realizadas em diferentes tomógrafos nos 4 centros: Siemens Somatom Force, Siemens Somatom Definition Flash 128 cortes Dual Source, Toshiba Aquilion One 320 cortes e GE Healthcare Revolution. A corrente do tubo, a voltagem e o volume de contraste foram ajustados individualmente com base no índice de massa corporal.
TC cardíaca
TC sem contraste
Todos os escores de CAC nos 304 participantes foram avaliados por 2 médicos treinados no Hospital Universitário de Odense usando o método de Agatston em software clinicamente disponível (syngo.CT CaScoring-Siemens Healthcare). Todos os dados foram transferidos para um servidor, onde foram analisados após o término do acompanhamento. Os leitores estavam cegos para todos os dados clínicos e alocação enquanto mediam o escore de CAC das tomografias computadorizadas (TC) de base, 1 ano e 2 anos em uma única sessão.
TC com contraste
A avaliação quantitativa dos subtipos de placa coronariana foi realizada utilizando um sistema dedicado de aprendizado profundo (AutoPlaque, Versão 3.0, Cedars-Sinai Medical Center) e foi feita por 1 de 2 médicos treinados. A qualidade da imagem das TC com contraste para fins de análise de placa foi classificada de 0 a 4, variando de não analisável, ruim, razoável, boa a excelente qualidade. Para garantir resultados válidos, apenas participantes com TC com contraste de qualidade de imagem boa a excelente (qualidade de imagem 3 e 4) foram incluídos nas análises de placa. A análise quantitativa foi realizada para pacientes que apresentavam um ou mais segmentos de placa não obstrutiva ou obstrutiva em vasos com uma referência normal distal de ≥2,0 mm. Para todos os pacientes com artérias coronárias normais, os volumes de placa foram definidos como 0.
Os aspectos proximal e distal dos segmentos da artéria coronária com placa aterosclerótica foram definidos manualmente. A parede do vaso, o lúmen e os constituintes da placa foram identificados automaticamente por inteligência artificial, com ajustes manuais realizados se necessário. Limiares específicos da varredura para os constituintes da placa foram gerados conforme descrito anteriormente. Os volumes de placa (mm3) foram medidos para os seguintes subtipos de placa: placa total, placa calcificada e placa não calcificada. O volume de placa por paciente foi usado como nossa avaliação primária para cada tipo de placa.
A estenose da artéria coronária foi avaliada visualmente em uma base de 17 segmentos na angiotomografia computadorizada coronariana (CCTA) com contraste por 2 cardiologistas especialistas. A estenose luminal foi classificada como normal, não obstrutiva e obstrutiva (≥50% no tronco da coronária esquerda ou ≥70% em outros segmentos ≥2,0 mm). A doença arterial coronariana obstrutiva foi definida como a presença de um ou mais vasos coronários com estenose obstrutiva. A estenose do tronco da coronária esquerda foi definida como doença de 2 vasos.
Todos os desfechos foram pré-especificados no plano de análise estatística (NCT03243890). O desfecho primário foi a variação absoluta no escore de cálcio coronariano (CAC) avaliado por tomografia computadorizada sem contraste, desde o início até 24 meses. Os desfechos secundários foram as variações no escore de CAC em 2 subgrupos pré-especificados (escore de CAC <400 UA e ≥400 UA). A progressão do escore de CAC também foi avaliada desde o início até 12 meses e de 12 meses a 24 meses. Desfechos secundários adicionais foram as variações no volume da placa (mm³) de placa total, placa calcificada e placa não calcificada, em nível por paciente, avaliadas por angiotomografia computadorizada coronariana (CCTA) desde o início até 24 meses. A variação na presença de estenose coronariana normal, não obstrutiva e obstrutiva em angiotomografias com contraste desde o início até 24 meses também foi um desfecho secundário. Por fim, o desfecho de segurança foi pré-especificado como o número combinado de pacientes com infarto do miocárdio (IM), revascularização coronariana e mortalidade por todas as causas durante o período de acompanhamento. Todos os eventos foram adjudicados pelo comitê de segurança. O primeiro autor e investigador deste estudo permaneceu cego durante todo o processo de análise de dados e estatísticas. Um estatístico realizou as análises estatísticas, e o investigador permaneceu cego quanto à alocação.

Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas de acordo com o plano de análise estatística. As características numéricas são apresentadas como média ± DP ou mediana (percentis 25 e 75), conforme apropriado. As médias foram comparadas pelo teste t de duas amostras e as medianas pelo teste da soma de postos de Wilcoxon. As variáveis categóricas foram apresentadas como n (%) e comparadas pelo teste do qui-quadrado ou pelo teste exato de Fisher.

O desfecho primário e os desfechos secundários numéricos foram comparados por meio de modelos lineares de efeitos mistos, incluindo erros-padrão bootstrap onde necessário, para levar em conta desvios das suposições de normalidade. Os modelos lineares de efeitos mistos incluíram efeito fixo para os momentos de avaliação (início, 12 e 24 meses), efeito fixo para tratamento, interação de efeito fixo entre tratamento e momento de avaliação e intercepto aleatório para cada paciente incluído. Assumiu-se que os efeitos aleatórios tinham distribuição normal com média zero e matriz de covariância não estruturada.

Esta análise foi realizada para o grupo total e também separadamente para os 2 subgrupos (escore de CAC 0-399 e ≥400 UA). Além disso, conduzimos esses modelos para o subgrupo de participantes com qualidade de imagem tomográfica de boa a excelente, definida como qualidade de imagem ≥3. A taxa de eventos adversos foi relatada como contagens e proporções e comparada entre os grupos usando o teste exato de Fisher.
Investigação suplementar do desfecho primário foi realizada repetindo-se a análise linear de efeitos mistos principal, estratificando por idade (<70 ou ≥70 anos no início do estudo), diabetes, hipertensão, fibrilação atrial, insuficiência renal, tabagismo, terapia com estatina e concentração sérica mediana de dp-ucMGP, respectivamente. No material suplementar, a análise do desfecho primário foi repetida naqueles com escores de CAC diferentes de zero, com uma transformação de raiz quadrada dos escores de CAC, conforme recomendado por Budoff et al.
Todas as análises seguiram o princípio de intenção de tratar. Valores de P bicaudais de 0,05 ou menos foram considerados indicativos de significância estatística. As análises foram realizadas com o Stata/SE 17.0.
Resultados
Características dos pacientes
Inclusão e Randomização dos Pacientes
Características da População Total no Início do Estudo
Grupo Placebo (n = 149) Grupo Vitamina K2+D (n = 155) Valor de P Idade, anos 71,16 (2,24) 70,75 (6,12) 0,44 Índice de massa corporal, kg/m2 28 (26-31) (n = 142) 29 (26-32) (n = 145) 0,75 Condições coexistentes Diabetes 22 (14,8) 28 (18,1) 0,44 Hipertensão 95 (63,8) 105 (67,7) 0,46 Fibrilação atrial 17 (11,5) 15 (9,7) 0,61 Comprometimento renal, TFGe <60 mL/min/1,73 m2 11 (7,4) 21 (13,6) 0,08 Histórico familiar de DCV prematura 10 (6,7) 22 (14,4) 0,046 Tabagismo 0,83 Fumantes ativos 20 (13,4) 17 (11,1) Ex-fumantes 83 (55,7) 88 (57,5) Não fumantes 46 (30,9) 48 (31,4) HDL, mmol/L 1,4 (1,2-1,6) (n = 140) 1,3 (1,1-1,6) (n = 145) 0,70 LDL, mmol/L 2,1 (1,6-2,8) (n = 140) 2,2 (1,8-2,7) (n = 145) 0,51 Colesterol total, mmol/L 4,1 (3,6-4,8) (n = 140) 4,2 (3,7-4,8) (n = 145) 0,45 TFGe, ml/min/1,73 m2 81 (70-88) (n = 148) 81 (67-89) (n = 154) 0,48 dp-ucMGP, pmol/L 717,5 (634,0-863,5) (n = 140) 736,0 (641,0-859,0) (n = 145) 0,76 Pressão arterial sistólica, mm Hg 148 (135-161) (n = 146) 144 (133-154) (n = 153) 0,13 Pressão arterial diastólica, mm Hg 87 (79-94) (n = 146) 83 (78-90) (n = 153) 0,032 Medicamentos Inibidor da ECA ou BRA 79 (53,0) 80 (51,6) 0,81 Betabloqueador 26 (17,4) 32 (20,6) 0,48 Antagonista do receptor de mineralocorticoide 8 (5,4) 4 (2,6) 0,21 Terapia antiplaquetária 96 (64,4) 100 (64,5) 0,99 DOAC 14 (9,4) 14 (9,0) 0,91 Terapia com estatina 109 (73,2) 106 (68,4) 0,36 Escore de CAC basal, UA 655 (182-1.380) 636 (200-1.443) 0,95 Grupo de escore de CAC 0,96 <400 UA 60 (40,3) 62 (40,0) ≥400 UA 89 (59,7) 93 (60,0)
Os valores são n (%) ou mediana (IIQ). As médias foram comparadas pelo teste t de duas amostras, as medianas pelo teste de soma de postos de Wilcoxon. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.
ECA = enzima conversora de angiotensina; BRA = bloqueador do receptor de angiotensina; CAC = calcificação da artéria coronária; DCV = doença cardiovascular; DOAC = anticoagulante oral direto; dp-ucMGP = proteína Matrix Gla desfosforilada e não carboxilada; TFGe = taxa de filtração glomerular estimada; HDL = lipoproteína de alta densidade; LDL = lipoproteína de baixa densidade.
Um total de 389 participantes de 4 centros foram incluídos no estudo AVADEC. Devido a doença cardíaca isquêmica conhecida no início do estudo, 84 participantes foram excluídos, enquanto 1 foi excluído devido à ausência de uma TC sem contraste no início do estudo. Um total de 304 participantes, 155 no grupo controle e 149 no grupo intervenção, preencheram os critérios de inclusão e completaram o estudo (Figura 1). A Tabela 1 descreve as características basais dos participantes do estudo recebendo placebo e intervenção. Em geral, os participantes tinham uma idade média de 71 anos, e os 2 grupos eram comparáveis em relação às características basais. No entanto, o grupo intervenção apresentou uma proporção significativamente maior de participantes com histórico familiar de doença cardiovascular (7% vs 14%, P = 0,046) e uma pressão arterial diastólica mais baixa (87 mmHg vs 83 mm Hg, P = 0,032). O uso de estatina foi comum em ambos os grupos (73,2% vs 68,4%, P = 0,36). No início do estudo, o escore CAC mediano foi de 655 AU (IC 95%: 182‑1.380 AU) e 636 AU (IC 95%: 200‑1.443 AU) nos pacientes recebendo placebo e vitamina K2 mais D, respectivamente. A análise de placa pôde ser realizada em 86 participantes com exames de TC com contraste de qualidade de imagem ≥3. Os 86 participantes diferiram dos demais por terem menor comorbidade e um escore CAC significativamente menor no início do estudo (384 AU vs 765 AU) (Tabela Suplementar 1).

Desfecho primário
Progressão do Escore CAC nas Análises Primária e Secundárias
Mudança Média de 0 a 24 Meses (IC 95%) Efeito do Tratamento de 0 a 24 Meses (IC 95%) Valor P Mudança Média de 0 a 12 Meses (IC 95%) Efeito do Tratamento de 0 a 12 Meses (IC 95%) Valor P Mudança Média de 12 a 24 Meses (IC 95%) Efeito do Tratamento de 12 a 24 Meses (IC 95%) Valor P Valor Pa Grupo Placebo (n = 149) Grupo Vitamina K2+D (n = 155) Grupo Placebo Grupo Vitamina K2+D Grupo Placebo Grupo Vitamina K2+D Escore CAC (todos os participantes), AU 254 (209‑299) 203 (163‑242) −51 (−110 a 8) 0,089 104 (67‑142) 95 (64‑126) −9 (−59 a 40) 0,716 150 (102‑198) 108 (80‑135) −42 (−97 a 13) 0,133 0,454 Escore CAC (escore CAC basal <400 AU) 81 (56‑105) 77,12 (53‑102) −4 (−40 a 33) 0,846 37 (22‑52) 95 (64‑126) −5 (−27 a 17) 0,666 43 (22‑64) 45 (28‑61) 1 (−26 a 28) 0,930 0,724 Escore CAC (escore CAC basal ≥400 AU) 380 (312‑448) 288 (231‑345) −92 (−183 a −1) 0,047 151 (91‑211) 137 (89‑186) −13 (−91 a 64) 0,736 229 (151‑307) 151 (108‑193) −79 (−168 a 11) 0,084 0,363
Modelo linear de efeitos mistos testando a diferença no efeito do tratamento em diferentes períodos de tempo. O modelo incluiu erros padrão bootstrap quando necessário, efeito fixo para ponto no tempo, efeito fixo para tratamento, interação de efeitos fixos entre tratamento e ponto no tempo e um intercepto aleatório para cada participante.
CAC = calcificação da artéria coronária.
Valor P: Diferença no efeito do tratamento entre os primeiros 12 meses e os últimos 12 meses.
Não mostrando diferença significativa na progressão do escore de CAC na população total, bem como em participantes com escore de CAC basal <400 AU. No entanto, no subgrupo de participantes com escore de CAC basal acima de 400 AU, uma diferença significativa no seguimento de 24 meses é mostrada (P = 0,047).
Forest Plot of Stratified Analyses of CAC Score Progression in the Total Population
Mostrando redução significativa da progressão do escore de CAC em participantes em terapia com estatina.
Não encontramos diferença na progressão do escore de CAC entre os grupos intervenção e placebo do basal até o seguimento de 2 anos. A progressão média do escore de CAC foi de 254 AU (IC 95%: 209-299 AU) no grupo placebo vs 203 AU (IC 95%: 163-242 AU) no grupo intervenção (Tabela 2, Figura 2, Tabela Suplementar 2). Isso resulta em uma diferença média não significativa de 51 AU (P = 0,089). Em participantes com adesão de pelo menos 90%, não houve efeito significativo da vitamina K2 e D (247 AU vs 210 AU, P = 0,80) (Tabela Suplementar 3). Em uma análise estratificada avaliando a interação tratamento por subgrupo, os participantes em tratamento com estatina apresentaram uma redução significativa da progressão do escore de CAC pela intervenção (P = 0,048) (Tabela Suplementar 4, Figura 3). Além disso, houve uma redução significativa da progressão no grupo tratamento em comparação ao placebo ao aplicar o método da raiz quadrada no escore de CAC (P = 0,042) (Tabela Suplementar 5).
Desfecho secundário
Em uma análise estratificada, não foi encontrada diferença significativa na progressão do escore de CAC do basal até o seguimento de 24 meses em participantes com escore de CAC basal <400 AU (81 vs 77 AU, P = 0,85). Em participantes com escore de CAC basal ≥400 AU, houve uma diferença significativa de 92 AU na progressão do CAC (380 vs 288 AU, P = 0,047) (Tabela 2, Figura 2). Da mesma forma, houve uma diferença significativa nos participantes com escore de CAC basal ≥400 AU ao usar o método da raiz quadrada (P = 0,007) (Tabela Suplementar 5). Nenhuma diferença na progressão do CAC foi observada entre os grupos do basal para 12 meses e de 12 meses para 24 meses, tanto para a coorte completa quanto para os 2 subgrupos (Tabela 2).
Progressão do volume da placa em participantes com CCTA de boa qualidade
Grupo Placebo (n = 40) Grupo Vitamina K2+D (n = 46) Diferença entre grupos Mudança média em relação ao basal (IC 95 %) Mudança média em relação ao basal (IC 95 %) Efeito do tratamento (IC 95 %) Valor de P Volume e composição da placa  Placa total (mm3) 66 (−12 a 143) −4 (−59 a 51) −70 (−164 a 24) 0,146  Placa calcificada (mm3) 20 (−4 a 43) 2 (−10 a 13) −18 (−44 a 8) 0,179  Placa não calcificada (mm3) 46 (−11 a 103) −6 (−57 a 45) −53 (−128 a 23) 0,172
Participantes com baixa qualidade de imagem das CCTAs foram excluídos da análise. Modelo linear de efeitos mistos testando a diferença no efeito do tratamento sobre os volumes das placas.
CCTA = angiotomografia computadorizada das artérias coronárias.
Progressão do volume da placa de acordo com a alocação de tratamento
Não mostrando diferença significativa na progressão de 24 meses dos volumes de placa, incluindo placa calcificada e não calcificada.
A Tabela 3 e a Figura 4 mostram a progressão do volume de placa desde o início até o acompanhamento de 2 anos. Oitenta e seis participantes tiveram 2 tomografias computadorizadas com contraste avaliáveis desde o início até o acompanhamento de 24 meses, enquanto os demais foram excluídos da análise de placa devido à má qualidade da imagem. A progressão do volume de placa não calcificada foi de 46 mm3 no grupo placebo vs −6 mm3 no grupo intervenção (P = 0,17). Quando estratificado pelo escore de CAC abaixo e acima de 400 UA, ainda não houve diferença significativa no desenvolvimento de placa (Tabelas Suplementares 6 e 7).
Progressão da Obstrução Coronariana em Participantes com CCTA
Basal Acompanhamento de 24 Meses Diferença entre Grupos Grupo Placebo (n = 100) Grupo Vitamina K2+D (n = 111) Grupo Placebo (n = 100) Grupo Vitamina K2+D (n = 111) Grupo Placebo Grupo Vitamina K2+D Valor de P Obstrução coronariana  Normal 2 (2,0) 2 (1,8) 2 (2,0) 2 (1,8) Melhor 1 (1,0) 4 (3,6) 0,28  Não obstrutiva 93 (93,0) 90 (81,1) 86 (86,0) 90 (81,1) Sem alteração 91 (91,0) 102 (91,9)  Obstrutiva Pior 8 (8,0) 5 (4,5)  Total 5 (5,0) 19 (17,1) 12 (12) 19 (17,1)  1 vaso 3 (3,0) 11 (9,9) 9 (9,0) 12 (10,8)  2 vasos 2 (2,0) 5 (4,5) 2 (2,0) 4 (3,6)  3 vasos 0 (0,0) 3 (2,7) 1 (1,0) 3 (2,7)
Os valores são n (%). A obstrução coronariana foi avaliada em participantes com CCTA no início e no acompanhamento de 24 meses. Modelo linear de efeitos mistos testando a diferença no efeito do tratamento.
CCTA = angiografia por tomografia computadorizada coronariana.
A avaliação da estenose coronariana é mostrada na Tabela 4. A maioria dos participantes permaneceu no mesmo status de estenose ao longo dos 2 anos de acompanhamento (91,0% vs 91,9%). No grupo placebo, 8,0% apresentaram piora das obstruções coronarianas, enquanto o número foi de 4,5% no grupo vitamina K2 e D. Não foi encontrada diferença na mudança entre as categorias de estenose (P = 0,28).
Diferença nos Eventos Clínicos de Segurança
Diferença entre Grupos Grupo Placebo Grupo Vitamina K2+D Diferença Numérica Valor de P Eventos (IM, revascularização coronariana, mortalidade por todas as causas) 10 (6,7%) 3 (1,9%) 7 0,048
Os valores são n (%). A taxa de eventos adversos foi relatada como contagens e proporções e comparada entre os grupos usando o teste exato de Fisher.
IM = infarto do miocárdio.
Um total de 13 participantes tiveram um evento clínico de segurança durante o período de acompanhamento. A taxa de eventos foi de 10 (6,7%) no grupo placebo vs 3 (1,9%) no grupo vitamina K2 e D (P = 0,048) (Tabela 5).
Discussão
O Efeito da Vitamina K2 e D vs Placebo na Mudança do Escore de CAC e Volumes de Placa ao Longo de um Período de Acompanhamento de 2 Anos
CAC = calcificação da artéria coronária; TC = tomografia computadorizada.
Investigamos os desfechos secundários pré-especificados relacionados à doença arterial coronariana no ensaio AVADEC. Não encontramos diferença na progressão do CAC médio entre os grupos intervenção e placebo ao longo de um período de acompanhamento de 2 anos (Ilustração Central). Esses resultados finais confirmam as análises preliminares neutras apresentadas na publicação principal. No entanto, em uma análise de subgrupo de participantes com escores de CAC acima de 400, a intervenção reduziu significativamente a progressão média do CAC. Como se acredita que a calcificação seja uma estabilização da placa mole vulnerável, realizamos análises coronarianas adicionais para garantir que a intervenção não causasse mais placa não calcificada. As análises mostraram uma progressão de 46 μL no grupo placebo, enquanto foi de −6 mm3 no grupo intervenção, sem diferença significativa entre os grupos. Além disso, observamos uma redução significativa não antecipada nos eventos de segurança no grupo intervenção. Embora os resultados para toda a população quanto à progressão da AVC e do CAC tenham sido neutros, aqui mostramos de forma muito interessante que a intervenção pode ter um efeito sobre o CAC em pacientes de alto risco. Embora a AVC seja uma boa medida para doença da valva aórtica, está bem descrito que o CAC e a progressão do CAC são fatores de risco independentes e melhores preditores do que os fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular e até mesmo mortalidade. Portanto, retardar a progressão do CAC deve ser considerado muito desejável. Embora diferentes abordagens sejam usadas para avaliar a progressão, a mudança absoluta no escore de CAC foi usada neste estudo. Nenhum ensaio clínico randomizado conseguiu mostrar uma redução na progressão do CAC até o momento. Foi descrito anteriormente que o escore de CAC basal prevê a progressão com um aumento anual de 20% a 25%. Como esperado, os participantes de alto risco com escores de CAC acima de 400 UA tiveram o maior aumento absoluto no escore de CAC, mas também pareceram ter o maior efeito da suplementação de vitamina K2. É possível que o efeito seja simplesmente mais evidente nos participantes com a progressão mais notável e que o período de acompanhamento tenha sido muito curto para detectar uma diferença nos participantes com escores de CAC mais baixos.
Em 2009, Shea et al demonstraram uma redução de 6% na progressão do CAC em mulheres e homens idosos saudáveis com CAC pré-existente (escore CAC >10 UA) quando suplementados com 500 μg de vitamina K1 diariamente em um ensaio clínico randomizado duplo-cego. Eles também concluíram que a mudança significativa no CAC era independente dos níveis séricos de MGP; no entanto, a MGP não foi diferenciada entre as formas ativa e inativa. Acredita-se que a vitamina K2 seja mais eficiente que a vitamina K1 nos processos de carboxilação extra-hepática, e no estudo primário AVADEC, uma diminuição significativa da dp-ucMGP inativa foi observada com a suplementação de 720 μg de vitamina K2. Consequentemente, deve haver um aumento da MGP ativa na parede vascular, explicando a redução da progressão do CAC observada nos participantes do AVADEC com CAC acima de 400 UA. Vale ressaltar que os participantes do nosso estudo também foram suplementados com vitamina D, mas suspeitamos que o efeito primário veio da vitamina K2, já que a dose de D corresponde aproximadamente à dose diária recomendada regular para a faixa etária investigada. No entanto, não se pode descartar definitivamente que a regulação positiva da produção de MGP causada por níveis mais elevados de vitamina D também tenha desempenhado um papel em nossos resultados.
Para investigar mais a fundo o efeito do tratamento, conseguimos ajustar e estratificar para os fatores de risco tradicionais, sem alterações perceptíveis nos resultados. Descobrimos que os participantes em tratamento com estatina tiveram um efeito significativo da suplementação de vitamina K2 e D nas mudanças do CAC. Isso provavelmente está relacionado ao fato de que esses participantes também apresentavam escores de CAC mais altos no início do estudo (dados não apresentados). É importante ressaltar que o número de participantes em tratamento com estatina foi igual nos grupos placebo e intervenção. Acredita-se que a própria estatina contribua para a progressão do CAC e, portanto, para a estabilização da placa ao longo do tempo. Com isso em mente, os participantes com maior risco de progressão significativa do CAC ao longo do tempo, por terem um escore de CAC alto e estarem em tratamento com estatina no início do estudo, tiveram o melhor efeito da suplementação de vitamina K2 e D.
Isso contrasta com os resultados mostrados em um estudo randomizado com 42 pacientes com doença renal e, portanto, deficiência de MGP ativa. Kurnatowska et al encontraram uma tendência a menor progressão do CAC em um subgrupo de participantes com escore de CAC abaixo de 1000 AU. Os participantes receberam suplementação de 90 μg de vitamina K2/dia, enquanto em nosso estudo foram 720 μg. Um tamanho amostral pequeno e um curto período de acompanhamento de 270 dias podem ter afetado os resultados. Mesmo um acompanhamento de 2 anos pode ser um tempo muito curto para detectar uma mudança significativa em participantes de baixo risco com CAC <400 AU neste subestudo AVADEC atual. Dois estudos dinamarqueses em andamento contribuirão, esperamos, com mais conhecimento sobre o efeito da suplementação de vitamina K2. O recém-iniciado estudo InterVitaminK (NCT05259046) é um ensaio clínico randomizado que visa investigar se a suplementação com 333 μg de vitamina K2 pode reduzir a progressão do CAC em uma população de base com escore de CAC basal ≥10 AU ao longo de um acompanhamento de 3 anos. Por outro lado, o grupo de pesquisa por trás do AVADEC iniciou recentemente um novo estudo randomizado controlado, o estudo DANCODE (Descalcificação Coronariana Dinamarquesa), incluindo homens e mulheres de alto risco com escore de CAC ≥400 AU com base nos resultados do estudo atual (NCT05500443). Em contraste com esses estudos, outros investigaram o efeito da varfarina, um antagonista da vitamina K, sobre o CAC, mostrando um maior grau de calcificação do que em participantes tratados com DOACs. Isso enfatiza ainda mais a importância do metabolismo da vitamina K no contexto da doença arterial coronariana. O objetivo contraintuitivo de reduzir a progressão do CAC levou ao interesse na avaliação do desenvolvimento de placa não calcificada instável. Pela primeira vez, o efeito da suplementação de vitamina K2 sobre a placa não calcificada por CCTA foi avaliado neste estudo. Nossos resultados foram limitados por uma proporção relativamente pequena de tomografias cardíacas de boa qualidade para análise de placa por CCTA, mas não encontramos diferença significativa na progressão da placa não calcificada. Se a vitamina K2 afeta estágios inflamatórios ainda mais precoces na parede vascular será investigado em um próximo subestudo do AVADEC, no qual a inflamação pericoronariana será medida como um marcador substituto dos processos inflamatórios que se desenvolvem na parede do vaso.
Surpreendentemente, demonstramos uma menor taxa de eventos em pacientes suplementados com vitamina K2 e D em comparação com placebo. No entanto, deve-se enfatizar que esse achado foi um desfecho de segurança. Assim, o estudo não teve poder estatístico para esse desfecho, o que torna esse achado possivelmente coincidente. Não houve diferença significativa nos desfechos na publicação primária.
Limitações do estudo
Como este estudo investiga os desfechos secundários do AVADEC, os resultados são principalmente geradores de hipóteses, mas ainda assim novos e significativos. No entanto, este estudo também tem limitações. Os critérios de inclusão do AVADEC implicavam que a população investigada era de homens idosos caucasianos com escores de AVC acima do percentil >90 para idade e sexo e, consequentemente, um escore de CAC mediano relativamente alto, tornando-os uma população altamente selecionada com um risco a priori elevado de doença cardiovascular. Além disso, pacientes revascularizados foram excluídos para otimização da análise do CAC. Uma limitação importante deste estudo é a proporção significativa de CCTAs de baixa qualidade. O projeto foi conduzido voluntariamente pelos 4 centros, de modo que as tomografias com contraste foram despriorizadas em períodos de alta demanda, uma vez que o desfecho primário foi derivado das tomografias sem contraste. A baixa qualidade da imagem foi resultado de problemas com comorbidades, baixa taxa de filtração glomerular estimada e alto escore de CAC, questões bem conhecidas da prática clínica e que, em conjunto, levaram a um tamanho amostral reduzido nas análises relacionadas às placas. Consequentemente, nossos resultados podem ter sido afetados por isso, com risco de erro tipo 2. Um ponto forte do estudo e de nossos resultados é que reduzimos o viés mantendo o investigador deste estudo cego para a alocação até o final.
Acreditamos que este subestudo do AVADEC preenche uma lacuna na falta de evidências de ensaios randomizados sobre o possível papel benéfico da vitamina K2 na doença coronariana. Os 2 estudos randomizados futuros, esperamos, se complementarão bem e nos aproximarão de uma conclusão sobre o efeito coronariano da suplementação de vitamina K2.
Conclusões
COMPETÊNCIA EM CONHECIMENTO MÉDICO: A extensão e a progressão do CAC são fortes preditores de IM e mortalidade.
COMPETÊNCIA NO CUIDADO AO PACIENTE: As modalidades atuais de tratamento da doença arterial coronariana incluem mudança no estilo de vida, controle da pressão arterial e medicação hipolipemiante. Nenhuma medicação ou suplementação nutricional demonstrou reduzir a progressão do CAC em um cenário randomizado.
PERSPECTIVA TRANSLACIONAL: A suplementação de vitamina K2 e D pode ter um efeito interessante e benéfico na doença arterial coronariana; no entanto, estudos adicionais de teste de hipóteses são necessários. Se essa suplementação vitamínica puder reduzir a progressão de placas calcificadas e não calcificadas, poderá ser um novo agente no futuro da prevenção e tratamento da doença arterial coronariana.
O presente estudo não mostrou efeito significativo da suplementação de vitamina K2 e D na progressão do CAC em uma população com alto escore de AVC e CAC, mas sem doença isquêmica cardíaca conhecida. Em uma subanálise, pacientes de alto risco com CAC ≥400 UA tiveram uma progressão significativamente menor do CAC. Este estudo apresenta achados novos, interessantes e geradores de hipóteses que precisam ser investigados mais a fundo em estudos futuros.
Apoio financeiro e declarações dos autores
A execução do estudo foi apoiada por bolsas irrestritas da (concessão nº ), da (concessão nº ) e da (concessão nº ). O salário do investigador Dr. Hasific foi apoiado por bolsas da Danish Cardiovascular Academy financiada pela (concessão nº ), pela e pelo Conselho de Pesquisa da Região do Sul da Dinamarca. Os comprimidos do estudo, incluindo o placebo, foram fornecidos gratuitamente pela Kappa Bioscience, Noruega, e pela Orkla Care, Dinamarca. Os financiadores não tiveram influência no desenho ou condução do estudo e não estiveram envolvidos na coleta ou análise de dados, na redação do artigo ou na decisão de submetê-lo para publicação. O Dr. Diederichsen atuou como especialista em um painel Generally Recognized as Safe para revisar a segurança da vitamina K2 e seu uso proposto em alimentos nos Estados Unidos. Todos os outros autores relataram não ter relações relevantes ao conteúdo deste artigo a divulgar.
Referências
Cálcio na artéria coronária (≥1000) e associação com eventos de doença cardiovascular, desfechos não cardiovasculares e mortalidade: resultados do MESA
A natureza complexa da classificação discordante da doença valvar aórtica calcificada grave: novos insights de um estudo combinado de ecocardiografia Doppler e tomografia computadorizada
Progressão do cálcio coronariano e eventos incidentes de doença coronariana: MESA (Estudo Multiétnico de Aterosclerose)
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Dados suplementares
Os autores atestam que estão em conformidade com os comitês de estudos em humanos e os regulamentos de bem-estar animal das instituições dos autores e as diretrizes da Food and Drug Administration, incluindo consentimento do paciente quando apropriado. Para mais informações, visite o Author Center.
Apêndice
Para tabelas e figuras suplementares, consulte a versão online deste artigo.