pmid: "39200100"
title: "Insights Mecanísticos e Estratégias Terapêuticas na Osteoporose: Uma Revisão Abrangente."
authors: "Elahmer NR, Wong SK, Mohamed N, Alias E, Chin KY, Muhammad N"
journal: "Biomedicines"
pubdate: "2024 Jul 23"
doi: "10.3390/biomedicines12081635"
source: "PMC Full Text"

Insights Mecanísticos e Estratégias Terapêuticas na Osteoporose: Uma Revisão Abrangente.

Autores

Elahmer NR, Wong SK, Mohamed N, Alias E, Chin KY, Muhammad N

Periodico

Biomedicines (2024 Jul 23)

Conteudo

Insights Mecanísticos e Estratégias Terapêuticas na Osteoporose: Uma Revisão Abrangente
A osteoporose, um distúrbio ósseo metabólico caracterizado pela diminuição da massa óssea por unidade de volume, representa uma carga global de saúde significativa devido à sua associação com risco aumentado de fraturas e impactos adversos na qualidade de vida dos pacientes. Esta revisão sintetiza o entendimento atual dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes à osteoporose, com foco nas principais vias regulatórias que governam as atividades dos osteoblastos e osteoclastos. Essas vias incluem a sinalização RANK/RANKL/OPG, Wingless-int (Wnt)/β-catenina e Jagged1/Notch1, juntamente com o envolvimento da sinalização do hormônio da paratireoide (PTH), redes de citocinas e quinurenina na remodelação óssea. Intervenções farmacoterapêuticas direcionadas a essas vias desempenham um papel fundamental no manejo da osteoporose. Agentes antirreabsortivos, como bisfosfonatos, terapia de reposição de estrogênio/terapia de reposição hormonal (TRE/TRH), moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs), calcitonina, anticorpos anti-RANKL e inibidores da catepsina K, visam atenuar a reabsorção óssea. Por outro lado, agentes anabólicos, incluindo PTH e medicamentos anti-esclerostina, estimulam a formação óssea. Além da farmacoterapia, a suplementação nutricional com cálcio, vitamina D e vitamina K2 é promissora para a prevenção da osteoporose. No entanto, apesar da disponibilidade de opções terapêuticas, uma proporção substancial de pacientes osteoporóticos permanece sem tratamento, destacando a necessidade de melhores estratégias de manejo clínico. Esta revisão abrangente visa fornecer a clínicos e pesquisadores uma compreensão mecanicista da patogênese da osteoporose e dos mecanismos terapêuticos dos medicamentos existentes. Ao elucidar esses insights, esta revisão busca informar a tomada de decisão baseada em evidências e otimizar os resultados terapêuticos para pacientes com osteoporose.

1. Introdução
   A osteoporose é o distúrbio metabólico mais disseminado, caracterizado pela diminuição da massa óssea por unidade de volume, elevando assim o risco de fraturas ósseas e fragilidade. Sua etiologia envolve diminuição da formação óssea associada ao aumento da absorção óssea, resultando em remodelação óssea anômala. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a osteoporose é diagnosticada quando a densidade mineral óssea (DMO) está 2,5 desvios-padrão (DP) ou mais abaixo do valor médio para mulheres jovens e saudáveis, indicado por um escore T de ≤2,5 DP. Os fatores que contribuem para a osteoporose incluem envelhecimento, predisposição familiar, origem étnica, ingestão dietética deficiente de vitamina D e cálcio, imobilidade, menopausa, consumo excessivo de álcool, certos medicamentos (por exemplo, anticonvulsivantes e glicocorticoides), hipertireoidismo, anorexia nervosa, doença de Cushing e inflamação. Ambos os sexos são suscetíveis à osteoporose em todas as faixas etárias, sendo que as mulheres na pós-menopausa apresentam uma vulnerabilidade aumentada. A incidência de osteoporose está aumentando vertiginosamente, correlacionando-se com o envelhecimento demográfico. Anualmente, a osteoporose afeta cerca de 75 milhões de indivíduos em todo o mundo. As previsões indicam que, até 2050, a Ásia deverá apresentar a maior prevalência de osteoporose, respondendo por 50% de todas as fraturas osteoporóticas no mundo. Notavelmente, o ônus econômico associado ao manejo da osteoporose é substancial, com custos projetados de US$ 13,7–20,3 bilhões nos Estados Unidos, € 31 bilhões na União Europeia e US$ 13 bilhões na região da Ásia-Pacífico. Esses custos abrangem vários aspectos do cuidado da osteoporose, incluindo diagnóstico, farmacoterapia, hospitalização e reabilitação. Medicamentos como o denosumabe, um agente antirreabsortivo, contribuem para essas implicações econômicas, pois estão associados a custos significativos tanto para os pacientes quanto para os sistemas de saúde.
   A osteoporose é classificada em formas primária e secundária. A osteoporose primária subdivide-se em osteoporose tipo I (osteoporose pós-menopausa), caracterizada por uma alta taxa de remodelação, e tipo II (osteoporose senil), que se manifesta com uma baixa taxa de remodelação. O risco elevado de osteoporose primária tipo I em mulheres é atribuído à diminuição dos níveis de estrogênio e à reabsorção óssea acelerada após a menopausa. Por outro lado, a osteoporose primária tipo II, que afeta indivíduos idosos de ambos os sexos, é principalmente uma consequência do processo de envelhecimento. A osteoporose secundária está frequentemente associada a doenças subjacentes e/ou ao uso de medicamentos. Os fatores que contribuem para a osteoporose secundária incluem a ingestão de certos medicamentos, como anticonvulsivantes, heparina, tiazolidinedionas, glicocorticoides e imunossupressores, bem como terapias oncológicas. Condições crônicas, incluindo cirrose hepática, comprometimento renal, má absorção e distúrbios endócrinos, como síndrome de Cushing, tireotoxicose, hipogonadismo e hiperparatireoidismo, também estão implicadas.
   Embora numerosos ensaios clínicos comprovem a eficácia desses tratamentos, seu uso prolongado está frequentemente associado a efeitos colaterais. Esta revisão tem como objetivo consolidar os conhecimentos mecanísticos sobre a osteoporose e o panorama farmacológico atual, fornecendo aos clínicos informações valiosas para uma tomada de decisão terapêutica ideal. Em conclusão, esta revisão abrangente aspira a iluminar os intrincados fundamentos mecanísticos da osteoporose, aprofundando-se nos processos moleculares e celulares que contribuem para sua patogênese. Adicionalmente, é apresentada uma exploração minuciosa do atual arsenal de tratamentos para osteoporose, elucidando os mecanismos de ação empregados por essas modalidades terapêuticas. Além disso, é fornecida uma avaliação dos efeitos colaterais documentados associados a regimes de tratamento prolongados, proporcionando a clínicos e pesquisadores uma compreensão holística da interação sutil entre a fisiopatologia osteoporótica, as intervenções terapêuticas e suas potenciais desvantagens. Ao amalgamar essas facetas críticas, esta revisão visa servir como um recurso valioso, fomentando uma compreensão aprimorada da osteoporose para a comunidade científica e, principalmente, auxiliando os clínicos na formulação de decisões informadas sobre o manejo desse distúrbio prevalente e clinicamente significativo.

2. Remodelação Óssea
   A remodelação óssea é um ciclo contínuo de formação e degradação que confere aos ossos sua forma e preserva os níveis de cálcio na corrente sanguínea em um nível saudável. A degradação óssea é realizada por células gigantes conhecidas como osteoclastos, para liberar cálcio e atender às necessidades metabólicas do corpo. Além disso, os osteoclastos permitem que o osso mude de tamanho e forma à medida que se desenvolve até as dimensões adultas. Os osteoclastos degradam o osso em diferentes locais, enquanto os osteoblastos criam novo osso para preservar a estrutura esquelética. Durante a infância, a produção óssea supera a destruição óssea à medida que o desenvolvimento continua. Após atingir a maturidade fisiológica, os dois processos permanecem em equilíbrio.
   Ativação, reabsorção, reversão, formação, mineralização e terminação são as seis etapas sucessivas do ciclo de remodelação. A fase inicial da remodelação óssea requer a identificação de um sinal iniciador da remodelação. Em seguida, durante a fase de reabsorção, os osteoblastos reagem à sinalização gerada pelos osteócitos ou à sinalização direta de estimulação endócrina, atraindo precursores de osteoclastos para a região de remodelação. Curiosamente, a fase de reabsorção dura apenas um tempo limitado, dependendo da intensidade dos estímulos que causam a diferenciação e a ativação dos osteoclastos. A fase de reabsorção é seguida pela fase de reversão, que se distingue pela eliminação de quase todos os osteoclastos. Em seguida, a substituição total dos osteoclastos por osteoblastos distingue a fase de formação. Finalmente, a diferenciação final dos osteoblastos é um dos sinais de que a remodelação óssea terminou. Até o início da onda subsequente de remodelação, o microambiente da superfície do osso em repouso é preservado.

2.1. Células Envolvidas na Remodelação Óssea

O processo de remodelação óssea é controlado por vários tipos celulares: osteoblastos, que facilitam a formação óssea; osteócitos, que mantêm a homeostase óssea; osteoclastos, responsáveis pela reabsorção óssea; e células imunes, tanto inatas quanto adaptativas, que regulam tanto a formação quanto a reabsorção óssea.

Na vanguarda da remodelação óssea estão os osteoblastos, as células responsáveis por sintetizar e depositar novo tecido ósseo. Derivados de células-tronco mesenquimais, os osteoblastos possuem a notável capacidade de produzir e organizar a matriz extracelular (MEC) que forma o osso. Eles secretam colágeno, a principal proteína estrutural do osso, e promovem a mineralização da MEC com cálcio e fosfato, resultando na matriz óssea calcificada e rígida. Os osteoblastos também produzem vários fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs), que estimulam a formação óssea. A diferenciação dos osteoblastos é regulada pelo Runx2 (fator de transcrição relacionado ao runt 2) e outros fatores de transcrição. Um subconjunto de osteoblastos que passam por diferenciação final e são absorvidos pelo osteoide durante a formação óssea é conhecido como osteócitos.
Aninhados na matriz óssea, os osteócitos são considerados os reguladores mestres da remodelação óssea. Uma vez que os osteoblastos ficam envolvidos pela MEC mineralizada, eles se diferenciam em osteócitos. Os osteócitos formam uma intrincada rede de canais de comunicação conhecidos como canalículos, permitindo-lhes detectar estímulos mecânicos e sinais químicos. Através dessa rede, os osteócitos orquestram as atividades dos osteoblastos e osteoclastos, respondendo tanto a fatores sistêmicos quanto locais. Quando sob estresse mecânico, eles produzem moléculas como a esclerostina, que inibe a formação óssea ao bloquear a sinalização Wingless-int (Wnt). A sinalização do hormônio da paratireoide inibe a expressão de esclerostina para desbloquear a sinalização Wnt e permitir a formação óssea direcionada por Wnt. Tanto os osteócitos quanto os osteoblastos liberam fatores osteoclastogênicos, como o ligante do receptor ativador do NF-κB (RANKL) e o fator estimulador de colônias de macrófagos-1 (CSF-1), em resposta à estimulação para causar a remodelação óssea. Os osteócitos também participam da homeostase do cálcio, garantindo a mineralização ideal dentro do tecido ósseo.

Enquanto os osteoblastos constroem o osso, os osteoclastos realizam a tarefa essencial da reabsorção óssea. Essas células multinucleadas, derivadas da linhagem monócito/macrófago, possuem uma capacidade única de degradar o tecido ósseo. Elas estão localizadas em lacunas de reabsorção, frequentemente chamadas de Lacunas de Howship. Os osteoclastos secretam enzimas, como a fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) e a catepsina K, que degradam a matriz mineralizada, liberando cálcio e fosfato na corrente sanguínea. Esse processo é vital para a homeostase do cálcio, bem como para a remoção de osso danificado ou envelhecido. Os osteoclastos são regulados por vários fatores, incluindo RANKL e fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), que inicia a formação e ativação dos osteoclastos.

O quarto tipo de células são as células imunes inatas, principalmente neutrófilos polimorfonucleares (PMNS) e monócitos/macrófagos. Juntamente com as células imunes adaptativas, elas influenciam a reabsorção óssea durante as respostas inflamatórias. Os PMNS produzem RANKL ligado à membrana e citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6. Os macrófagos M1 e M2 são fenótipos inflamatórios. M1 libera citocinas, incluindo IL-1β, TNF-α e RANKL, enquanto M2 libera mediadores anti-inflamatórios como IL-4 e IL-10. As células B e T ativadas produzem citocinas e RANKL, que geralmente estimulam a osteoclastogênese. Curiosamente, as células T podem se diferenciar em Th1, Th2 e Th7. Enquanto Th1 expressa TNF-α e IL-1, que estimulam a reabsorção óssea, Th17 expressa citocinas pró-inflamatórias IL-17 e IL-1, que promovem a osteoclastogênese via indução de RANKL. No entanto, Th2 libera citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e IL-4) que inibem a osteoclastogênese. Significativamente, as células B produzem IL-6, TNF-α e RANKL, que induzem a osteoclastogênese, (Figura 1).

2.2. Regulação da Remodelação Óssea
Existem vias cruciais que regulam as atividades dos osteoblastos e osteoclastos para influenciar a densidade da massa óssea, incluindo a sinalização RANK/RANKL/OPG, Wnt/β-catenina e Jagged1/Notch1. A sinalização do hormônio paratireoidiano PTH, a complexa rede de citocinas e a quinurenina também estão envolvidas na remodelação óssea.
2.2.1. Via de Sinalização RANK/RANKL/OPG
O NFAT tem uma importante função estimuladora na proliferação e diferenciação dos osteoblastos, o que resulta na produção de proteínas colágenas e não colágenas. Runx2, um fator de transcrição mestre para o desenvolvimento dos osteoblastos, é inicialmente expresso em células progenitoras, resultando na produção de pré-osteoblastos. Runx2 ativa Sp7 (Osterix) nos pré-osteoblastos, resultando no início da mineralização e na criação de uma matriz extracelular. Consequentemente, os osteoblastos maduros frequentemente expressam um alto nível de proteína óssea gama-carboxiglutamato, incluindo Bglap e osteocalcina. A expressão da proteína da matriz dentinária 1 (Dmp1), do fator de crescimento de fibroblastos 23 (Fgf23) e da esclerostina (Sost) são marcadores do fenótipo de osteócito, que é alcançado pelos osteoblastos quando são circundados por osso mineralizado. Os osteócitos, que constituem 90% de todas as células ósseas, desempenham um papel na manutenção da homeostase óssea, uma vez que são a principal fonte do ativador do receptor de citocinas RANKL e Tnfsf11, que desencadeia a osteoclastogênese nos progenitores de osteoclastos. O RANKL também é expresso por células da linhagem osteoblástica. O RANKL se liga à superfície do osteoclasto por meio do receptor RANK para produzir suas ações osteorresortivas. Notavelmente, a osteoprotegerina é expressa por células estromais osteoblásticas que impedem que o RANKL se ligue ao RANK, suprimindo assim o desenvolvimento e a maturação dos osteoclastos. Como resultado, os osteoclastos ativados aderem à superfície do osso, liberam proteinase e prótons, dissolvem os minerais do osso e decompõem a matriz. As duas principais famílias de proteinases que se acredita estarem envolvidas na solubilização da matriz colágena são a cisteína proteinase e as metaloproteinases da matriz (MMPs). Embora a MMP-9, que não é limitante de taxa, seja a MMP gelatinolítica mais comum nos osteoclastos, as MMPs-chave responsáveis pela destruição do colágeno ósseo permanecem. Por um lado, TIMP-1 e TIMP-2 reduzem os efeitos da MMP-9 e -2 por meio das ações de endopeptidase dependente de zinco, respectivamente. Por outro lado, a ação da cisteína proteinase na solubilização da matriz é aumentada pela catepsina K, que é limitante de taxa. Curiosamente, a catepsina K pode quebrar a tripla hélice de colágeno em muitos locais, aumentando a vulnerabilidade da tripla hélice a qualquer proteinase. A catepsina K tem a maior atividade gelatinolítica de todas as cisteínas proteinases. As MMPs e a catepsina K são as proteinases importantes no procedimento, como resultado (Figura 2).
Vários agentes médicos têm como alvo específico a via de sinalização RANK/RANKL/OPG para tratar a osteoporose. Os fármacos antirreabsortivos, como os bisfosfonatos, reduzem a reabsorção óssea ao prejudicar a capacidade dos osteoclastos de formar bordas pregueadas e liberar os prótons necessários para a reabsorção óssea. De forma semelhante, a terapia de reposição de estrogênio (TRE)/terapia de reposição hormonal (TRH) diminui os níveis de RANKL e promove a síntese de OPG. Os moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs) atuam por um mecanismo similar ao da TRE. Além disso, os anticorpos anti-RANKL agem como antagonistas do RANKL, e os inibidores da catepsina K também desempenham um papel nessa categoria terapêutica. Ademais, fármacos anabólicos como o ranelato de estrôncio, que foi descontinuado por razões comerciais, e agentes profiláticos como a vitamina K2 também são utilizados.
2.2.2. Via de Sinalização Wnt/β-Catenina ou Via Canônica
Várias diferenciações celulares distintas são significativamente reguladas pela via de sinalização Wnt. A via Wnt tem um impacto significativo em todos os estágios da esqueletogênese, incluindo a padronização do esqueleto embrionário, o desenvolvimento do esqueleto fetal e a remodelação do osso adulto. A transdução de sinal Wnt/β-catenina possui fatores downstream, incluindo Frizzled-2, Runx2, Axin 2 e β-catenina em osteoblastos, onde induzem particularmente a diferenciação e mineralização dos osteoblastos. Várias proteínas Wnt humanas foram identificadas. Quando as glicoproteínas Wnt se ligam ao receptor frizzled (Fz) e a um co-receptor chamado proteína relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade LRP 5 ou 6, elas iniciam a sinalização Wnt/β-catenina. Seguido pela estimulação de Axin2 pela glicogênio sintase quinase 3β (GSK3β), esse processo impede a fosforilação da β-catenina. Consequentemente, a β-catenina é impedida de ser degradada, o que faz com que ela se acumule, seja transportada para o núcleo e regule a expressão de vários genes-alvo através da interação com diferentes fatores de transcrição, como TBX5, TCF/LEF e HIF-1α23. A β-catenina suprime a osteoclastogênese ao aumentar a síntese de OPG nos osteoblastos e controlar a sinalização RANK/RANKL/OPG. Como resultado, estimular a sinalização Wnt canônica melhora a produção óssea enquanto diminui a reabsorção óssea. Portanto, os sinais Wnt/β-catenina induzem a proliferação e diferenciação dos osteoblastos de maneira dependente ou independente de β-catenina. No entanto, a quantidade de β-catenina é mantida baixa na ausência de um sinal Wnt através da degradação da β-catenina citoplasmática. Ao fosforilar certos resíduos de aminoácidos na β-catenina, um complexo multiproteico composto pelas proteínas de arcabouço axina, GSK3β e polipose adenomatosa coli (APC) medeia a degradação da β-catenina. Vários fatores, como o fator inibitório de Wnt (WIF) e as proteínas secretadas relacionadas ao frizzled (SFRPs), interagem com as proteínas Wnt, impedindo a ativação do receptor frizzled (Fz) e do co-receptor LRP 5 ou 6. Além disso, fatores endógenos, como proteínas da família DKK1 e esclerostina, ligam-se competitivamente ao LRP5/6, levando à inibição da sinalização Wnt e à supressão da formação óssea (Figura 3).
Significativamente, a via de sinalização Wnt/β-catenina é considerada um alvo terapêutico para tratar a osteoporose. Os tratamentos médicos incluem TRE/TRH, que atua na via de sinalização Wnt/β-catenina e estimula a proliferação e diferenciação de células progenitoras. Além disso, a calcitonina, que estimula Wnt10b em osteoclastos, tem um efeito médico na via de sinalização Wnt/β-catenina. Drogas anabólicas, como anticorpos anti-esclerostina, são consideradas agentes médicos que atuam na via de sinalização Wnt/β-catenina.
2.2.3. Sinalização Jagged1/Notch1
Nos osteoblastos, a via Jagged1/Notch1 medeia adversamente a osteoclastogênese indiretamente, alterando a razão de expressão RANKL/OPG nas células estromais, e diretamente, reduzindo o número de progenitores de osteoclastos. O domínio extracelular da sequência consenso delta, serrate, lag-2 (DSL) da glicoproteína transmembranar tipo I de 180 kDa conhecida como Jagged1 é necessário para a interação de Jagged1 com os receptores Notch. A sinalização Jagged1/Notch1 regula a proliferação e diferenciação celular e define o destino celular, enquanto acredita-se que o contato direto célula-célula seja essencial para ativar a sinalização Notch, (Figura 4).
No entanto, atualmente, não existem tratamentos disponíveis que tenham como alvo a via de sinalização Jagged1/Notch1. Consequentemente, mais estudos são necessários para investigar agentes médicos que possam ter um papel na via de sinalização Jagged1/Notch1 no tratamento da osteoporose.
2.2.4. Sinalização do Hormônio Paratireoidiano PTH
A secreção endógena de PTH geralmente aumenta ao longo da vida. Normalmente, o PTH aumenta a absorção de cálcio no intestino e a reabsorção nos túbulos renais em resposta à diminuição dos níveis de cálcio no sangue. Além disso, estimula a liberação de cálcio do osso por meio da reabsorção óssea. Essa sinalização é iniciada quando o PTH se liga ao receptor de PTH osteoblástico (PTH1R), levando ao aumento da expressão de RANKL e à diminuição da expressão de OPG. Como resultado, a osteoclastogênese e a reabsorção óssea são aceleradas (Figura 5). No entanto, o PTH também exibe um efeito anabólico na remodelação óssea, estimulando a proliferação e diferenciação dos osteoblastos. Notavelmente, o PTH reduz a apoptose dos osteoblastos e promove a secreção de Wnt pelos osteócitos, (Figura 5). Por outro lado, a elevação crônica do PTH na velhice geralmente resulta em reabsorção óssea. Portanto, a administração intermitente de PTH geralmente tem um efeito anabólico geral sobre o osso, tornando-se uma opção terapêutica viável. Como alvo terapêutico para a osteoporose, o PTH é considerado um fármaco anabólico.
2.2.5. Rede Complexa de Citocinas Pró-Inflamatórias
A remodelação óssea é mediada pela complexa rede de citocinas. Citocinas osteoclastogênicas, incluindo IL-31, IL-6, IL-17, TNF-α e IFN-γ, suprimem a proliferação e diferenciação dos osteoblastos. Enquanto isso, outras citocinas, incluindo IL-10, IL-12, IL-4 e IL-33, suprimem a osteoclastogênese e estimulam a função dos osteogenéticos. As citocinas das células Th1 e Th17 são osteoclastogênicas, enquanto as citocinas das células Th2, como IL-33, IL-10 e IL-4, são anti-osteoclásticas.
Pesquisas recentes demonstraram que mulheres na pós-menopausa com deficiência de estrogênio e osteoporose apresentam baixos níveis sanguíneos de IL-33. A IL-33 possui propriedades antiosteoclásticas, o que sugere o potencial uso de IL-33 recombinante no tratamento da osteoporose. A IL-4 também reduz o crescimento de osteoclastos e a expressão de RANKL na medula óssea e em células RAW264.7, levando à diminuição da reabsorção óssea. De forma semelhante, a IL-10 inibe a formação de osteoclastos, sugerindo o papel da IL-10 na perda de massa óssea. Ao contrário, a diferenciação Th17, que secreta IL-17, é aumentada na deficiência de estrogênio, e a IL-17 estimula a osteoclastogênese. Consequentemente, a deleção do IL-17RA, o principal receptor da IL-17, inibiu a perda óssea em ratas ovariectomizadas. Da mesma forma, a IL-6 é aumentada na deficiência de estrogênio e aumenta a osteoclastogênese. Enquanto isso, o TNF-α estimula a osteoclastogênese diretamente, ativando osteoclastos maduros, e indiretamente, por meio do aumento da secreção de RANKL pelas células estromais e osteoblastos em caso de deficiência de estrogênio. O IFN-γ tem um efeito paradoxal na formação de osteoclastos. O IFN-γ diminui a osteoclastogênese diretamente in vitro e aumenta a osteoclastogênese indiretamente in vivo. Significativamente, inibidores de citocinas podem ser usados para tratar a osteoporose, como inibidores de TNF-α, inibidores de IL-6 e inibidores de IL-17.
2.2.6. Via da Quinurenina (KYN)
A via da KYN é um novo alvo terapêutico para a osteoporose. Ela estimula diferentes genes associados para degradar o triptofano. Os metabólitos da via da KYN se acumulam com a idade e afetam a diferenciação de células osteoprogenitoras em osteoblastos, levando a um aumento de marcadores de reabsorção óssea, como TRAP-5b e RANKL, mas não de OPG e BSALP, e à fragilidade óssea em idosos. Por outro lado, o ácido picolínico, um subproduto da via da KYN, estimula a formação óssea em camundongos e tem um potente impacto osteogênico sobre as MSCs (Figura 6). Portanto, compreender o mecanismo preciso pelo qual os metabólitos do triptofano afetam as células ósseas pode auxiliar na criação de fármacos potentes que tenham tanto um impacto antirreabsortivo quanto anabólico sobre o osso.
3. Tratamento Farmacológico Atual
Vários fármacos demonstraram benefícios no aumento da DMO e na minimização do risco de fraturas ósseas, seja aumentando a formação óssea ou retardando a reabsorção óssea. Os tratamentos para osteoporose incluem medicamentos antirreabsortivos, medicamentos anabólicos e terapias profiláticas baseadas em nutrientes essenciais, como vitamina D, cálcio e vitamina K2.
3.1. Agentes Antirreabsortivos
Os agentes antirreabsortivos, que diminuem a reabsorção óssea, incluem bisfosfonatos, terapia de reposição estrogênica/hormonal (ERT/HRT) e SERMs, calcitonina, anticorpo anti-RANKL e inibidores da catepsina K.
3.1.1. Bisfosfonatos
Os bisfosfonatos, drogas antirreabsortivas, como ibandronato, alendronato, ácido zoledrônico (ZA) e risedronato, são classificados como intervenções terapêuticas de primeira linha para osteoporose. Os bisfosfonatos são análogos do pirofosfato com uma ligação P−C−P que oferece a capacidade de se ligar à hidroxiapatita nas superfícies ósseas. Enquanto os osteoclastos reabsorvem a matriz óssea, os bisfosfonatos diminuem a capacidade dos osteoclastos de criar bordas pregueadas e liberar os prótons necessários para a reabsorção óssea. Os bisfosfonatos também induzem a apoptose dos osteoclastos, levando a uma diminuição da perda óssea e a um aumento da DMO. A estrutura química dos bisfosfonatos influencia significativamente sua atividade antirreabsortiva. Cada molécula consiste em dois grupos pirofosfato, com variações no grupo R1 que pode ser cloro (Cl), hidrogênio (H) ou hidroxila (OH). O grupo hidroxila no carbono central dos bisfosfonatos serve como uma âncora eficaz para a matriz óssea, aumentando a seletividade da molécula pelo osso. Além disso, o grupo R2 ligado ao carbono central é crucial para a eficácia antirreabsortiva. Notavelmente, grupos R2 contendo nitrogênio podem aumentar a atividade antirreabsortiva dos bisfosfonatos por um fator que varia de 10 a 10.000, (Figura 7).
Os bisfosfonatos são categorizados em dois tipos: o grupo não contendo nitrogênio e o grupo contendo nitrogênio. O grupo não contendo nitrogênio, incluindo clodronato, etidronato e tiludronato (Figura 8), inibe as translocases de ATP mitocondriais nos osteoclastos e causa apoptose dos osteoclastos. Por outro lado, o grupo contendo nitrogênio, incluindo alendronato, risedronato, zoledronato e ibandronato (Figura 8), afeta a farnesil difosfato (FPP) sintase nos osteoclastos, obstrui a prenilação de proteínas necessária para a sobrevivência e função dos osteoclastos e diminui a reabsorção óssea (Figura 9). Curiosamente, o grupo contendo nitrogênio é mais eficaz do que o grupo não contendo nitrogênio. Como existem vários tipos de bisfosfonatos contendo nitrogênio, suas capacidades de se ligar às superfícies ósseas e a potência terapêutica são diferentes. A classificação da capacidade de ligação dos bisfosfonatos é a seguinte: zoledronato > alendronato > ibandronato > risedronato. Os bisfosfonatos que têm maior capacidade de ligação movem-se lentamente pelo osso e têm acesso limitado à rede de osteócitos. Por outro lado, os bisfosfonatos que têm menor capacidade de ligação se espalham amplamente pelo osso e possuem um curto tempo de residência após a descontinuação da terapia, em comparação com agentes de maior capacidade de ligação. Recentemente, os bisfosfonatos aprovados pela FDA para osteoporose, incluindo zoledronato, alendronato, ibandronato e risedronato, são todos agentes contendo nitrogênio.
O alendronato está entre os bisfosfonatos mais amplamente utilizados, e a FDA o certificou para prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa. De fato, o alendronato é certificado para aumentar a massa óssea em homens osteoporóticos. Significativamente, ele melhora a DMO e reduz o risco de fraturas tanto do quadril quanto da coluna. Além disso, o ibandronato é aprovado para tratar a osteoporose pós-menopausa. Ele diminui as fraturas vertebrais, mas não tem efeito sobre as fraturas não vertebrais. O risedronato é aprovado pela FDA como prevenção e tratamento da osteoporose para mulheres na pós-menopausa. Ele diminui as fraturas vertebrais e não vertebrais. O zoledronato também é aprovado pela FDA como prevenção e tratamento da osteoporose para mulheres na pós-menopausa. O zoledronato é diferente dos outros agentes contendo nitrogênio, pois possui dois átomos de nitrogênio em um anel imidazólico heterocíclico. Ele diminui 70% das fraturas vertebrais, 41% das fraturas de quadril e 25% das fraturas não vertebrais.
No entanto, a administração de bisfosfonatos por via oral apresenta alguns efeitos colaterais comuns, como disfagia, náusea, dor abdominal, constipação ou diarreia, flatulência, regurgitação ácida, úlceras esofágicas, distorção do paladar e gastrite. Os pacientes são aconselhados a tomar a medicação com o estômago vazio, geralmente pela manhã após um jejum noturno, e permanecer em posição ereta por pelo menos 30 minutos após a administração oral para evitar irritação esofágica. Além disso, a baixa biodisponibilidade do fármaco é outro problema relacionado à administração oral devido à alta hidrofilicidade do fármaco. Para aliviar os distúrbios gastrointestinais, o número de doses orais pode ser reduzido, ou a via de administração pode ser alterada para administração pré-prandial ou administração intravenosa. Raramente, os bisfosfonatos podem causar osteonecrose da mandíbula (ONJ), fraturas femorais atípicas (FFAs), sintomas semelhantes aos da gripe, uveíte, hipocalcemia e episclerite. Para aliviar os efeitos colaterais raros, a dose pode ser diminuída, ou o esquema de dosagem pode ser alterado, pois os bisfosfonatos têm um efeito duradouro após a descontinuação do tratamento. Como os bisfosfonatos suprimem a atividade dos osteoclastos, isso leva a uma redução na taxa de renovação e na taxa de remodelação, o que pode aumentar o acúmulo de microdanos no osso e a suscetibilidade a fraturas atípicas em ossos longos na administração a longo prazo.
Em conclusão, o bisfosfonato é uma escolha terapêutica bem-sucedida para aqueles com osteoporose inicial, apesar de alguns efeitos colaterais, desde que a estratégia de administração seja rigorosamente seguida. No entanto, os efeitos e riscos a longo prazo dos bisfosfonatos além de 5 anos permanecem desconhecidos, e estudos adicionais são necessários para estabelecer a duração apropriada da administração de bisfosfonatos.
3.1.2. Terapia de Reposição de Estrogênio/Terapia de Reposição Hormonal (ERT/HRT)
O estrogênio endógeno contribui para a manutenção da massa óssea, e sua ausência após a menopausa tem sido associada à rápida perda óssea. Evidências robustas sugerem que o estrogênio, o fármaco antirreabsortivo, atua por meio do receptor de estrogênio α (ERα) para induzir a apoptose dos osteoclastos e diminuir a apoptose em osteoblastos e osteócitos. O estrogênio se liga ao ERα e, em seguida, é transferido para o núcleo do osteoclasto, entra em contato com o sítio de transcrição do ligante Fas e promove a transcrição do FasL, que se liga ao receptor Fas na superfície do pré-osteoclasto, levando à clivagem da caspase 8, o que estimula a apoptose dos osteoclastos. Quando o estrogênio se liga ao receptor ER, ele inibe o RANKL e aumenta a síntese de OPG. Em várias fases da diferenciação da linhagem osteoblástica, a deleção do ERα em osteoblastos mostrou efeitos variados. Consequentemente, a deleção do ERα em progenitores de osteoblastos ou a partir de progenitores mesenquimais leva à inibição da proliferação e diferenciação das células progenitoras de osteoblastos periosteais. O efeito estimulador do estrogênio na proliferação e diferenciação das células progenitoras deve-se à potenciação da sinalização Wnt/β-catenina. No entanto, a deleção do ERα em osteócitos ou osteoblastos não tem qualquer efeito sobre a arquitetura óssea ou a massa óssea. Curiosamente, a TRH é comparável à TER, mas inclui progestagênio juntamente com estrogênio. No entanto, mulheres que necessitam de tratamento hormonal após histerectomia são aconselhadas a usar apenas estrogênio, mas a terapia combinada de progestagênio e estrogênio é recomendada para aquelas que ainda têm útero intacto, a fim de evitar os efeitos negativos sobre o endométrio. Mulheres pós-menopáusicas saudáveis com densidade óssea normal que haviam participado anteriormente de estudos controlados por placebo com TRH foram analisadas, e o achado foi que as mulheres tratadas com TRH apresentaram um risco consideravelmente menor de fraturas osteoporóticas em comparação com as mulheres tratadas com placebo. De fato, as fraturas vertebrais e de quadril diminuíram 34% e outras fraturas 23% após TRH com medroxiprogesterona (2,5 mg) e estrogênio equino (0,625 mg) por cinco anos.
No entanto, tanto a TRH quanto a TER apresentam efeitos colaterais negativos com o uso prolongado. A TER aumenta a chance de acidente vascular cerebral, câncer de endométrio e distúrbios tromboembólicos venosos. A TRH aumenta o risco de acidentes cerebrovasculares, doenças cardiovasculares, câncer de mama e distúrbios tromboembólicos venosos. A tibolona, um novo regime de TRH, consiste em um esteroide que é degradado pelo processo de metabolismo biológico em estrogênio, progesterona e testosterona. A tibolona alivia os sintomas da menopausa, como perda de densidade óssea, atrofia vaginal, osteoporose e ondas de calor; no entanto, aumenta o risco de acidentes cerebrovasculares com o uso prolongado. Para superar esses efeitos colaterais, os pesquisadores introduziram os moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs). Além disso, os riscos de câncer de mama e acidente cerebrovascular ainda são um problema com o uso prolongado de SERMs.
Em conclusão, apenas quando os benefícios superarem os riscos, as mulheres na pós-menopausa com osteoporose devem considerar o uso de ERT/HRT. O uso de ERT/HRT por um período prolongado deve ser evitado. A terapia da paciente deve ser alterada para outro medicamento quando a ERT/HRT for descontinuada.
3.1.3. Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrogênio (SERMs)
Os SERMs são introduzidos para evitar os efeitos adversos do tratamento prolongado com estrogênio. Os SERMs são medicamentos não esteroides que se ligam aos receptores de estrogênio e exibem ação estrogênica seletiva com base no tipo de célula ou tecido. Os SERMs têm o mesmo mecanismo de ação da terapia com estrogênio, pois aumentam a apoptose dos osteoclastos sem efeitos colaterais no endométrio e na mama. Os SERMs aprovados pela FDA são o raloxifeno, usado para tratar e prevenir a osteoporose, e o bazedoxifeno, usado para prevenir a osteoporose apenas em combinação com estrogênio. Embora esses medicamentos reduzam o risco de fraturas vertebrais, eles não podem tratar eficazmente fraturas de quadril ou não vertebrais.
Curiosamente, os SERMs também podem afetar positivamente o sistema esquelético em homens. Uma das principais causas da osteoporose masculina em homens adultos é o hipogonadismo, ou a falta de testosterona. Quando a testosterona se liga ao receptor de andrógeno (AR), ela afeta diretamente o metabolismo ósseo. No entanto, também pode ter um efeito indireto ao aromatizar o estradiol para ativar o receptor de estrogênio-α e/ou -β (ER-α, ER-β). Em comparação com a testosterona, foi demonstrado que o estrogênio tem um impacto mais significativo e independente na densidade mineral óssea. Significativamente, os SERMs melhoram a DMO, os índices histomorfométricos ósseos, o CMO e as microestruturas.
No entanto, os SERMs aumentam o risco de distúrbio tromboembólico, espasmos musculares e acidente vascular cerebral. Além disso, quando o tratamento com SERMs é descontinuado, a taxa de remodelação aumentará rapidamente, levando a uma rápida perda óssea e a um risco aumentado de fratura. Além disso, devido aos efeitos adversos observados, o uso de SERMs para tratar a osteoporose masculina deve ser abordado com cautela.
Em conclusão, os SERMs são considerados o tratamento de primeira linha para osteoporose em mulheres na pós-menopausa. No entanto, eles são recomendados apenas para mulheres relativamente jovens com alto risco de fratura vertebral e baixo risco de fratura não vertebral e trombose venosa profunda. Semelhante ao tratamento com estrogênio, o uso prolongado de SERMs é evitado, e um medicamento substituto é necessário após a descontinuação dos SERMs.
3.1.4. Calcitonina
A calcitonina é um hormônio peptídico liberado pelas células C da tireoide. A calcitonina diminui a reabsorção de cálcio no intestino delgado e nos rins e aumenta a absorção de cálcio no osso, resultando em mais cálcio armazenado nos ossos. O cálcio combina-se com o ácido fosfórico para formar hidroxiapatita, que confere resistência e dureza ao osso. A calcitonina estimula a Wnt10b nos osteoclastos, induzindo a formação óssea. Além disso, a calcitonina liga-se aos receptores dos osteoclastos, limitando a motilidade e a capacidade de reabsorção óssea dos osteoclastos por meio da regulação da transcrição pela via da proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc/(PKA)-AMPc. Também inibe a maturação dos precursores dos osteoclastos, levando à perda óssea. Adicionalmente, a calcitonina tem ação analgésica ao alterar os sistemas serotoninérgicos, normalizar o canal de sódio e diminuir o distúrbio da circulação periférica. Curiosamente, as atividades da calcitonina se opõem às do PTH; o PTH aumenta o cálcio sanguíneo enquanto a calcitonina o reduz.
No entanto, a calcitonina pode causar hipocalcemia, perda de apetite, dor abdominal, náusea e diarreia. A calcitonina causa hipocalcemia como resultado de seu efeito redutor na reabsorção de cálcio no intestino delgado e nos rins e de seu efeito aumentador na absorção de cálcio no osso. Consequentemente, é necessário monitorar cuidadosamente o nível de cálcio no sangue, e a administração de vitamina D juntamente com a calcitonina pode prevenir a hipocalcemia. Além disso, a calcitonina também apresenta uma incidência crescente de câncer de próstata. Embora exista uma correlação fraca entre o uso prolongado de calcitonina e tumores malignos, as decisões dos clínicos provavelmente serão influenciadas por esse fraco potencial.
Em conclusão, a medicação com calcitonina é tipicamente administrada como tratamento de segunda linha e é usada como tratamento de curto prazo. Tratamentos alternativos de longo prazo, como os bisfosfonatos, devem ser usados no lugar da terapia com calcitonina se ocorrerem efeitos colaterais.
3.1.5. Anticorpo Anti-RANKL
A identificação da via do ligante do receptor ativador do NF-κB (RANKL) como um regulador-chave da reabsorção óssea contribuiu significativamente para o conhecimento do controle molecular da fisiologia óssea. O RANKL, uma glicoproteína solúvel membro da família TNF, é expresso por osteócitos e osteoblastos no tecido ósseo. Consequentemente, o RANKL trimérico se liga ao receptor RANK, estimulando a diferenciação e sobrevivência dos osteoclastos e sua participação na atividade de reabsorção óssea. A OPG compete com o RANK para regular a reabsorção óssea. O RANKL rapidamente ganhou interesse como alvo para o tratamento da osteoporose devido à sua função reguladora na reabsorção óssea. O denosumabe, um anticorpo monoclonal humano, é o primeiro e único antagonista do RANKL aprovado pela FDA, bem como o primeiro tratamento com anticorpo licenciado para a terapia da osteoporose pós-menopausa. Posteriormente, o denosumabe foi licenciado para o manejo da osteoporose em homens, perda óssea causada por antagonistas da aromatase e osteoporose induzida por glicocorticoides. O denosumabe suprime a osteoclastogênese mediada pelo RANK e, portanto, aumenta a massa óssea ao bloquear a ligação do RANKL aos receptores RANK. Para comprovar a eficácia do denosumabe, foi realizado o estudo denominado “Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months (FREEDOM)”, que indicou elevação da DMO e redução da taxa de reabsorção óssea no grupo denosumabe em comparação ao grupo placebo. Outros estudos relataram redução do risco de fratura e aumento da DMO no colo femoral, coluna lombar, quadril total e rádio distal após 24 meses de prescrição de denosumabe. Apesar da eficiência do denosumabe em diminuir o risco de fratura e aumentar a DMO no manejo de longo prazo, ele não é recomendado como terapia de primeira linha para osteoporose porque o denosumabe enfraquece o sistema imunológico. O denosumabe afeta linfócitos que necessitam das interações RANK/RANKL ao direcionar tais interações, o que reduz a atividade linfocitária e aumenta a probabilidade de infecção. O denosumabe é frequentemente utilizado em vez de bisfosfonatos para indivíduos com insuficiência renal devido aos efeitos colaterais dos bisfosfonatos nos rins.
No entanto, os efeitos esqueléticos benéficos do denosumabe podem ser rapidamente revertidos após a descontinuação devido a um aumento rebote na osteoclastogênese, resultando em um aumento significativo na remodelação óssea, geralmente acima das taxas pré-tratamento, em um processo conhecido como “fenômeno rebote”. Além disso, o estudo FREEDOM também enfatizou os efeitos colaterais de longo prazo do denosumabe, que foram comparáveis aos encontrados com bisfosfonatos, como fraturas femorais atípicas (FFA), osteonecrose da mandíbula (ONM), desconforto musculoesquelético, hipocalcemia e problemas gastrointestinais. Diferentemente dos bisfosfonatos, o denosumabe prejudica o sistema imunológico. O denosumabe afeta linfócitos que necessitam das conexões RANK/RANKL, resultando em função linfocitária reduzida e maior risco de infecção.
Em conclusão, é necessária terapia antirreabsortiva subsequente após a descontinuação do denosumabe para evitar o fenômeno de rebote. Consequentemente, recomenda-se que a terapia subsequente com bisfosfonatos dure entre um e dois anos. A duração total da administração de denosumabe pode influenciar a eficácia da terapia subsequente com bisfosfonatos na inibição da perda óssea. Além disso, pacientes com fraturas vertebrais são mais vulneráveis à perda óssea e a fraturas vertebrais relacionadas ao rebote após a interrupção do denosumabe.
3.1.6. Inibidores da Catepsina K
A catepsina K, um membro da família das cisteíno proteases semelhantes à papaína, é um novo alvo para o desenvolvimento de terapias antirreabsortivas. Como uma protease humana, a catepsina K é produzida nos osteoclastos durante a remodelação óssea para decompor o colágeno tipo I sintetizado na matriz óssea e promover a reabsorção. Um dos inibidores da catepsina K é o odanacatibe. Pacientes tratados com odanacatibe apresentaram um aumento constante da DMO em vários locais até o ano 5, após o qual a DMO se estabilizou ou melhorou ligeiramente. Em comparação com o valor basal, a taxa de renovação óssea também diminui. Além disso, o odanacatibe demonstrou eficácia equivalente aos bisfosfonatos, com pouco impacto na formação óssea. Outro inibidor da catepsina K é o balicatibe, que tem a capacidade de aumentar os osteoclastos e reduzir a degradação do colágeno. Diferentemente de outros agentes antirreabsortivos, os inibidores da catepsina K diminuem a atividade dos osteoclastos sem reduzir o número de osteoclastos.
No entanto, os efeitos colaterais completos relacionados aos inibidores da catepsina K ainda estão sob investigação, mas fraturas atípicas do fêmur (AFF), picnodisostose e um risco maior de acidente vascular cerebral estão entre os efeitos negativos relatados. São necessárias mais pesquisas sobre os efeitos colaterais.
Em conclusão, os inibidores da catepsina K são medicamentos antirreabsortivos eficientes, mas são necessários mais estudos sobre seus efeitos colaterais.
3.2. Medicamentos Anabólicos
As terapias antirreabsortivas não podem aumentar diretamente a formação óssea devido ao seu mecanismo de ação, que se baseia na supressão da atividade dos osteoclastos e na concomitante diminuição da remodelação óssea. Como resultado, ao tratar indivíduos com qualidade óssea substancialmente deteriorada, as terapias antirreabsortivas não serão a primeira opção. Consequentemente, as terapias anabólicas que aumentam a formação óssea podem ser a resposta para resolver esse problema.
3.2.1. Hormônio da Paratireoide PTH
PTH, um fármaco anabólico, é um hormônio liberado pelas glândulas paratireoides para aumentar os níveis séricos de cálcio. O PTH aumenta os níveis séricos de cálcio promovendo a reabsorção óssea e aumentando a atividade osteoclástica, resultando na liberação de cálcio dos ossos para o sangue. À primeira vista, o PTH parece exacerbar a condição de pessoas com osteoporose. No entanto, pesquisadores descobriram que sua função de aumentar a remodelação óssea ocorre apenas quando seu receptor está constantemente ativo. O receptor PTH1 (PTH1R), um receptor acoplado à proteína G (GPCR) encontrado nos osteoblastos, regula a função do PTH. Quando o PTH1R é ativado, ele estimula múltiplas vias de sinalização relacionadas ao GPCR, incluindo PLC/PKC, cAMP/PKA e ERK, levando ao aumento da remodelação óssea. O PTH também afeta a via de sinalização Wnt ao inibir a esclerostina, um antagonista da Wnt. Os efeitos do PTH são classificados como anabólicos ou catabólicos. O efeito anabólico do PTH promove a proliferação e diferenciação dos osteoblastos, resultando em aumento da produção óssea, mas o efeito catabólico promove indiretamente a reabsorção óssea porque os osteoclastos são ativados pelo RANKL liberado pelos osteoblastos. O período em que a formação óssea é maior que a reabsorção óssea é conhecido como janela anabólica, durante a qual ocorre a máxima formação óssea. Quando o PTH é administrado, os marcadores de formação óssea são elevados primeiro, e os marcadores de reabsorção óssea são ativados subsequentemente. A reabsorção óssea acelera gradualmente logo após a janela anabólica. Como resultado, o receptor de PTH pode promover a formação óssea quando ativado de forma intermitente e em baixas doses. Essa ação dupla se deve principalmente às duas conformações distintas do receptor de PTH: R0 para ativação prolongada, que causa ativação dos osteoclastos, e RG para ativação intermitente, que aumenta a remodelação óssea. A FDA aprovou dois análogos do PTH: a teriparatida, um fragmento completo do PTH, em 2002, e a abaloparatida, um peptídeo relacionado ao PTH (PTHrP), em 2017. A abaloparatida parece ser mais potente que a teriparatida, possivelmente devido à sua maior afinidade pelo RG.
Teriparatida (PTH1-34), chamada de análogo do PTH, é composta pelos primeiros 34 aminoácidos N-terminais do PTH. É bem conhecido que a administração contínua de PTH1-34 tem um efeito catabólico, enquanto a administração intermitente tem um efeito anabólico sobre o osso. A FDA aprovou a teriparatida para tratar mulheres osteoporóticas na pós-menopausa e homens osteoporóticos com alto risco de fratura. A teriparatida também é aprovada para tratar osteoporose associada ao tratamento prolongado com glicocorticoides sistêmicos em homens e mulheres com alto risco de fratura. Homens com osteoporose primária ou hipogonadal com alto risco de fratura também podem ser tratados com teriparatida para melhorar a massa óssea. Além disso, a abaloparatida (PTHrP1-34), chamada de análogo da PTHrP, é um análogo da proteína relacionada ao PTH que compartilha semelhanças com o PTH1-34, pois ambos têm estruturas secundárias comparáveis e compartilham oito dos primeiros 13 aminoácidos. Tanto o receptor 1 do PTH quanto o receptor específico da PTHrP estão envolvidos nas ações da PTHrP1-34.
No entanto, doses excessivas a longo prazo de teriparatida aumentam o risco de osteossarcoma. Os análogos do PTH podem causar cefaleia, tontura, cãibras nos membros e náusea. A abaloparatida tem efeitos colaterais semelhantes aos da teriparatida, incluindo reações no local da injeção, queixas gastrointestinais, mialgia e tontura. O uso excessivo de abaloparatida está associado a osteoblastoma e osteossarcoma. No entanto, a teriparatida induz hipercalcemia mais do que a abaloparatida.
Em conclusão, apesar do efeito do PTH contra fraturas não vertebrais e vertebrais, os efeitos colaterais da terapia hormonal paratireoidiana, particularmente o aumento da atividade osteoclástica no uso a longo prazo, restringem o uso do PTH a não mais do que dois anos para tratar a osteoporose. É crucial mudar para medicamentos diferentes, pois uma perda óssea significativa é observada durante o período de descontinuação. Devido ao seu custo e às dificuldades na administração de injeções subcutâneas, não é recomendado como tratamento de primeira linha para osteoporose.
3.2.2. Anticorpo Anti-Esclerostina
A esclerostina é uma glicoproteína secretada pelos osteócitos que inibe a via de sinalização Wnt canônica e atua como antagonista da proteína morfogenética óssea-7 (BMP7). Consequentemente, a esclerostina é removida da via de sinalização Wnt pela terapia com anticorpos anti-esclerostina, que ativa a via de sinalização Wnt canônica, levando ao aumento da formação óssea e à redução da reabsorção óssea. A esclerostina também se combina com a pró-BMP7 e a BMP7 madura para promover o acúmulo e a degradação intracelular da BMP7. A esclerostina suprime a sinalização da BMP7, reconhecida por sua capacidade de promover a formação de osso e cartilagem. Como resultado, a terapia anti-esclerostina inibe a esclerostina de suprimir a BMP7, levando ao estímulo da formação óssea. Recentemente, o bloqueio da esclerostina aumenta a DKK-1, que se liga competitivamente ao LRP5/6 e inibe a sinalização Wnt e a formação óssea, como uma resposta negativa, levando a uma redução do efeito anabólico do anti-esclerostina. Portanto, mesmo em indivíduos com osteoporose, espera-se que o uso de anticorpos biespecíficos contra DKK-1 e esclerostina estimule a formação óssea mais do que o tratamento apenas com um anticorpo anti-esclerostina. No entanto, ainda não há pesquisas clínicas utilizando anticorpos biespecíficos e antagonistas de DKK-1 para tratar a osteoporose. A osteoporose tem sido tratada com vários anticorpos anti-esclerostina, como o romosozumabe. O romosozumabe, um anticorpo monoclonal contra a esclerostina, é um tratamento aprovado pela FDA para mulheres na pós-menopausa com osteoporose e risco considerável de fratura. O romosozumabe aumenta a DMO e diminui o risco de fratura. De fato, o romosozumabe, seguido de terapia com alendronato, reduz mais as fraturas de quadril do que a terapia com alendronato isoladamente. Além disso, o romosozumabe, ao contrário dos análogos do PTH, tem o potencial de tanto aumentar a formação óssea pela regulação da via Wnt quanto diminuir a reabsorção óssea, porque a esclerostina também aumenta a produção de RANKL. Ademais, diferentemente de outros tratamentos para osteoporose, o principal efeito do romosozumabe é baseado em modelação, não em remodelação, conferindo-lhe uma potência extraordinária quando usado isoladamente ou combinado com outros tratamentos.
No entanto, os efeitos colaterais mais frequentes da terapia com anticorpos anti-esclerostina incluem infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e eventos cardiovasculares. O estudo FRAME (Estudo de Fratura em Mulheres na Pós-menopausa com Osteoporose) também revelou que a sinalização Wnt está associada a tumores malignos.
Em conclusão, devido aos graves efeitos colaterais dos anticorpos anti-esclerostina, o tratamento a longo prazo não é recomendado, pois coloca o coração em perigo e pode resultar em tumores malignos.
3.2.3. Ranelato de Estrôncio
Os receptores sensíveis ao cálcio (CaSRs) estão localizados nas glândulas paratireoides, osteoblastos e osteoclastos. O bloqueio dos CaSRs na glândula paratireoide leva à estimulação da secreção de PTH e à ativação dos receptores de PTH nas células ósseas, resultando em um aumento da DMO. No entanto, o bloqueio dos CaSRs na glândula paratireoide tem um efeito de aumento fraco na DMO em comparação com outros tratamentos, como o alendronato; portanto, os CaSRs na glândula paratireoide não são mais um alvo terapêutico válido. Além disso, a ativação dos CaSRs nos osteoblastos tem um potencial efeito estimulador na formação óssea. Os CaSRs nos osteoblastos e osteoclastos são controlados pela concentração extracelular de cálcio. Um alto nível de cálcio extracelular estimula várias vias de sinalização, incluindo a proteína quinase C (PKC), fosfolipase C (PLC), JNK, ERK, PKA e cAMP. Consequentemente, a sinalização ERK melhora a proliferação de osteoblastos, e a sinalização AKT reduz a apoptose de osteoblastos. Além disso, a alta concentração extracelular de cálcio estimula a secreção de fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF-1 e IGF-2), causando estimulação da proliferação e diferenciação de osteoblastos ao aumentar a expressão de prostaglandina E2 e ciclo-oxigenase 2. Ademais, a estimulação dos CaSRs nos osteoclastos ativa a PLC e o NF-κB, causando apoptose de osteoclastos. Consequentemente, a ativação do CaSR leva a um efeito anabólico e anti-reabsortivo nas células ósseas. Significativamente, o ranelato de estrôncio é usado como tratamento de segunda linha para osteoporose, pois é considerado um ativador de CaSR em osteoblastos e osteoclastos. O estrôncio tem um tamanho de núcleo igual ao do cálcio, por isso é absorvido pelas células em vez do cálcio e transportado para o osso. Portanto, o ranelato de estrôncio entra nos osteoblastos e osteoclastos via CaSRs e age de forma idêntica ao cálcio em sua ação, causando um aumento na proliferação e diferenciação de osteoblastos. Além disso, ativa a produção de OPG pelos osteoblastos, reduzindo a atividade dos osteoclastos. Adicionalmente, o ranelato de estrôncio também pode se ligar diretamente aos CaSRs de osteoclastos e osteoblastos, aumentando a apoptose de osteoclastos e a proliferação e diferenciação de osteoblastos.
O ranelato de estrôncio, conhecido por causar efeitos colaterais graves como tromboembolismo venoso, distúrbios cardiovasculares, sintomas do sistema nervoso e infarto do miocárdio, foi descontinuado por seu fabricante em maio de 2017. Essa decisão seguiu inúmeros alertas de saúde ao longo dos anos, incluindo alertas sobre reações alérgicas potencialmente fatais, riscos aumentados de problemas cardíacos e tromboembolismo venoso. Apesar de sua descontinuação, dados recentes do EPACT indicam que vários consultórios de clínica geral em East Lancashire ainda estavam prescrevendo este medicamento. Portanto, os profissionais de saúde devem estar cientes de que o ranelato de estrôncio não está mais disponível. Pacientes que atualmente tomam este medicamento devem ser avaliados para planejar alternativas adequadas.

3.2.4. Inibidores da Rede Complexa de Citocinas Pró-Inflamatórias
Inibidores do Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-α):
Como a primeira medicação utilizada para tratar artrite reumatoide, os inibidores do TNF-α são os mais frequentemente empregados na prática clínica. Curiosamente, o bloqueio do TNF-α causa inibição da perda óssea generalizada na osteoporose induzida por inflamação. O infliximabe, um antagonista do TNF-α, mostrou resultados paradoxais em vários estudos clínicos. O marcador de formação óssea (osteocalcina) e o marcador de reabsorção óssea [telopeptídeo N-terminal (NTX)] foram inibidos na semana 14 em comparação com os níveis basais. A desoxipiridinolina (DPD) (marcador de reabsorção óssea) também foi inibida após seis meses de prescrição de infliximabe. Não houve modificação clínica significativa nos níveis dos marcadores ósseos entre o 6º e o 12º mês, mostrando que o infliximabe teve efeitos de curto prazo. Em contraste, outro estudo clínico relatou que o infliximabe estimulou o N-propeptídeo do procolágeno tipo I (P1NP) e a osteocalcina, que são marcadores de formação óssea, e inibiu o telopeptídeo de ligação cruzada C-terminal do colágeno tipo I (ICTP), que é um marcador de reabsorção óssea, na 6ª semana de tratamento. Outro estudo afirmou que o tratamento com infliximabe por um ano causa uma diminuição significativa no nível de CTX-1 e um aumento significativo no nível de osteocalcina. Clinicamente, o tratamento com infliximabe por um ano leva a uma alteração não significativa na DMO do quadril e da coluna lombar. No entanto, essas variações nos desfechos dos estudos podem ser atribuídas à população do estudo. O primeiro estudo examinou mulheres com idade média de 48 anos que poderiam estar no período da menopausa, de modo que os marcadores ósseos podem variar durante o período da menopausa. De modo geral, a terapia com infliximabe leva a alterações nos níveis séricos dos marcadores de reabsorção e formação óssea, levando a uma melhora na remodelação óssea.
Inibidores da Interleucina-6:
Os inibidores da interleucina-6 são tratamentos aprovados para artrite reumatoide e têm um efeito inibitório sobre a atividade dos osteoclastos na osteoporose induzida por inflamação, influenciando a massa óssea. O tocilizumabe, um inibidor da IL-6, demonstrou um efeito estimulante sobre o PINP (um marcador de formação óssea) após quatro semanas de tratamento. Além disso, exibiu um efeito inibitório sobre o CTX-1 e o ICTP (marcadores de reabsorção óssea) na 4ª, 16ª e 24ª semanas de tratamento. Outro grande estudo clínico demonstrou que o tocilizumabe teve um efeito redutor na relação CTX-1/osteocalcina na 24ª semana. Além disso, um ensaio clínico de longo prazo constatou que o tratamento com tocilizumabe por 2 anos aumenta a DMO do colo do fêmur, mas não causa nenhuma alteração na DMO da coluna lombar. O tratamento com tocilizumabe também causou diminuição do CTX, sem alteração na osteocalcina ou no P1NP. No entanto, outro estudo clínico relatou que houve um aumento significativo na DMO tanto na coluna lombar quanto no colo do fêmur em pacientes com osteopenia, mas nenhuma alteração na DMO no colo do fêmur ou na coluna lombar em pacientes que não sofrem de osteopenia. De modo geral, o tocilizumabe pode reduzir os marcadores de reabsorção óssea na osteoporose induzida por inflamação e melhorar a massa óssea quando o tratamento continua por 2 anos. No entanto, não há informações adequadas sobre o efeito do Kevzara, outro inibidor da IL-6, na massa óssea e nos marcadores ósseos.
Inibidor da Interleucina 17:
O secuquinumabe é um anticorpo monoclonal que interage seletivamente e neutraliza a IL-17A, que é um membro da família da IL-17. De acordo com um estudo clínico, a medicação com secuquinumabe teve pouco efeito sobre os marcadores de remodelação óssea (BTM) durante os primeiros 6 meses de tratamento, mas teve um impacto significativo sobre moderadores finos da atividade das células ósseas, como os inibidores da via WNT, e foi capaz de restaurar parcialmente os níveis de Dkk-1 em pacientes com artrite psoriásica. No entanto, investigações adicionais envolvendo um tamanho amostral maior são necessárias para avaliar se esses achados iniciais têm valor clínico. Além disso, o tratamento com secuquinumabe causa uma redução na alteração estrutural óssea no osso inflamado. Consequentemente, mais estudos são necessários para estudar o efeito do secuquinumabe na massa óssea e nos marcadores ósseos.
No entanto, insuficiência cardíaca congestiva e anemia aplástica são dois efeitos colaterais negativos do uso de inibidores do TNF-α e da IL-6. As duas terapias possuem baixa capacidade de penetração tecidual e disponibilidade oral.
Em conclusão, mais estudos são solicitados para ilustrar claramente a eficácia dos inibidores de citocinas pró-inflamatórias no tratamento da osteoporose.
3.3. Suplementos Nutricionais
3.3.1. Cálcio
Embora o cálcio seja um mineral essencial para ossos saudáveis, a dieta frequentemente carece de cálcio. Uma baixa quantidade de cálcio sérico aumentará a produção de PTH, resultando eventualmente em uma alta taxa de remodelação óssea. A administração de cálcio, por outro lado, reduzirá a secreção de PTH e, finalmente, inibirá a reabsorção óssea. Além disso, a suplementação de cálcio é melhor reservada apenas para indivíduos com hiperparatireoidismo secundário ou cuja patogênese da osteoporose esteja claramente correlacionada à deficiência de cálcio. Ademais, o tratamento com cálcio para osteoporose é tipicamente usado em adição a medicamentos anti-RANKL ou bisfosfonatos. No entanto, o cálcio é um mineral limiar, o que significa que os íons extras são eliminados. Portanto, o consumo excessivo de cálcio não tem efeitos positivos na saúde óssea. Adicionalmente, uma meta-análise ilustrou uma diminuição de 15% nas estimativas de risco relativo resumido de fraturas osteoporóticas totais quando uma combinação de cálcio e vitamina D é usada. Um estudo transversal relatou que há uma associação positiva entre suplementos de cálcio e saúde óssea (p < 0,05). Além disso, tomar suplementos de cálcio pode parecer acelerar a cicatrização de fraturas ósseas osteoporóticas, mas eles não aumentam a resistência óssea.
No entanto, o efeito colateral comum do uso de cálcio são os distúrbios gastrointestinais. A combinação de cálcio e vitamina D pode causar hipercalcemia; portanto, o monitoramento do nível de cálcio sérico é importante durante o uso da combinação de cálcio e vitamina D. A combinação de cálcio e vitamina D também pode levar à incidência de cálculos urinários, mas essa incidência não está associada ao uso de cálcio isoladamente. Portanto, o efeito da suplementação de cálcio na prevenção de fraturas osteoporóticas é limitado, embora apresente um risco mínimo de efeitos adversos graves e moderados.
3.3.2. Vitamina D
A vitamina D promove a absorção intestinal de cálcio, fosfato e magnésio, o que é crucial para a construção e manutenção da resistência óssea. As duas principais formas de vitamina D são a D2, conhecida como ergocalciferol, derivada de plantas, e a D3, conhecida como colecalciferol, que é gerada na pele a partir da luz solar e ingerida em refeições de origem animal. Além disso, a vitamina D3 é considerada o tipo mais crucial de vitamina D, e o produto final da ingestão de vitamina D3 é a forma ativa de calcitriol que se liga ao receptor de vitamina D (VDR) nos intestinos, rins, glândula paratireoide e ossos, causando aumento dos níveis séricos de cálcio. O risco de deficiência de vitamina D aumenta com a idade, pois a capacidade de produção de vitamina D pela pele diminui. Adicionalmente, a deficiência de vitamina D pode causar atrofia das fibras musculares do tipo II, aumentando o potencial de fraturas, bem como a tendência a quedas.
A terapia combinada envolvendo cálcio e vitamina D pode levar a vários efeitos colaterais, incluindo hipercalcemia, problemas gastrointestinais, cálculo renal e infarto do miocárdio, que muitas vezes superam os benefícios limitados da terapia. Por outro lado, a monoterapia com vitamina D não apresenta efeitos colaterais não esqueléticos.
A deficiência de vitamina D3 está associada à baixa densidade mineral óssea (DMO) e a defeitos na mineralização óssea, o que aumenta o risco de fraturas. Além disso, a deficiência de vitamina D3 pode causar efeitos não esqueléticos, como infecções respiratórias agudas, fraqueza muscular e quedas. Consequentemente, a Sociedade Europeia de Tecido Calcificado recomenda melhorar o status de vitamina D incorporando-a em pães, laticínios e cereais, especialmente para grupos vulneráveis, incluindo bebês, crianças de até três anos de idade, idosos, gestantes e imigrantes não ocidentais.
3.3.3. Vitamina K2
Existem dois tipos de vitamina K, incluindo a vitamina K1 (filoquinona) e a K2 (menaquinona). Curiosamente, a vitamina K2 é gerada principalmente no corpo humano a partir da vitamina K1. Consequentemente, a insuficiência de vitamina K1 leva a uma carência de vitamina K2. Além disso, a vitamina K2 normalmente contém cadeias laterais isoprenil insaturadas, que variam em comprimento e são conhecidas como menaquinona-n. Significativamente, a menaquinona-4 (menatetrenona) foi a mais estudada. A menaquinona-4 é considerada a forma ativa da vitamina K2 e auxilia na γ-carboxilação da osteocalcina, que é liberada pelos osteoblastos para formar a matriz óssea. Independentemente da DMO, a carência de vitamina K aumenta a chance de fratura em mulheres idosas. A deficiência de vitamina K também leva a um aumento na chance de fratura durante a terapia com bisfosfonatos. Um modesto aumento da DMO da coluna lombar é relatado durante a monoterapia com menatetrenona. Felizmente, a vitamina K2 é considerada segura, com poucos efeitos adversos. Em conclusão, tanto as fraturas vertebrais quanto as não vertebrais podem ser evitadas com a menatetrenona, sem efeitos colaterais.
3.3.4. Vitamina E
A vitamina E abrange um grupo de compostos lipossolúveis, incluindo tocoferóis e tocotrienóis, cada um com propriedades antioxidantes distintas e possíveis implicações para a saúde óssea, incluindo a osteoporose. Os tocoferóis, que consistem nas formas alfa, beta, gama e delta, são os mais estudados e abundantes na dieta. Os tocotrienóis, estruturalmente semelhantes aos tocoferóis, mas com uma cadeia lateral insaturada, são menos prevalentes na dieta, mas exibem potentes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. A vitamina E pode ser capaz de eliminar os radicais livres antes que eles ativem o NFκB, inibindo a geração de citocinas e, por fim, a osteoporose. Também foi demonstrado que a vitamina E suprime a COX-2, uma enzima que participa de reações inflamatórias. Além disso, a síndrome metabólica promove principalmente os níveis de sRANKL, SOST, DKK-1 e FGF-23, resultando em um desequilíbrio no processo de remodelação óssea e na perda óssea. Consequentemente, um estudo in vivo mostrou que 12 semanas de tratamento com tocotrienol podem corrigir as alterações nesses peptídeos relacionados ao osso produzidos pela síndrome metabólica, confirmando o potencial antiosteoporótico do tocotrienol. O tocotrienol não apresenta efeitos colaterais notáveis.
3.4. Células-Tronco
O crescente interesse na utilização da terapia com células-tronco para várias doenças se deve, em grande parte, à sua capacidade de autorrenovação, que pode potencialmente regenerar e curar tecidos danificados. Entre elas, as células-tronco são consideradas uma fonte primária para terapias de substituição de células ósseas na osteoporose. Elas são amplamente classificadas em três tipos: células-tronco pluripotentes induzidas (iPS), células-tronco embrionárias (ES) e células-tronco somáticas, como as células-tronco mesenquimais (CTMs). As CTMs, em particular, têm recebido atenção significativa no tratamento da osteoporose devido à facilidade de isolamento e a menos preocupações éticas e de segurança em comparação com as células ES e iPS. Acredita-se que a ação terapêutica das CTMs na formação óssea após o transplante envolva dois processos principais: (1) as CTMs aderem diretamente às áreas ósseas afetadas e se diferenciam em osteoblastos; e (2) as CTMs liberam vários fatores de crescimento que inibem a diferenciação osteoclástica e promovem a angiogênese, contribuindo indiretamente para o reparo dos locais danificados.
Apesar dessas vantagens, atualmente não há efeitos colaterais bem documentados associados ao uso de CTMs para tratar a osteoporose, e elas são aprovadas pela FDA. No entanto, o uso de células iPS está ligado a preocupações sobre a tumorigênese. Portanto, a aplicação de células iPS no tratamento da osteoporose requer mais investigação para entender completamente os riscos potenciais e desenvolver medidas de segurança apropriadas. Mais pesquisas são essenciais para explorar os efeitos colaterais e confirmar a segurança a longo prazo das terapias baseadas em CTMs.
3.5. Terapia Combinada
Muitas investigações foram realizadas para identificar tratamentos mais eficientes, uma vez que os medicamentos farmacêuticos para osteoporose têm limitações. Um exemplo adequado disso é o tratamento combinado, que associa dois medicamentos anti-reabsortivos ou um medicamento anti-reabsortivo com um medicamento anabólico na esperança de obter um efeito sinérgico. Vários ensaios utilizaram medicamentos disponíveis para investigar o tratamento combinado. A combinação de PTH e alendronato não mostrou melhora na DMO em comparação com o uso de qualquer um dos medicamentos isoladamente. Outro ensaio que incluiu PTH e SERMs também não encontrou melhora na DMO. Ao contrário, a DMO foi ligeiramente elevada quando denosumabe e teriparatida foram combinados. A teriparatida pode ser administrada isoladamente ou em combinação com denosumabe e abaloparatida, de acordo com diferentes pesquisas. Pesquisas anteriores mostraram que os análogos de PTH e PTHrP têm um papel significativo no manejo da osteoporose, sejam usados isoladamente, em combinação ou em sequência com medicamentos anti-reabsortivos.
No entanto, quando comparadas às monoterapias, há a preocupação de que os medicamentos combinados possam aumentar a chance de efeitos colaterais graves.

Em conclusão, o tratamento combinado geralmente não é recomendado para a osteoporose devido aos seus efeitos colaterais combinados e ao maior custo, uma vez que o benefício é apenas um pequeno aumento na DMO. O tratamento combinado é, portanto, apropriado apenas para indivíduos com alto risco de fratura ou quando outros tratamentos falharam.

3.6. Terapia Sequencial
Como mencionado anteriormente, o uso prolongado da monoterapia para osteoporose não é recomendado, pois está associado a vários problemas, incluindo efeitos adversos graves e a perda de eficácia anti-osteoporose. A terapia sequencial é, portanto, a primeira opção a ser explorada para evitar os efeitos da descontinuação. Após a descontinuação do denosumabe ou estrogênio/SERM, os bisfosfonatos já foram utilizados na prática clínica para interromper o rápido aumento da taxa de remodelação óssea. A sequência é crucial ao alternar de medicamentos anabólicos para anti-reabsortivos. Em pesquisas clínicas, a DMO do colo femoral e do quadril total em pacientes tratados com teriparatida seguida de denosumabe ou uma combinação de ambos os medicamentos ao mesmo tempo foi maior do que em pacientes tratados com denosumabe seguido de teriparatida, embora a DMO da coluna lombar fosse a mesma.
No entanto, a terapia sequencial apresenta efeitos colaterais, a maioria dos quais parece ser comparável aos da monoterapia.

Em conclusão, a terapia sequencial é benéfica contra a osteoporose, pois aumenta a DMO em comparação com os efeitos da monoterapia contínua.

3.7. Terapia Alternativa
Alguns estudos aprovaram alguns tratamentos adjuvantes que podem ajudar a melhorar a qualidade de vida de pacientes com osteoporose. Em um estudo transversal com 50 pacientes osteoporóticos, os participantes que realizavam atividades físicas regulares por pelo menos três dias por semana melhoraram sua força muscular, levando a alcançar um índice de massa corporal (IMC) ideal, preservando a densidade mineral óssea lombar (DMO) e prevenindo fraturas em mulheres pós-menopáusicas osteoporóticas. Outro estudo transversal mostrou que há uma associação negativa entre barreiras ao exercício e saúde óssea. Um estudo piloto randomizado e controlado, simples-cego, foi conduzido por oito semanas com 30 mulheres pós-menopáusicas que sofriam de baixa massa óssea. Este estudo ilustrou que uma maneira eficaz de aumentar a força dos músculos extensores das costas (BEM) e o desempenho físico em mulheres pós-menopáusicas é por meio da educação fisioterapêutica, que combina instrução em grupo com exercícios terapêuticos domiciliares. No geral, os pacientes que praticam exercícios físicos regulares são menos suscetíveis a fraturas ósseas e têm melhor saúde óssea.
De forma significativa, algumas plantas medicinais demonstraram alto potencial para tratar e/ou prevenir a osteoporose. Encontrar remédios naturais que possam ter propriedades protetoras ósseas poderia oferecer opções terapêuticas que abordariam as limitações dos medicamentos convencionais. Em reconhecimento aos seus efeitos estrogênicos, especialmente seu envolvimento no tratamento da osteoporose, a labisia pumil (LP), também conhecida como Kacip Fatimah na Malásia, tem despertado muito interesse. A demetilbelamcandaquinona B, o composto bioativo isolado da LP, pode replicar a linhagem celular osteoblástica de camundongo (MC3T3-E1) ao acelerar o processo de proliferação e diferenciação em um estudo in vitro. De fato, o kaempferol, o derivado flavonoide natural de plantas medicinais como Moringa oleifera e Ginkgo biloba, tem efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e antiosteoporóticos. Foi sugerido que alguns dos mecanismos fundamentais responsáveis pelos efeitos antiosteoporóticos do kaempferol incluem (a) uma redução na adipogênese, que apoia a osteoblastogênese e a condrogênese, (b) a estimulação da via de sinalização do receptor de estrogênio, (c) um aumento na expressão de Runx-2, que atua como o principal fator de transcrição osteogênico na sinalização de BMP-2, (d) a supressão da reação inflamatória por meio da redução de NF-κB, (e) a diminuição da peroxidação lipídica e da geração intracelular de ERO, (f) a regulação diferencial da autofagia de osteoclastos e osteoblastos, (g) a inibição da apoptose de osteoblastos e (h) a modulação de proteínas relacionadas à mineralização osteoblástica. Todas essas atividades moleculares contribuem significativamente para a preservação da formação e reabsorção óssea estreitamente conectadas.
4. Conclusões
Concluindo, esta revisão abrangente lançou luz sobre os mecanismos subjacentes à eficácia e às limitações dos medicamentos existentes para a osteoporose. A Figura 10 ilustra a integração entre as vias cruciais e as terapias farmacológicas da osteoporose, enquanto a Tabela 1 resume seus mecanismos de ação juntamente com os efeitos colaterais. Embora os bisfosfonatos permaneçam como tratamento de primeira linha devido ao seu perfil de segurança favorável, a falta de dados de longo prazo além de cinco anos representa uma limitação. A terapia de reposição de estrogênio/terapia de reposição hormonal (ERT/HRT) apresenta uma alternativa, mas está associada a riscos significativos, como acidentes cerebrovasculares e tumores malignos, levando à exploração dos moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs) como alternativas mais seguras. No entanto, os SERMs podem levar à rápida perda óssea após a descontinuação, exigindo investigações adicionais sobre seus efeitos de longo prazo. O denosumabe, um anticorpo anti-RANKL, oferece promessa para pacientes com disfunção renal que não toleram bisfosfonatos, enquanto o odanacatibe mostra eficácia comparável aos bisfosfonatos com impacto mínimo na formação óssea. No entanto, os potenciais efeitos colaterais dos inibidores da catepsina K justificam estudos adicionais. Terapias combinadas e estratégias de tratamento sequencial são empregadas para otimizar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais, mas ainda são necessárias mais pesquisas nessas áreas. Além disso, modalidades emergentes, como a terapia com células-tronco, têm potencial, mas requerem investigação adicional quanto à segurança e eficácia. Finalmente, deve-se direcionar a atenção para explorar os efeitos anti-osteoporóticos de plantas medicinais para desenvolver novas terapias com menos efeitos colaterais, beneficiando tanto pacientes quanto profissionais de saúde. Esforços contínuos de pesquisa visando melhorar o manejo da osteoporose são essenciais para o avanço do cuidado ao paciente no futuro.
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Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
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Associações da obesidade com osteoporose e síndrome metabólica em mulheres coreanas na pós-menopausa: Um estudo transversal usando dados de pesquisa nacional
Efeito de um programa de triagem e educação no conhecimento, crenças e práticas relacionadas à osteoporose entre malaios
Lacuna de cuidado da osteoporose após fratura por fragilidade em um hospital universitário terciário
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Projeção atualizada de fratura de quadril na Ásia: O estudo da Federação Asiática de Sociedades de Osteoporose
Osteoporose e fraturas em mulheres: A carga da doença
Prevenção secundária de fraturas por fragilidade na Ásia-Pacífico: Uma iniciativa educacional
Impacto orçamentário do aumento da adoção de denosumabe para o tratamento da osteoporose pós-menopausa na Malásia
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Aumento do risco de morte cardiovascular em pacientes com câncer de mama sem quimioterapia ou (e) radioterapia: Um grande estudo de base populacional
O próximo passo após a descontinuação de medicamentos antiosteoporóticos: Uma revisão atualizada do tratamento sequencial
O uso de moduladores seletivos do receptor de estrogênio na saúde óssea em homens
Recomendações sobre o diagnóstico, tratamento e monitoramento do hipogonadismo em homens
Estrogênios como reguladores da saúde óssea em homens
Quantificação da contribuição relativa do estrogênio para a densidade mineral óssea em homens e mulheres
Resposta da densidade mineral óssea à teriparatida em pacientes com osteoporose
Moduladores Seletivos do Receptor de Estrogênio (SERMs)
A calcitonina induz a formação óssea aumentando a expressão de Wnt10b em osteoclastos em ratas osteoporóticas induzidas por ovariectomia
Calcitonina e fisiologia óssea: Investigações in vitro, in vivo e clínicas
A calcitonina de salmão melhora a dor da enxaqueca através da modulação da liberação de CGRP e degranulação de mastócitos durais em ratos
Fisiologia do eixo cálcio-hormônio da paratireoide-vitamina D
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Acoplamento da reabsorção e formação óssea pela sinalização reversa do RANKL
Formação óssea inesperada produzida pelo bloqueio do RANKL
Denosumabe versus romosozumabe para o tratamento da osteoporose pós-menopausa
Mecanismos farmacológicos dos terapêuticos: Inibição do ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa B
10 anos de tratamento com denosumabe em mulheres na pós-menopausa com osteoporose: Resultados do estudo randomizado de fase 3 FREEDOM e extensão aberta
Comparação da eficácia clínica e segurança entre denosumabe e alendronato em mulheres na pós-menopausa com osteoporose: Uma metanálise
Clinical Trials Express: Redução do risco de fratura com denosumabe em mulheres japonesas na pós-menopausa e homens com osteoporose: Ensaio randomizado controlado por placebo de intervenção em fraturas com denosumabe (DIRECT)
Relação entre o escore T da densidade mineral óssea e o risco de fratura não vertebral ao longo de 10 anos de tratamento com denosumabe
Tratamento da osteoporose: O reinado dos bisfosfonatos continuará por mais alguns anos, pelo menos?
Descontinuação da terapia com denosumabe para osteoporose: Uma revisão sistemática e declaração de posição da ECTS
Aumento da osteoclastogênese em pacientes com fraturas vertebrais após a descontinuação do tratamento com denosumabe
Risco de fratura e manejo da descontinuação da terapia com denosumabe: uma revisão sistemática e declaração de posicionamento da ECTS
Tanshinonas que bloqueiam seletivamente a atividade de colagenase da catepsina K fornecem uma nova classe de agentes antirreabsortivos ectostéricos para osso
Tratamento contínuo com odanacatibe por até 8 anos em mulheres na pós-menopausa com baixa densidade mineral óssea: um estudo de fase 2
Odanacatibe para o tratamento da osteoporose
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Inibidores da catepsina K para osteoporose: biologia, utilidade clínica potencial e lições aprendidas
Situação atual das terapias de formação óssea para o manejo da osteoporose
Novas terapias na osteoporose: análogos do peptídeo relacionado ao PTH e inibidores da esclerostina
A via Notch regula o ganho ósseo induzido pela sinalização anabólica do PTH
Análogos do PTH e PTHrP: tratamento da osteoporose
A administração frequente de abaloparatida mostra maiores ganhos na janela anabólica óssea e na densidade mineral óssea em camundongos: uma comparação com a teriparatida
Efeito da abaloparatida vs. placebo sobre novas fraturas vertebrais em mulheres na pós-menopausa com osteoporose: um ensaio clínico randomizado
Seletividade de ligação da abaloparatida para conformações do receptor de PTH tipo 1 e efeitos na sinalização downstream
Teriparatida e abaloparatida têm um efeito semelhante no osso em camundongos
Avanços recentes no manejo da osteoporose
Abaloparatida: revisão de um agonista do hormônio da paratireoide de nova geração
Otimizando a terapia anabólica e antirreabsortiva sequencial e combinada para osteoporose
Esclerostina: mecanismos intracelulares de ação e seu papel na patogênese de distúrbios esqueléticos e vasculares
Estudo da correlação do nível de expressão dos inibidores da via de sinalização Wnt esclerostina e dickkopf-1 com a atividade e gravidade da doença em pacientes com artrite reumatoide
Um anticorpo biespecífico direcionado à esclerostina e DKK-1 promove o acúmulo de massa óssea e a reparação de fraturas
Romosozumabe ou alendronato para prevenção de fraturas em mulheres com osteoporose
Tratamento com romosozumabe em mulheres na pós-menopausa com osteoporose
Manejo de doenças endócrinas: novos tratamentos anabólicos para osteoporose
Doenças associadas ao receptor sensor de cálcio
A busca por novos medicamentos para prevenir fraturas relacionadas à osteoporose
Efeitos divergentes do estrôncio e moduladores alostéricos positivos do receptor sensor de cálcio (calcimiméticos) na atividade dos osteoclastos humanos
Mecanismos moleculares e terapêuticas emergentes para osteoporose
A prostaglandina E2 medeia a regulação nervosa sensorial da homeostase óssea
Papel do receptor sensor de cálcio (CaSR) na metástase óssea do câncer: identificando um potencial alvo terapêutico
Impacto das medidas de minimização de risco no uso de ranelato de estrôncio: um estudo de coorte multinacional em 5 países da UE pela Aliança EU-ADR
Estrôncio e ranelato de estrôncio: revisão histórica de algumas de suas funções
Arranjos de nanotubos de titânia carregados com estrôncio reprimem a diferenciação de osteoclastos por meio de múltiplas vias de sinalização: Estudos in vitro e in vivo
Anticorpos anti-TNF-α e osteoprotegerina diminuem a perda óssea sistêmica associada à inflamação por mecanismos distintos na artrite induzida por colágeno
Influência do infliximabe na rede de citocinas e marcadores de remodelação óssea em pacientes com artrite reumatoide
Densidade mineral óssea em pacientes com artrite reumatoide tratados com infliximabe
Aumento da densidade mineral óssea de pacientes com artrite reumatoide tratados com anticorpo anti-TNF-α: Um estudo piloto prospectivo aberto
Melhora rápida e sustentada nos marcadores de renovação óssea e cartilaginosa com o inibidor do receptor de interleucina-6 tocilizumabe mais metotrexato em pacientes com artrite reumatoide com resposta inadequada ao metotrexato: Resultados de um subestudo do ensaio multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo de tocilizumabe em respondedores inadequados ao metotrexato isolado
A inibição do receptor de IL-6 modula positivamente o equilíbrio ósseo em pacientes com artrite reumatoide com resposta inadequada à terapia anti-fator de necrose tumoral: Análise de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo no estudo RADIATE com tocilizumabe (NCT00106522)
Tocilizumabe potencialmente previne a perda óssea em pacientes com artrite reumatoide positiva para anticorpos antiproteína citrulinada
O efeito do tocilizumabe na densidade mineral óssea em pacientes com artrite reumatoide ativa resistente ao metotrexato
Osteoporose em Doenças Reumáticas: Drogas Antirreumáticas e o Esqueleto
Anticorpos monoclonais anti-TNF na doença inflamatória intestinal: Paradigmas de dosagem baseados em farmacocinética
Problemas encontrados durante a terapia anti-fator de necrose tumoral
O papel das citocinas na patogênese da artrite reumatoide — Aplicação prática e potencial das citocinas como biomarcadores e alvos da terapia personalizada
Suplementação de vitamina D, cálcio ou combinada para a prevenção primária de fraturas em adultos residentes na comunidade: Relatório de evidências e revisão sistemática para a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA
Suplementação de cálcio mais vitamina D e risco de fraturas: Uma metanálise atualizada da National Osteoporosis Foundation
Níveis de conhecimento, crenças e práticas em relação à osteoporose e as associações com a densidade mineral óssea entre populações com mais de 40 anos na Malásia
Efeitos dos suplementos de cálcio na consolidação de fraturas em um modelo osteoporótico em ratos
Devemos prescrever suplementos de cálcio ou vitamina D para tratar ou prevenir a osteoporose?
Homeostase do Cálcio e Fosfato. Endotext
Vitamina D: Ações clássicas e novas
Sequestro citosólico do receptor de vitamina D como uma opção terapêutica para hipercalcemia induzida por vitamina D
Status atual da vitamina D em países europeus e do Oriente Médio e estratégias para prevenir a deficiência de vitamina D: Uma declaração de posicionamento da European Calcified Tissue Society
Vitamina K: Ligações duplas além da coagulação: percepções sobre as diferenças entre vitamina K1 e K2 na saúde e na doença
Nível elevado de osteocalcina subcarboxilada sérica em pacientes com fraturas incidentais durante o tratamento com bisfosfonatos
Terapia com vitamina K2 para osteoporose pós-menopausa
O papel anti-inflamatório da vitamina E na prevenção da osteoporose
Potencial terapêutico da inibição da via NF-κB no tratamento da inflamação e do câncer
Os efeitos do tocotrienol sobre peptídeos ósseos em um modelo de osteoporose induzida por síndrome metabólica em ratos: A possível comunicação entre as células ósseas
Potencial terapêutico do tocotrienol de urucum com sistema de liberação de fármaco autoemulsificante em um modelo de perda óssea pós-menopausa em ratos
Avanços no transplante de células-tronco mesenquimais para o tratamento da osteoporose
Perspectiva das células-tronco mesenquimais na terapia da osteoporose: Uma revisão
Células-tronco na osteoporose: Da biologia a novas abordagens terapêuticas
Terapia combinada com análogos do hormônio da paratireoide e agentes antirreabsortivos para osteoporose: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Terapias combinadas no tratamento da osteoporose
Dois anos de administração de denosumabe e teriparatida em mulheres pós-menopausa com osteoporose (Estudo DATA Extension): Um ensaio clínico randomizado
Efeitos da terapia única ou combinada de teriparatida e anticorpo monoclonal anti-RANKL na regeneração de defeitos ósseos em camundongos
Tratamento combinado e sequencial em mulheres com osteoporose pós-menopausa
Denosumabe após teriparatida em mulheres na pré-menopausa com osteoporose idiopática
Relação entre força muscular, desempenho físico, qualidade de vida e densidade mineral óssea em mulheres pós-menopausa com risco de fraturas osteoporóticas
Efetividade da educação em grupo fisioterapêutica na melhoria da qualidade de vida, desempenho físico e força dos músculos extensores das costas em mulheres pós-menopausa com osteoporose
O mecanismo molecular da vitamina E como agente protetor ósseo: Uma revisão das evidências atuais
Demetilbelamcandaquinona B isolada de Labisia pumila aumentou a proliferação e diferenciação de células osteoblásticas
Uma revisão sobre o flavonoide dietético kaempferol
Os efeitos osteoprotetores do kaempferol: As evidências de estudos in vivo e in vitro
Os mecanismos celulares responsáveis pelo controle do processo de remodelação óssea.
Via de sinalização RANK/RANKL/OPG.
Via de sinalização Wnt/β-catenina.
Via de sinalização Jagged1/Notch1.
Via de sinalização do hormônio da paratireoide (PTH).
Via da quinurenina (KYN).
Estrutura química dos bisfosfonatos.
Bisfosfonatos: agentes contendo nitrogênio e não contendo nitrogênio.
Mecanismo de ação dos bisfosfonatos contendo nitrogênio.
Ilustra a integração entre vias cruciais e terapias farmacológicas da osteoporose e seus mecanismos de ação. PTH: hormônio da paratireoide, SR: ranelato de estrôncio, ERT/HRT: terapia de reposição de estrogênio/terapia de reposição hormonal, BPs: bisfosfonatos.
Os medicamentos atuais para osteoporose, o mecanismo de ação e os efeitos colaterais.
Agente Nome do Medicamento Classe do Medicamento Mecanismo de Ação Efeitos Colaterais Bisfosfonatos IbandronatoAlendronato Ácido zoledrônico RisedronatoClodronatoEtidronatoTiludronato Droga anti-reabsortiva Induz apoptose dos osteoclastos Inibe a liberação de prótons dos osteoclastos. A administração oral causa disfagia, náusea, dor abdominal, constipação ou diarreia, flatulência, regurgitação ácida, úlceras esofágicas, distorção do paladar e gastrite. Efeitos colaterais raros como osteonecrose da mandíbula (ONJ), fraturas femorais atípicas (FFAs), sintomas semelhantes aos da gripe, uveíte, hipocalcemia e episclerite. ERT/HRT Estrogênio/progestina junto com estrogênio Droga anti-reabsortiva Induz apoptose dos osteoclastos. Diminui a apoptose em osteoblastos e osteócitos. Inibe o RANKL e aumenta a síntese de OPG. Estimula a sinalização Wnt/β-catenina. A TER aumenta o risco de acidentes cerebrovasculares, câncer endometrial e distúrbios tromboembólicos venosos. A TRH aumenta o risco de acidentes cerebrovasculares, doenças cardiovasculares, câncer de mama e distúrbios tromboembólicos venosos. SERMs Raloxifeno Bazedoxifeno Droga anti-reabsortiva Induz apoptose dos osteoclastos. Diminui a apoptose em osteoblastos e osteócitos. Inibe o RANKL e aumenta a síntese de OPG. Estimula a sinalização Wnt/β-catenina. Os SERMs aumentam o risco de distúrbio tromboembólico, espasmos musculares e acidente cerebrovascular. Anticorpo anti-RANKL Denosumabe Droga anti-reabsortiva Bloqueia a via RANKL. Aumento rebote na osteoclastogênese, fraturas femorais atípicas (FFAs), osteonecrose da mandíbula (ONJ), desconforto musculoesquelético, hipocalcemia, problemas gastrointestinais e comprometimento do sistema imunológico no uso a longo prazo. Inibidores da catepsina K OdanacatibeBalicatibe Droga anti-reabsortiva Aumenta o tamanho dos osteoclastos e reduz a degradação do colágeno através da inibição da catepsina K. FFA, picnodisostose e maior risco de acidente cerebrovascular. Ranelato de estrôncio Ácido ranélico Sal distrôncio Droga anabólica e anti-reabsortiva Estimula a sinalização ERK, melhora a proliferação de osteoblastos, e a sinalização AKT reduz a apoptose dos osteoblastos.
Estimula IGF-1 e IGF-2, causando estímulo à proliferação e diferenciação de osteoblastos. Ativa PLC e NF-κB, causando apoptose de osteoclastos. Ativa OPG. Aumenta a apoptose de osteoclastos e a proliferação e diferenciação de osteoblastos diretamente. Tromboembolismo venoso, distúrbios cardiovasculares, sintomas do sistema nervoso e infarto do miocárdio, incluindo reações alérgicas como síndrome de sintomas sistêmicos e erupção medicamentosa com eosinofilia. Vitamina K2 Vitamina K2 Ingestão nutricional Efeito anabólico Auxilia na γ-carboxilação da osteocalcina, que é liberada pelos osteoblastos para formar a matriz óssea. Seguro. Calcitonina Miacalcina Medicamento anti-reabsortivo Aumenta a captação de cálcio no osso. Estimula Wnt10b em osteoclastos, levando à indução da formação óssea. Limita a motilidade dos osteoclastos e a capacidade de reabsorver osso por meio da regulação da transcrição. Inibe a maturação dos precursores de osteoclastos, levando à inibição da perda óssea. Hipocalcemia, perda de apetite, dor abdominal, náusea, diarreia e aumento da incidência de câncer de próstata. Anticorpo anti-esclerostina Romosozumabe Medicamento anabólico Ativa a via de sinalização canônica Wnt, aumenta a formação óssea e reduz a reabsorção óssea. Suprime a sinalização BMP7. Infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares, eventos cardiovasculares e tumores malignos. PTH Teriparatida Abaloparatida Medicamento anabólico Inibe a esclerostina e estimula a via de sinalização Wnt. Promove a proliferação e diferenciação de osteoblastos. Risco de osteossarcoma, cefaleia, tontura, cãibras nos membros, náusea e hipercalcemia. Cálcio Cálcio Ingestão nutricional Medicamento anti-reabsortivo Reduz a secreção de PTH. Distúrbios gastrointestinais e hipercalcemia. Vitamina D Vitamina D Ingestão nutricional Medicamento anti-reabsortivo Promove a absorção intestinal de cálcio. Hipercalcemia, efeitos adversos gastrointestinais, cálculo renal e infarto do miocárdio, que excedem as vantagens limitadas da terapia. Inibidores de TNF-α Infliximabe Medicamento anti-reabsortivo Leva a alterações nos níveis séricos de marcadores de reabsorção e formação óssea, mas são necessários mais estudos. Insuficiência cardíaca congestiva e anemia aplástica, baixa capacidade de penetração tecidual e disponibilidade oral. Inibidores de IL-6 Tocilizumabe Medicamento anti-reabsortivo Estimula PINP, que é um marcador de formação óssea, e inibe CTX-1 e ICTP, que são marcadores de reabsorção óssea. Insuficiência cardíaca congestiva e anemia aplástica, baixa capacidade de penetração tecidual e disponibilidade oral. Células-tronco Células-tronco Fonte de
osteoblastos As MSCs cobrem diretamente a área afetada nos ossos e se diferenciam em osteoblastos. As MSCs secretam uma variedade de fatores de crescimento que inibem a diferenciação osteoclástica e promovem a angiogênese indiretamente. Pouco documentado.