pmid: "39861434"
title: "Vitaminas K2 e D3 Melhoram a COVID Longa, a Translocação Fúngica e a Inflamação: Ensaio Clínico Randomizado."
authors: "Atieh O, Daher J, Durieux JC, Abboud M, Labbato D, Baissary J, Koberssy Z, Ailstock K, Cummings M, Funderburg NT, McComsey GA"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2025 Jan 16"
doi: "10.3390/nu17020304"
source: "PMC Full Text"
Vitaminas K2 e D3 Melhoram a COVID Longa, a Translocação Fúngica e a Inflamação: Ensaio Clínico Randomizado.
Autores
Atieh O, Daher J, Durieux JC, Abboud M, Labbato D, Baissary J, Koberssy Z, Ailstock K, Cummings M, Funderburg NT, McComsey GA
Periodico
Nutrients (2025 Jan 16)
Conteudo
Vitaminas K2 e D3 Melhoram a COVID Longa, a Translocação Fúngica e a Inflamação: Ensaio Controlado Randomizado
Contexto: A COVID longa (CL) é caracterizada por sintomas persistentes pelo menos 3 meses após uma infecção por SARS-CoV-2. A CL tem sido associada à translocação fúngica, disfunção intestinal e inflamação sistêmica aumentada. Atualmente, não há tratamento aprovado para essa condição. O efeito anti-inflamatório das vitaminas K2 e D3 demonstrou ajudar a atenuar o curso da infecção aguda por COVID-19. Objetivo e hipótese: Este ensaio visa investigar os efeitos das vitaminas K2/D3 nos sintomas da CL, bem como nos marcadores intestinais e inflamatórios, em pessoas com COVID longa estabelecida. Nossa hipótese é que, ao atenuar a inflamação sistêmica, as vitaminas K2/D3 melhorarão os sintomas da COVID longa. Métodos: Este estudo randomizado controlado de centro único inscreveu adultos com ≥2 sintomas moderados de CL pelo menos 3 meses após uma infecção por COVID-19. Foram considerados o Índice de Pesquisa RECOVER de COVID Longa e o número e tipo de sintomas de CL. Os participantes foram randomizados 2:1 para receber diariamente 240 µg de K2 (forma pura MK-7) e 2000 UI de vitamina D3 ou tratamento padrão (TP) por 24 semanas. Os desfechos foram as mudanças na sintomatologia e em biomarcadores inflamatórios, metabólicos e intestinais selecionados em 24 semanas. Resultados: Inscrevemos 151 participantes (n = 98 receberam vit K2/D3 e 53 receberam TP). A mediana de idade foi de 46 anos; 71% eram do sexo feminino e 29% não eram brancos. As características demográficas basais estavam equilibradas entre os grupos. Em 24 semanas, o grupo de tratamento ativo apresentou apenas um aumento acentuado de 25(OH)D, indicando boa adesão ao tratamento. No braço da vitamina K2/D3, houve uma diminuição de 7,1% na proporção que tinha um Índice de CL ≥12 (vs. um aumento de 7,2% no grupo TP; p = 0,01). O número médio de sintomas de CL permaneceu estável no braço da vitamina K2/D3, mas aumentou no braço TP (p = 0,03). Além disso, foram observadas reduções no LDL oxidado, nos marcadores inflamatórios sTNF-RI e sCD163 e no marcador de translocação fúngica (1,3)-β-d-glucana no braço da vitamina K2/D3 em comparação com o braço TP (p < 0,01) ao longo de 24 semanas. Conclusões: As vitaminas K2/D3 melhoraram o Índice RECOVER de COVID Longa, o número de sintomas de CL e vários marcadores intestinais e inflamatórios. As vitaminas K2/D3 fornecem uma intervenção segura promissora para pessoas que sofrem de COVID longa.
- Introdução
Com milhões de casos confirmados e mortes atribuíveis, a doença do coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), continua sendo uma preocupação crítica mundial para os profissionais de saúde. Além de sua apresentação inicial, a infecção pode ser complicada pela COVID longa (CL). A CL é uma entidade clínica emergente caracterizada por sintomas persistentes, recidivantes ou novos que ocorrem pelo menos 3 meses após a infecção aguda.
A COVID longa pode se apresentar com uma infinidade de sintomas, incluindo mais comumente mal-estar pós-esforço, fadiga, névoa cerebral, tontura, problemas gastrointestinais e palpitações. Com uma prevalência de pelo menos 6%, a CL representa um prejuízo significativo para a qualidade de vida de muitos pacientes, destacando assim a importância de estratégias de manejo eficazes. Essa necessidade é ainda mais enfatizada pela atual ausência de tratamentos aprovados — sejam antivirais ou anti-inflamatórios — para essa condição.
Atualmente, a fisiopatologia por trás da CL permanece sob investigação, com alguns estudos implicando a persistência viral e um estado inflamatório contínuo com elevação significativa de citocinas periféricas e centrais como possíveis mecanismos. Além disso, a lipoproteína de baixa densidade oxidada (ox-LDL), um importante fator de aterosclerose, foi associada à CL, potencialmente aumentando ainda mais a disfunção endotelial e a resposta inflamatória via imunidade treinada de monócitos/macrófagos. Ademais, a inflamação sistêmica é exacerbada pela translocação microbiana devido à ruptura do eixo intestino-pulmão durante a COVID-19 aguda e outras doenças respiratórias. Isso motivou pesquisas adicionais, revelando um aumento significativo do polissacarídeo da parede celular fúngica (1,3)-β-d-glucana (BDG) e do marcador de permeabilidade intestinal Zonulina em pessoas com CL. Esse aumento indica que a alteração na integridade intestinal e a translocação fúngica podem estar associadas à CL.
Dado seu ônus, a pandemia de COVID-19 impulsionou extensas pesquisas sobre várias abordagens terapêuticas para ajudar a regular a gravidade da doença. Entre as intervenções promissoras estão os papéis das vitaminas K2 e D3, com seu excelente perfil de segurança e propriedades anti-inflamatórias.
A vitamina D desempenha um papel crucial na regulação das células imunológicas, incluindo células dendríticas, monócitos/macrófagos, células T e células B, influenciando tanto a resposta inflamatória quanto a proteção contra infecções. Ela aumenta a diferenciação de monócitos e macrófagos, levando à produção de peptídeos antimicrobianos. Também modifica as respostas das células T, promovendo citocinas anti-inflamatórias enquanto suprime vias pró-inflamatórias. Especificamente, a vitamina D influencia a maturação das células T para longe do fenótipo inflamatório Th17 e diminui a produção de várias citocinas inflamatórias, incluindo TNFα, enquanto aumenta citocinas anti-inflamatórias como IL-10. Além disso, a vitamina K pode modular a resposta inflamatória reduzindo a IL-6 e protegendo os tecidos vasculares e pulmonares de danos relacionados à inflamação durante a infecção por SARS-CoV-2.
Em estudos anteriores, deficiências de vitaminas D e K foram associadas a desfechos graves de COVID-19, enquanto pacientes com níveis suficientes de vitamina D apresentaram melhor evolução clínica. Além disso, uma meta-análise recente mostrou que a suplementação com vitamina D3 pode potencialmente reduzir o risco de admissão em UTI e morte associados à COVID-19 aguda.
A COVID longa está associada a um estado inflamatório contínuo e à ausência de tratamentos eficazes. As vitaminas K2 e D3 demonstraram efeitos anti-inflamatórios e um perfil de segurança favorável. Assim, nosso objetivo é investigar o impacto da suplementação de vitaminas K2 e D3 nos sintomas da COVID longa e nos biomarcadores de inflamação sistêmica, integridade intestinal e translocação fúngica. - Materiais e Métodos
2.1. Desenho do Estudo
Este estudo é um ensaio clínico randomizado controlado de centro único conduzido no University Hospitals Cleveland Medical Center (UHCMC) em Cleveland, OH, EUA, de 2022 a 2024. Os participantes com COVID longa foram randomizados na proporção de 2:1 para receber 24 semanas de vitaminas K2/D3 coformuladas ou o tratamento padrão. O protocolo do estudo recebeu aprovação do IRB do UHCMC (STUDY20220109; data de aprovação: 8 de março de 2022). Antes da inscrição, cada participante forneceu consentimento informado assinado. O medicamento do estudo foi fornecido aos participantes gratuitamente e foi doado em grande quantidade no início do estudo pela CanPrev Natural Health Products, Ltd., Scarborough, ON, Canadá. A vitamina K2 (MK-7) foi fornecida pela Kappa Bioscience AS, Oslo, Noruega.
2.2. População do Estudo
Os participantes tinham 18 anos ou mais e relataram pelo menos dois sintomas de intensidade moderada (afetando a vida diária) atribuíveis à COVID longa. Os sintomas devem ser novos desde o episódio agudo de COVID-19 e devem permanecer persistentes por pelo menos três meses após a infecção confirmada por COVID-19. A confirmação foi obtida por meio de teste de amplificação de ácido nucleico (NAAT) PCR positivo documentado ou um teste de antígeno SARS-CoV-2 autorizado. Além disso, indivíduos que testaram positivo para anticorpos contra nucleocapsídeo ou spike (para aqueles não imunizados) eram elegíveis, desde que seus sintomas fossem persistentes por pelo menos três meses após a detecção dos anticorpos. Para aqueles que relataram tomar qualquer suplemento de vitamina D no momento da triagem, a elegibilidade exigia documentação de níveis de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) de 30 ng/mL ou menos nos últimos 30 dias e disposição para interromper a vitamina D durante o estudo. Além disso, mulheres com potencial para engravidar tiveram que apresentar um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 72 horas antes da entrada.
Os critérios de exclusão incluíram mulheres grávidas ou lactantes, indivíduos com alergias ou intolerâncias conhecidas à vitamina D3 ou K2, aqueles em tratamento com antagonistas da vitamina K e participantes com IMC inferior a 18 kg/m2. Além disso, foram excluídos indivíduos com doenças neoplásicas ativas que requerem quimioterapia ou uso de medicamentos imunossupressores, aqueles que foram hospitalizados nos últimos 28 dias e participantes que tomaram agentes que podem afetar a inflamação nos três meses anteriores.
2.3. Tamanho da Amostra
Para detectar uma alteração de 20% nos marcadores de inflamação entre os grupos de tratamento com alocação 2:1, um erro tipo I de 0,05 e uma probabilidade de erro tipo II de 0,80, estimamos um tamanho amostral total de 146 [braço D3/K2 (n = 100); braço SOC (n = 46)].
2.4. Randomização e Mascaramento
O estatístico do estudo implementou um esquema de randomização 2:1 usando um método de randomização simples. A equipe do estudo foi cegada para o cronograma de randomização até o momento da atribuição do tratamento. Uma farmácia de medicamentos em investigação revisou e aprovou a dispensação do estudo.
2.5. Detalhes da Intervenção
Os participantes passaram por uma visita de triagem para confirmar a elegibilidade antes da randomização. Aqueles que passaram com sucesso na triagem foram alocados aleatoriamente para receber o medicamento do estudo ou o tratamento padrão. Os indivíduos do grupo ativo receberam duas cápsulas diárias de vitamina D3 e K2 coformuladas (forma MK-7), fornecendo uma dose diária total de 2000 UI de vitamina D3 e 240 µg de vitamina K2-MK7 (K2VITAL®MCT) (cada cápsula contendo 1000 UI de D3 e 120 µg de K2) por 24 semanas. Os participantes randomizados para o grupo controle ou tratamento padrão continuaram a ser gerenciados por seu provedor clínico fora do estudo e não receberam nenhum medicamento do estudo ou placebo como parte de sua participação no estudo.
2.6. Procedimentos do Estudo
Em cada visita do estudo (semanas 0, 12 e 24), os participantes foram submetidos a um exame físico focado que incluiu medições de altura, peso e sinais vitais. Históricos médicos e familiares foram obtidos tanto dos indivíduos quanto de seus registros eletrônicos de saúde. Questionários adicionais foram aplicados para coletar detalhes sobre atividade física, uso de substâncias e a ingestão ou alterações em medicamentos e suplementos de venda livre.
Amostras de sangue obtidas após jejum de pelo menos 12 horas, bem como questionários detalhados de sintomas de COVID longa, também foram coletados no início do estudo (semana 0), 12 e 24 semanas. Os sintomas de LC foram categorizados nos três grupos seguintes: sintomas gerais (como fadiga, febre, calafrios e sintomas gastrointestinais), sintomas neurocognitivos (por exemplo, névoa cerebral e dores de cabeça) e sintomas cardiopulmonares (como dificuldades respiratórias, tosse e palpitações).
2.7. Medições e Desfechos do Estudo
No início do estudo, profissionais de saúde treinados usaram um questionário padronizado para coletar informações sobre o status de tabagismo dos participantes e características demográficas, incluindo idade, raça/etnia e sexo ao nascer. O Índice de Pesquisa RECOVER para COVID Longa foi calculado tanto no início quanto no final da intervenção, usando um limiar ideal de 12 ou mais. Além disso, o número e o tipo de sintomas de LC foram registrados no início do estudo e reavaliados no final do estudo.
A adesão à intervenção do estudo foi avaliada em cada visita por meio de contagens abrangentes de comprimidos
2.8. Status de Vitamina D e Biomarcadores Metabólicos
Amostras de sangue em jejum foram utilizadas em cada visita para avaliar o status da vitamina D por meio da medição dos níveis de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), glicemia de jejum, insulina — com a estimativa derivada de resistência à insulina HOMA-IR — e lipídios (medidos em um laboratório certificado pela CLIA no University Hospitals Cleveland Medical Center, Cleveland, OH, EUA).
2.9. Biomarcadores Inflamatórios e de Integridade Intestinal
As amostras de sangue foram processadas em até duas horas, aliquotadas e armazenadas a −80 °C até serem enviadas em gelo seco para o laboratório do Dr. Funderburg na Ohio State University para medição de biomarcadores por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Os seguintes biomarcadores foram medidos: CD14 solúvel e CD163 (sCD14 e sCD163) como marcadores de ativação de monócitos, proteína C reativa de alta sensibilidade (hs-CRP), interleucina-6 (IL-6), proteína induzível de 10 kDa (IP-10), receptores 1 e 2 do fator de necrose tumoral (TNF-RI e TNF-RII) e molécula de adesão intercelular-1 (ICAM). As medições foram realizadas utilizando kits da R&D Systems (Minneapolis, MN, EUA). Adicionalmente, LDL oxidada (oxLDL) foi medida utilizando kits da Mercodia (Uppsala, Suécia) e o dímero D foi medido utilizando kits da Diagnostica Stago (Parsippany, NJ, EUA). Também medimos Zonulina (Promocell, Heidelberg, Alemanha) como marcador de permeabilidade intestinal, Proteína de Ligação a Ácidos Graxos Intestinais (IFABP) (R&D Systems) como marcador de integridade intestinal, e proteína de ligação a lipopolissacarídeos (LBP) (R&D Systems) e (1,3)-β-d-glucano (BDG) como marcadores de translocação bacteriana e translocação fúngica, respectivamente.
2.10. Análise Estatística
Todos os participantes que foram randomizados e tiveram uma visita basal foram considerados nesta análise, independentemente da adesão ao protocolo. Variáveis contínuas foram descritas utilizando média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil (IQR), e variáveis categóricas foram descritas utilizando número (n) e porcentagem (%). Diferenças nas características basais entre os grupos foram calculadas utilizando teste t independente, qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Modelos de análise de covariância longitudinal restrita foram utilizados para avaliar o efeito do tratamento com vitaminas K2/D3 ativas em comparação com o tratamento padrão ao longo de seis meses, com uma estrutura de correlação autorregressiva de primeira ordem. Modelos lineares generalizados mistos com intercepto aleatório, função de ligação logit e distribuição binária foram utilizados para estimar modelos variáveis no tempo para o desfecho binário; o status de COVID longa foi avaliado usando o teste de máxima verossimilhança marginal com quadratura gaussiana adaptativa. Os modelos ajustados incluíram braço de tratamento, idade, vitamina D sérica no basal, sexo, raça, IMC, lipídios, dímero D e BDG. As alterações nos marcadores de inflamação (ICAM, TNF-RI, oxLDL e sCD163) foram modeladas separadamente umas das outras. Transformações logarítmicas foram utilizadas para reduzir a variância do erro, e todas as análises foram realizadas utilizando SAS 9.4 (SAS Inc., Cary, NC, EUA). Valores de p menores que alfa < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. - Resultados
3.1. Amostra do Estudo no Início
Um total de 247 indivíduos foram triados para elegibilidade do estudo. Dentre eles, 85 não atenderam aos critérios de inclusão e 11 recusaram participar. A população com intenção de tratar incluiu 151 voluntários com COVID longa que foram randomizados para o braço da vitamina K2/D3 (n = 98) ou para o braço de tratamento padrão (SOC) (n = 53) (Figura 1). No braço da vitamina K2/D3, a idade média foi de 45 ± 12,9 anos, 70,4% eram do sexo feminino e 31% eram de raça não branca (Tabela 1). No início do estudo, a distribuição de idade, sexo, raça, IMC, glicose e lipídios foi semelhante (p > 0,05) entre os braços do estudo. Nenhum dos participantes do estudo relatou qualquer condição inflamatória intestinal crônica.
No momento da alocação do tratamento, 19,2% do braço da vitamina K2/D3 e 8,6% do braço SOC apresentavam níveis séricos de 25(OH)D <20 ng/mL (p = 0,8), e 42,9% do braço da vitamina K2/D3 (vs. SOC: 54,7%; p = 0,2) tinham um Índice de Pesquisa de LC ≥12 (Tabela Suplementar S1). Os sintomas relatados com mais frequência foram fadiga [K2/D3 (82,7%); SOC (97,6%)], problemas de raciocínio [K2/D3 (74,1%); SOC (92,9%)], dor em qualquer parte do corpo [K2/D3 (61,7%); SOC (40,5%)], falta de ar [K2/D3 (55,6%); SOC (69%)] e alteração no olfato ou paladar [K2/D3 (45,7%); SOC (64,3%)]. No geral, o número médio de sintomas de LC relatados [K2/D3 = 8,1 ± 5,5 vs. SOC = 9,5 ± 6,1] e a proporção de participantes que apresentaram sintomas característicos dos fenótipos geral, neurocognitivo e cardiopulmonar foram semelhantes (p > 0,05) entre os braços de tratamento.
3.2. Eventos Adversos
Durante o período do estudo, 91 participantes (n = 62 no braço da vitamina e 29 no braço SOC) relataram um total de 213 eventos adversos (EAs) (Tabela Suplementar S2). No geral, 28 participantes interromperam prematuramente o estudo, sendo dois deles relacionados a eventos adversos (cefaleia Grau 1 e infarto do miocárdio). Os EAs foram classificados por gravidade da seguinte forma: Grau 1 (n = 159), Grau 2 (n = 49), Grau 3 (n = 4) e Grau 4 (n = 1). Nenhum EA foi atribuído à intervenção do estudo.
3.3. Adesão à Intervenção do Estudo
Uma contagem de comprimidos foi obtida em cada visita do estudo. A adesão foi calculada, e a mediana foi de 91% (intervalo 26–100) entre a entrada e a visita de 12 semanas, e 86% (intervalo 13–100) para o período entre as visitas de 12 e 24 semanas.
3.4. Sintomas da COVID Longa
No marco de 6 meses do estudo, no braço da vitamina K2/D3, houve uma redução de 7,1% na proporção de participantes com Índice de Pesquisa de LC ≥ 12 e uma redução de 4,9% na proporção daqueles com ≥2 sintomas. Além disso, houve uma redução de 15–20% no relato de alteração no olfato ou paladar, dor em qualquer parte do corpo, tosse persistente, mal-estar pós-esforço e falta de ar. Em contraste, no braço SOC, houve um aumento de 7,2% na proporção com Índice de Pesquisa de LC ≥ 12 e nenhuma alteração na proporção que relatou ≥2 sintomas. No sexto mês, o número médio de sintomas de LC relatados permaneceu estável no braço da vitamina K2/D3 (8,8 ± 5,6), mas aumentou (10,9 ± 5,8) no braço SOC (Figura 2).
3.5. Alterações nos Biomarcadores Metabólicos
No início do estudo, não houve diferenças significativas entre os grupos vitamina K2/D3 e SOC em relação ao IMC, lipídios em jejum, glicose ou HOMA-IR. Ao longo de 24 semanas, esses parâmetros permaneceram estáveis em ambos os grupos, sem alterações significativas observadas entre os braços de tratamento. Na semana 24, o nível médio de glicose em jejum para o grupo vit DK2/D3 aumentou em 5,4 ± 21,1 mg/dL vs. uma redução de 6,3 ± 26,5 mg/dL (p = 0,001).
Em modelos univariados, o aumento médio da 25(OH)D sérica ao longo de seis meses foi de 10,7 mg/dL e a proporção com níveis séricos de 25(H)D < 20 ng/mL diminuiu 12,6% no braço da vitamina K2/D3. No braço SOC, a proporção com níveis séricos de 25(OH)D < 20 ng/mL aumentou 3,8% na semana 24. No geral, a taxa estimada de variação da 25(OH)D ao longo do tempo (Figura 3) foi maior no braço da vitamina K2/D3 em comparação com o braço SOC (p < 0,0001).
3.6. Alterações nos Biomarcadores e Associações com Alterações na LC
Foram observadas reduções no LDL oxidado, sTNF-RI, sCD163 e no marcador de translocação fúngica (1,3)-β-d-glucana (BDG) no braço da vitamina K2/D3 em comparação com o braço SOC (p < 0,01) ao longo de 24 semanas (Figura 4). No braço da vitamina K2/D3, a média de oxLDL diminuiu em 9.148,0 ± 28.445,7 mU/L [vs. SOC (−6.633,4 ± 3.400,9); p = 0,001], sTNF-RI diminuiu em 106,3 ± 239,0 pg/mL [vs. SOC (−91,9 ± 244,4); p = 0,01], sCD163 diminuiu em 50,4 ± 145,4 ng/mL [vs. SOC (−9,1 ± 376,3); p = 0,02] e BDG diminuiu em 40,3 ± 115,8 pg/mL [vs. SOC (−15,8 ± 284,2); p = 0,03].
Em modelos ajustados com variação temporal (Tabela 2), a diferença média no Índice de Pesquisa de LC foi 3,2 pontos menor no braço da vitamina K2/D3 em comparação com o braço SOC (p = 0,04), e o sexo feminino apresentou um Índice de Pesquisa de LC 2,4 maior (p = 0,04) em comparação com o sexo masculino. Na Tabela 3, o braço da vitamina K2/D3 apresentou quase dois sintomas a menos no número total de sintomas de LC [−1,7 (−3,2, −0,1); p = 0,02] em comparação com o braço SOC. Na Tabela 3, a raça não branca apresentou um número 2,4 vezes maior de sintomas de LC em comparação com a raça branca (p = 0,01), e a melhora na permeabilidade intestinal (↓ Zonulina) foi associada (p = 0,02) a uma redução no número total de sintomas de LC. - Discussão
Pela primeira vez, neste ensaio clínico randomizado e controlado em indivíduos com COVID longa, investigamos os efeitos das vitaminas K2 e D3 na sintomatologia da COVID longa, bem como em marcadores de ativação imunológica e função intestinal. Observamos um efeito do tratamento com K2/D3 na redução do Índice de Pesquisa de COVID longa e do número total de sintomas. Esses achados destacam o impacto promissor da suplementação com vitamina K2/D3 na redução da COVID longa.
Entre as reduções mais comumente relatadas nos sintomas da COVID longa, foi observada uma diminuição significativa no número de participantes com dores no corpo e mal-estar pós-esforço. Isso sugere um potencial impacto positivo da suplementação com vitamina K2/D3 nos sintomas relacionados aos músculos. Esses achados são consistentes com estudos anteriores que destacam os possíveis efeitos benéficos da vitamina D na saúde muscular, bem como com um ensaio clínico randomizado recente que demonstrou que a suplementação com vitamina K2 reduz a frequência, a intensidade e a duração das cãibras noturnas nas pernas em idosos. Nossa análise revelou um aumento significativo nos níveis séricos de 25(OH)D em 24 semanas entre os indivíduos do grupo vitamina K2/D3, indicando forte adesão à intervenção do estudo. Isso contrasta com a ausência de alteração nos níveis de vitamina D no grupo controle, destacando o fato de que esses participantes não buscaram suplementos fora do estudo.
Para explorar os mecanismos por trás de nossos achados, é essencial destacar o papel fundamental da inflamação na fisiopatologia da COVID longa. Neste estudo, demonstramos uma redução significativa em vários marcadores inflamatórios 24 semanas após a intervenção no grupo vitamina K2/D3, particularmente no marcador de ativação de monócitos sCD163 e no biomarcador inflamatório TNF-RI. Isso está alinhado com pesquisas anteriores que mostram que as vitaminas K2/D3 podem modular o sistema imunológico ao inibir a produção de citocinas e estabilizar as respostas imunes. A inflamação persistente é um fator crítico na COVID longa, tornando esses achados especialmente relevantes. A redução observada na inflamação sugere que a suplementação com vitamina K2/D3 pode aliviar efetivamente os sintomas da COVID longa ao modular a desregulação imunológica. Além disso, estudos anteriores associaram deficiências de vitaminas D e K a desfechos mais graves da COVID-19 aguda, sendo a gravidade da doença aguda um conhecido fator desencadeante da COVID longa. Nossos resultados confirmam o papel benéfico e seguro das vitaminas K2/D3 para a COVID longa, abordando uma lacuna terapêutica crucial que poderia ser implementada globalmente.
Além das melhorias nos marcadores inflamatórios, observamos uma diminuição nos níveis de oxLDL, mas não de colesterol LDL, ao longo do período de intervenção de 24 semanas, ressaltando o potencial impacto positivo das vitaminas K2/D3 na saúde cardiovascular. Isso está alinhado com estudos anteriores fora do contexto da COVID-19 conduzidos por Qasemi et al., que demonstraram os efeitos benéficos da vitamina D sobre a oxLDL em pacientes diabéticos e o papel sinérgico das vitaminas K2 e D3 na melhora da saúde cardiovascular. Notavelmente, pesquisas anteriores também identificaram níveis elevados de oxLDL em indivíduos com COVID longa, destacando ainda mais a relevância de nossos achados.
Nosso estudo também investigou marcadores de permeabilidade intestinal e translocação microbiana para avaliar possíveis alterações em indivíduos com COVID longa. Pesquisas anteriores sugerem que a translocação microbiana durante a infecção pode exacerbar a inflamação. Anteriormente, em uma coorte separada de COVID longa, descobrimos que níveis aumentados de Zonulina, um marcador de permeabilidade intestinal, estavam diretamente associados aos sintomas da COVID longa. Giron et al. demonstraram níveis elevados de beta-D-glucana (BDG) em indivíduos com COVID longa em comparação com aqueles que nunca tiveram COVID-19 ou que se recuperaram sem sintomas de longo prazo. Nossos resultados alinharam-se com esses achados, mostrando uma diminuição significativa nos níveis de BDG entre os indivíduos com COVID longa que receberam a intervenção do estudo. Essa redução na BDG ocorreu juntamente com uma diminuição nos marcadores de inflamação, apoiando o papel da translocação fúngica na inflamação contínua observada na COVID longa. Além disso, a redução no número total de sintomas da COVID longa foi associada a uma diminuição nos níveis de Zonulina, indicando melhora da permeabilidade intestinal. Essas observações apoiam as hipóteses existentes de que a disfunção da barreira intestinal, juntamente com a persistência viral, contribui para a COVID longa. Níveis elevados de Zonulina e marcadores de translocação fúngica em pacientes com COVID longa correlacionam-se com inflamação sistêmica e sintomas multiorgânicos. Assim, melhorar a permeabilidade intestinal pode ajudar a restaurar a barreira intestinal, prevenindo a translocação de produtos bacterianos e fúngicos para a corrente sanguínea. Esse mecanismo ajuda a prevenir a ativação imunológica e a inflamação sistêmica, promovendo uma resposta imunológica equilibrada. Nossos achados sugerem ainda que melhorar a saúde intestinal pode desempenhar um papel fundamental na redução da inflamação e dos sintomas relacionados à COVID longa.
Além disso, o IMC e os lipídios em jejum permaneceram inalterados desde o início até o final do estudo em ambos os grupos, sugerindo que a suplementação de vitamina K2/D3 não afetou significativamente esses marcadores metabólicos. Esses achados estão alinhados com uma meta-análise anterior que não relatou alterações significativas no IMC ou nos perfis lipídicos após a suplementação de vitamina K. Em contraste, Radkhah et al. demonstraram, em uma meta-análise, o efeito positivo da suplementação de vitamina D no perfil lipídico, diminuindo os triglicerídeos e o colesterol total e aumentando os níveis de HDL. Da mesma forma, Tarkesh et al. descobriram que a suplementação diária de vitamina K2 (90 µg de Menaquinona-7) por 8 semanas diminuiu significativamente os níveis séricos de triglicerídeos, a circunferência da cintura e a massa de gordura corporal em mulheres com síndrome dos ovários policísticos. Essas discrepâncias podem ser devidas a diferentes durações de intervenção, dosagens e populações de pacientes. Mais pesquisas são necessárias para esclarecer o efeito da suplementação de vitamina K2/D3 nos marcadores metabólicos.
Independentemente do aumento observado nos níveis médios de glicose no grupo vitamina K2/D3, nosso estudo não mostrou uma mudança significativa no HOMAR-IR entre ou dentro de cada grupo. Esses resultados contradizem achados anteriores que mostram que a suplementação de vitamina K e D3 pode reduzir significativamente a glicose e o HOMA-IR em comparação com um grupo placebo.
Apesar dos resultados encorajadores observados em nosso estudo, é essencial reconhecer algumas limitações que devem ser consideradas ao interpretar nossos resultados. Primeiro, nosso estudo não avaliou a mudança longitudinal na gravidade dos sintomas. Pesquisas futuras poderiam se beneficiar do monitoramento da gravidade dos sintomas para examinar o impacto dessas vitaminas, não apenas na resolução dos sintomas, mas também na progressão da gravidade. Segundo, os participantes randomizados para o braço controle ou braço SOC não receberam placebo, apesar da estabilidade da 25(OH)D ao longo do tempo neste grupo em comparação com o aumento no braço vit K2/D3, o que nos deixa razoavelmente certos de que os participantes não buscaram essas vitaminas fora do estudo. Terceiro, é importante reconhecer o impacto potencial de fatores de confusão não medidos, como dieta e atividade física, que não foram considerados na análise. No entanto, este estudo fornece um primeiro passo importante para explorar o benefício da suplementação de vitamina K2/D3 em pessoas com COVID longa. Estudos futuros podem se basear nesses achados, incluindo um tamanho de amostra maior para aumentar a robustez e a generalização dos resultados. Por último, a intervenção em nosso estudo foi limitada a 24 semanas. Intervenções mais longas podem ser necessárias para aliviar completamente os sintomas da COVID longa e investigar mais a fundo os efeitos das vitaminas K2/D3 na manutenção dos resultados melhorados. - Conclusões
Neste ensaio clínico, demonstramos que uma dose diária de 2000 UI de vitamina D3 e 240 µg de vitamina K2 durante 24 semanas pode ajudar a melhorar os sintomas da COVID longa, reduzindo o número total de sintomas, o escore do Índice de Pesquisa RECOVER para COVID longa e atenuando o estado hiperinflamatório. A suplementação com vitamina D3 e K2 também foi eficaz na redução da permeabilidade intestinal e da translocação fúngica, ambos fatores importantes na fisiopatologia da COVID longa. Estudos adicionais, incluindo um grupo maior de participantes por períodos mais longos, são necessários para confirmar a eficácia desta intervenção em indivíduos afetados por essa condição, dado o seu impacto na comunidade e a ausência de tratamentos eficazes. Esta intervenção segura tem potencial para impacto global, melhorando significativamente a qualidade de vida e as comorbidades de muitas pessoas que lidam com a COVID longa.
Nota do Editor/Editora: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva dos autores e colaboradores individuais, e não da MDPI e/ou dos editores. A MDPI e/ou os editores se eximem de qualquer responsabilidade por danos a pessoas ou propriedades resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Materiais Suplementares
As seguintes informações de apoio podem ser baixadas em: , Tabela Suplementar S1: Resolução de Sintomas por Tipo. Tabela Suplementar S2: Frequência de Eventos Adversos por Tipo.
Contribuições dos Autores
G.A.M. projetou e supervisionou o estudo e obteve financiamento. D.L. contribuiu para a aquisição dos dados. J.C.D., O.A. e G.A.M. contribuíram para a análise e interpretação dos dados. J.C.D. contribuiu para a análise estatística. M.C., K.A. e N.T.F. realizaram os procedimentos laboratoriais. O.A., J.C.D., J.D., M.A., J.B., Z.K. e G.A.M. redigiram o manuscrito, e todos os autores contribuíram para a revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
O protocolo do estudo recebeu aprovação do IRB do UHCMC (STUDY20220109; data de aprovação: 8 de março de 2022).
Declaração de Consentimento Informado
O consentimento informado foi obtido de todos os participantes envolvidos no estudo.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os dados que fundamentam os resultados deste estudo estão disponíveis mediante solicitação razoável ao autor correspondente. Número de Registro do Ensaio Clínico e Site Onde Foi Obtido: NCT05356936 , acessado em 18 de dezembro de 2024.
Conflitos de Interesse
G.A.M. declara um relacionamento com a Genentech e a Pfizer que inclui bolsas de financiamento (pagas à sua instituição). Além disso, G.A.M. atuou como consultor de pesquisa para Gilead, GlaxoSmithKline e Merck, não relacionado a este estudo. NTF recebeu financiamento da Gilead, não relacionado a este estudo. Todos os outros autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Casos de COVID-19 | Painel da OMS sobre COVID-19
Sequelas Pós-Agudas da Infecção pelo Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2
Desenvolvimento de uma Definição de Sequelas Pós-Agudas da Infecção por SARS-CoV-2
Revisão Sistemática da Prevalência de COVID Longa
Qualidade de Vida Relacionada à Saúde para Pacientes com Síndrome Pós-Aguda da COVID-19: Identificação de Agrupamentos de Sintomas e Preditores de Desfechos de Longo Prazo
Mecanismos da COVID Longa e o Caminho para Terapêuticas
Reservatório de SARS-CoV-2 nas Sequelas Pós-Agudas da COVID-19 (PASC)
Uma Revisão da Fisiopatologia Baseada em Citocinas dos Sintomas da COVID Longa
Rigidez Arterial e LDL Oxidado Independentemente Associados às Sequelas Pós-Agudas do SARS-CoV-2
Lipoproteína de Baixa Densidade Oxidada Induz Produção de Citocinas Pró-Inflamatórias de Longo Prazo e Formação de Células Espumosas via Reprogramação Epigenética de Monócitos
O Papel da Microbiota Pulmonar e do Eixo Intestino-Pulmão em Doenças Infecciosas Respiratórias
Disbiose da Microbiota Intestinal e das Vias Aéreas e Seu Papel na COVID-19 e na COVID Longa
Marcadores de Translocação Fúngica Estão Elevados Durante as Sequelas Pós-Agudas do SARS-CoV-2 e Induzem a Sinalização NF-κB
Aumento da Permeabilidade Intestinal e LDL Oxidado Está Associado às Sequelas Pós-Agudas do SARS-CoV-2
Evidências de que a Suplementação de Vitamina D Poderia Reduzir o Risco de Infecções e Mortes por Influenza e COVID-19
Vitamina D3 e K2 e Sua Potencial Contribuição para Reduzir a Taxa de Mortalidade por COVID-19
Biomoléculas: Os Efeitos da Vitamina D no Sistema Imunológico e em Doenças Inflamatórias
Correspondência: Cynthia Aranow 350 Community Drive Manhasset, NY 11030
MEDITERRANEAN JOURNAL OF RHEUMATOLOGY As Propriedades Imunomoduladoras da Vitamina D
Um Estudo Piloto dos Efeitos Imunológicos de Altas Doses de Vitamina D em Voluntários Saudáveis
Efeitos das Vitaminas D e K na Interleucina-6 na COVID-19
Metabolismo da Vitamina K como o Potencial Elo Perdido entre Danos Pulmonares e Tromboembolismo na Doença do Coronavírus 2019
Associação entre o Status de Vitamina D e o Risco de Desenvolver Infecção Grave por COVID-19: Uma Metanálise de Estudos Observacionais
Forte Correlação entre a Prevalência de Deficiência Grave de Vitamina D e a Taxa de Mortalidade Populacional por COVID-19 na Europa
A Associação do Baixo Status de Vitamina K com a Mortalidade em uma Coorte de 138 Pacientes Hospitalizados com COVID-19
Status Reduzido de Vitamina K como um Fator de Risco Potencialmente Modificável para COVID-19 Grave
Suficiência de Vitamina D Reduziu o Risco de Morbidade e Mortalidade em Pacientes com COVID-19
Efeito da Suplementação de Vitamina D3 na COVID-19 Grave: Uma Metanálise de Ensaios Clínicos Randomizados
Ficha de Vitamina D do National Institutes of Health para Profissionais de Saúde
Vitamina D e Músculo
Vitamina K2 no Manejo de Cãibras Noturnas nas Pernas: Um Ensaio Clínico Randomizado
Noções Básicas sobre COVID Longa | COVID-19 | CDC
O Efeito da Suplementação de Vitamina D na Dilatação Mediada por Fluxo, LDL Oxidado e Molécula de Adesão Intracelular 1 em Pacientes Diabéticos Tipo 2 com Hipertensão: Um Ensaio Randomizado, Controlado por Placebo e Duplo-Cego
Estudos sobre a Interação Sinérgica das Vitaminas D e K para Melhorar a Saúde Óssea e Cardiovascular
Efeitos das Vitaminas K e D Mediados por Inflamação nas Calcificações Vasculares em Pessoas com HIV em Terapia Antirretroviral Ativa
Linfócitos B Humanos Ativados por Beta-Glucana Participam de Respostas Imunes Inatas Liberando Citocinas Pró-inflamatórias e Estimulando a Quimiotaxia de Neutrófilos
Manifestações Gastrointestinais da COVID Longa
O Efeito da Suplementação de Vitamina K sobre Fatores de Risco Cardiovascular: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
O Efeito da Suplementação de Vitamina D sobre os Perfis Lipídicos: Uma Revisão Guarda-Chuva de Metanálises
Efeitos Benéficos da Menaquinona-7 sobre a Composição Corporal, Índices Glicêmicos, Perfil Lipídico e Marcadores Endócrinos em Pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos
Efeito da Suplementação com Vitaminas D3 e K2 sobre os Níveis Séricos de Osteocalcina Subcarboxilada e Insulina em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego
Diagrama de fluxo do recrutamento, alocação, acompanhamento e análise dos participantes. SOC = padrão de cuidado.
Alterações no Índice de Pesquisa de COVID Longa e no número total de sintomas de COVID longa. Painel (a): alteração média no Índice de Pesquisa de COVID Longa ao longo de 24 semanas. Painel (b): alteração média no número total de sintomas de COVID longa ao longo de 24 semanas.
A alteração média da vitamina D sérica entre os grupos ao longo de 24 semanas.
A alteração nos níveis médios de OxLDL, TNF-RI, sCD163 e BDG ao longo do tempo entre os grupos. Painel (a): alterações no nível médio de OxLDL entre os grupos ao longo de 24 semanas. Painel (b): alterações no nível médio de TNF-RI entre os grupos ao longo de 24 semanas. Painel (c): alterações no nível médio de sCD163 entre os grupos ao longo de 24 semanas. Painel (d): Alterações no nível médio de BDG entre os grupos ao longo de 24 semanas.
Características basais dos participantes do estudo por alocação de tratamento.
K2/D3 (n = 98) Cuidado Padrão (n = 53) valor-p Mediana (IIQ)/Média ± DP ou n (%) Idade (anos) 45 ± 12,9 46,2 ± 14,2 0,9 Sexo Feminino 69 (70,4) 38 (71,7) 0,9 Raça Não Branca * 30 (30,6) 14 (26,4) 0,6 Fumante Atual (Sim) 19 (19,4) 9 (17) 0,7 Número Total de Sintomas 8,1 ± 5,5 9,5 ± 6,1 0,1 COVID Longa ** 42 (42,9) 29 (54,7) 0,2 Índice de Pesquisa de LC 11 (6, 17) 16 (8, 22) 0,01 Fenótipo Geral 93 (94,9) 49 (92,5) 0,7 Fenótipo Neurocognitivo 88 (89,8) 49 (92,5) 0,8 Fenótipo Cardiopulmonar 81 (82,7) 49 (92,5) 0,1 Marcadores Metabólicos 25(OH)D ng/mL 24,8 ± 9,4 27 ± 9,7 0,2 <20 ng/mL 26 (26,5) 16 (30,2) 0,8 ≥30 ng/mL 29 (29,6) 13 (24,5) IMC (kg/m2) 31,2 ± 7,7 31,7 ± 9,3 0,7 Glicose (mg/dL) 102,7 ± 25,6 102,3 ± 26,9 0,9 HOMA-IR 3,8 ± 4,32 4,11 ± 4,29 0,7 LDL (mg/dL) 107,4 ± 33,6 107,8 ± 36,3 0,9 HDL (mg/dL) 57,5 ± 17 55 ± 15,8 0,4 Não-HDL (mg/dL) 131,5 ± 38,8 133,5 ± 42,9 0,7 Triglicerídeos (mg/dL) 138,2 ± 177,9 128,5 ± 83,2 0,6 Marcadores de Inflamação IL-6 (pg/mL) 2,8 ± 3,8 2,5 ± 3,3 0,7 TNF-RI (pg/mL) 1204,5 ± 492,6 1228,7 ± 395,6 0,8 TNF-RII (pg/mL) 2832,1 ± 1485,6 2797,3 ± 1006,1 0,9 hsCRP (ng/mL) 6239,6 ± 10.542 7181,9 ± 9880,9 0,6 I-CAM (ng/mL) 232,6 ± 69,3 244,8 ± 69,6 0,3 IP10 (pg/mL) 153,6 ± 253,2 164,6 ± 348,8 0,8 D-dímero (ng/mL) 485,1 ± 292,1 613,8 ± 454,9 0,07 oxLDL (mU/L) 89.571,8 ± 47.253,9 87.732,6 ± 32.276,4 0,8 sCD14 (ng/mL) 1782,4 ± 512,6 1812,5 ± 389 0,7 sCD163 (ng/mL) 603,4 ± 289,8 583,2 ± 244,3 0,7 Marcadores Intestinais Zonulina (ng/mL) 1486,9 ± 1616,4 1711,9 ± 1597,1 0,4 BDG (pg/mL) 169,6 ± 156,5 250,5 ± 278,9 0,06 IFABP (pg/mL) 1946,1 ± 1177,3 1992,4 ± 1246,1 0,8 LBP (ng/mL) 16.266,8 ± 8527,7 15.880,5 ± 8341,9 0,8
- Inclui Afro-americanos, Asiáticos, Hispânicos e Outros. ** COVID Longa = definição RECOVER de ter um valor do Índice de Pesquisa PASC ≥ 12. Abreviaturas: LC = COVID longa; 25(OH)D = 25-hidroxivitamina D sérica; IMC = índice de massa corporal; HOMA-IR = avaliação do modelo homeostático de resistência à insulina; LDL = lipoproteína de baixa densidade; HDL = lipoproteína de alta densidade; IL-6 = interleucina-6; TNF-RI = receptor 1 do fator de necrose tumoral; TNF-RII = receptor 2 do fator de necrose tumoral; hsCRP = proteína C reativa de alta sensibilidade; I-CAM = molécula de adesão intercelular-1; IP10 = proteína induzível por interferon-gama de 10 kDa; oxLDL = LDL oxidada; sCD14 = CD14 solúvel; sCD163 = CD163 solúvel; BDG = (1,3)-β-d-glucana; IFAB = proteína intestinal de ligação a ácidos graxos; LBP = proteína de ligação a lipopolissacarídeos.
Associações com mudanças no Índice de Pesquisa de LC ao longo de 24 semanas.
Não ajustado Ajustado * Estimativa (IC 95%) Valor-p Estimativa (IC 95%) Valor-p K2/D3 vs. SOC −3,1 (−5,3, −0,9) 0,01 −3,2 (−5,5, −0,9) 0,04 25(OH)D ng/mL 0,2 (−1,8, 2,2) 0,8 1,2 (−1,2, 3,6) 0,3 <20 vs. ≥30 ng/mL −0,5 (−2,8, 1,8) 0,6 1,5 (−2,9, 5,9) 0,7 20–30 vs. ≥30 ng/mL −0,9 (−2,7, 0,9) −0,2 (−3,7, 3,3) Idade no início do estudo 2,3 (−1,1, 5,7) 0,2 2 (−1,9, 5,9) 0,3 Sexo (Feminino vs. Masculino) 2,7 (0,05, 4,9) 0,01 2,4 (0,04, 4,7) 0,04 Raça (não branco vs. branco) 0,2 (−0,1, 0,4) 0,1 2,1 (−0,3, 4,6) 0,08 IMC (kg/m2) −0,002 (−0,1, 0,08) 0,9 3,8 (−0,6, 8,1) 0,09 não-HDL (mg/dL) −0,5 (−3, 2,1) 0,7 0,9 (−2,6, 4,3) 0,6 I-CAM (ng/mL) −1,5 (−3,6, 0,6) 0,2 0,1 (−1,6, 1,8) 0,9 D-dímero (ng/mL) −0,7 (−2, 0,7) 0,3 1,5 (−0,4, 3,5) 0,9 TNF-RI (pg/mL) −0,7 (−3,4, 2,0) 0,6 −0,7 (−3,1, 1,8) 0,6 OxLDL (mU/L) −0,5 (−2,6, 1,7) 0,7 −0,8 (−2,5, 1) 0,4 sCD163 (ng/mL) −0,6 (−2,3, 1,2) 0,5 −0,02 (−1,4, 1,4) 0,9 BDG (pg/mL) −0,4 (−1,5, 0,7) 0,5 −0,3 (−1,6, 0,9) 0,8 - Modelos ajustados incluíram braço de tratamento, idade no início do estudo, sexo, raça e alterações no IMC, lipídios, D-dímero e BDG. As alterações nos marcadores de inflamação (I-CAM, TN-RI, oxLDL e sCD163) foram modeladas separadamente umas das outras. Abreviações: SOC = cuidado padrão; 25(OH) D = 25-hidroxivitamina D sérica; IMC = índice de massa corporal; HDL = lipoproteína de alta densidade; I-CAM = molécula de adesão intercelular-1; TNF-RI = receptor 1 do fator de necrose tumoral; oxLDL = LDL oxidada; sCD163 = CD163 solúvel; BDG = (1,3)-β-d-glucana.
Associações com alterações no número total de sintomas de LC ao longo de 24 semanas.
Não ajustado Ajustado * Estimativa (IC 95%) Valor-p Estimativa (IC 95%) Valor-p K2/D3 vs. SOC −1,7 (−3,4, −0,1) 0,03 −1,7 (−3,2, −0,1) 0,02 25(OH)D ng/mL no início do estudo −1,2 (−2,5, 0,1) 0,08 1,5 (−0,4, 3,4) 0,05 <20 vs. ≥30 ng/mL −1,3 (−2,9, 0,2) 0,1 −1,7 (−2,2, −0,03) 0,07 20–30 vs. ≥30 ng/mL −1,1 (−2,3, 0,1) −1,3 (−2,6, −0,03) Idade no início do estudo 1,9 (−0,5, 4,4) 0,1 1,2 (−1,2, 3,6) 0,3 Sexo (Feminino vs. Masculino) 1,1 (−0,5, 2,8) 0,2 0,6 (−1, 2,2) 0,5 Raça (não branco vs. branco) 1,7 (−0,03, 3,3) 0,05 2,4 (0,7, 4,1) 0,01 IMC (kg/m2) −0,4 (−2,4, 1,6) 0,7 1,5 (−0,4, 3,4) 0,1 não-HDL (mg/dL) 0,6 (−1,1, 2,3) 0,5 1,1 (−0,4, 2,6) 0,1 Zonulina (ng/mL) ** −0,8 (−1,6, −0,1) 0,03 −0,7 (−1,4, 0,2) 0,02 - Modelos ajustados incluíram braço de tratamento, idade no início do estudo, sexo, raça e alterações no IMC, lipídios e Zonulina. As alterações nos marcadores de inflamação foram modeladas separadamente umas das outras. ** Nos modelos ajustados, a Zonulina foi modelada como uma interação de três vias com grupo de tratamento e tempo. Abreviações: SOC = cuidado padrão; 25(OH) D = 25-hidroxivitamina D sérica; IMC = índice de massa corporal. HDL = lipoproteína de alta densidade.