pmid: "41516172"
title: "Modulação do Risco Cardiometabólico pela Vitamina D e K2: Simples Suplementação ou Medicamento Real? Desvendando as Propriedades Farmacológicas."
authors: "D'Elia S, Bottino R, Carbone A, Formisano T, Orlandi M, Sperlongano S, Castaldo P, Molinari D, Palladino A, Morello M, Titolo G, Loffredo FS, Natale F, Cirillo P, Cimmino G"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2025 Dec 27"
doi: "10.3390/ijms27010298"
source: "PMC Full Text"
Modulação do Risco Cardiometabólico pela Vitamina D e K2: Simples Suplementação ou Medicamento Real? Desvendando as Propriedades Farmacológicas.
Autores
D'Elia S, Bottino R, Carbone A, Formisano T, Orlandi M, Sperlongano S, Castaldo P, Molinari D, Palladino A, Morello M, Titolo G, Loffredo FS, Natale F, Cirillo P, Cimmino G
Periodico
International journal of molecular sciences (2025 Dec 27)
Conteudo
Modulação do Risco Cardiometabólico pela Vitamina D e K2: Suplementação Simples ou Droga Real? Desvendando as Propriedades Farmacológicas
A vitamina D, tradicionalmente considerada um nutriente, é cada vez mais reconhecida como um secosteroide farmacologicamente ativo, com efeitos pleiotrópicos que vão além da homeostase do cálcio e da integridade óssea. Juntamente com a vitamina K2, participa do ajuste fino do metabolismo mineral e da saúde vascular, modulando potencialmente o risco cardiometabólico por meio de vias endócrinas e parácrinas interligadas. Apesar da ampla fortificação e suplementação, a deficiência de vitamina D continua sendo uma grande preocupação de saúde global, impulsionada pela exposição solar limitada, obesidade e disfunção metabólica. Estudos observacionais e mecanísticos associam consistentemente baixas concentrações séricas de 25(OH)D a hipertensão, resistência à insulina, insuficiência cardíaca e aumento da mortalidade cardiovascular. Em nível molecular, a vitamina D exerce ações farmacológicas — modulando o sistema renina-angiotensina-aldosterona, exercendo efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos e influenciando a sinalização endotelial e de cardiomiócitos. Embora evidências experimentais e epidemiológicas sugiram potenciais benefícios cardiovasculares, grandes ensaios clínicos randomizados (ECRs) fornecem resultados conflitantes, particularmente em relação à hipertensão e insuficiência cardíaca. No entanto, esses resultados frequentemente neutros não excluem uma ação direcionada. Pelo contrário, a eficácia clínica depende fortemente do estado de deficiência basal e da presença de cofatores metabólicos. Nesse contexto, a suplementação em altas doses de vitamina D, em combinação com vitamina K2 para prevenir a calcificação vascular, eleva o suplemento a um agente farmacológico genuíno, com um potencial terapêutico distinto para modular o risco cardiometabólico em subgrupos selecionados de pacientes. Evidências emergentes apoiam o conceito de que a vitamina D, quando adequadamente dosada e combinada com K2, pode atuar mais como um modulador farmacológico de baixa potência do que como um simples suplemento nutricional. Esta revisão sintetiza as evidências mecanísticas, observacionais e intervencionistas atuais, com o objetivo de esclarecer se a vitamina D deve ser reclassificada — de um micronutriente a um agente farmacologicamente relevante — na prevenção e terapia cardiometabólica, propondo uma mudança de paradigma em direção a estratégias de dosagem personalizadas e direcionadas, características da farmacologia de precisão.
- Introdução
Vitamina D, um secosteroide pleiotrópico, exerce efeitos fisiológicos muito além de seus papéis clássicos na homeostase do cálcio e na saúde esquelética. Suas ações são mediadas principalmente pelo receptor de vitamina D (VDR), que é amplamente expresso em vários tecidos, incluindo células endoteliais, cardiomiócitos, células imunológicas e o sistema cardiovascular. De fato, um número crescente de dados indica seu envolvimento crítico na modulação de processos inflamatórios e na influência do bem-estar cardiovascular. Essa ampla distribuição tecidual ressalta a relevância sistêmica da sinalização da vitamina D na modulação de vias inflamatórias, na regulação da liberação de citocinas e na influência da homeostase cardiovascular. Além disso, a vitamina D interage com o sistema renina-angiotensina-aldosterona, apoiando ainda mais seu papel na fisiologia cardiovascular.
A deficiência de vitamina D representa um grande desafio de saúde global, afetando quase um bilhão de indivíduos em todo o mundo. As definições de deficiência variam entre as organizações. As diretrizes de 2011 da Endocrine Society são agora consideradas desatualizadas e foram substituídas por recomendações mais recentes (2024), que não visam mais um único limiar específico, mas enfatizam a manutenção de níveis suficientes para a saúde esquelética, reconhecendo evidências limitadas para desfechos extraesqueléticos, incluindo efeitos cardiovasculares A Endocrine Society, anteriormente, a National and International Osteoporosis Foundation e a American Geriatric Society definem deficiência como níveis séricos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] <30 ng/mL, enquanto os National Institutes of Health consideram níveis <20 ng/mL como deficientes. Algumas autoridades classificam a insuficiência como 12–19 ng/mL e a deficiência grave como <12 ng/mL. O Institute of Medicine enfatiza de forma semelhante um limiar <20 ng/mL, principalmente no contexto da saúde esquelética. A deficiência de vitamina D tem sido consistentemente associada a desfechos adversos, incluindo maior suscetibilidade a cânceres, diabetes, hipertensão e doenças cardiovasculares. Estudos epidemiológicos indicam ainda que populações em regiões com maior exposição solar apresentam menor prevalência de deficiência e mortalidade reduzida por doenças crônicas. Esses achados são reforçados por análises recentes em larga escala: por exemplo, um estudo de 2023 na Clinical Nutrition envolvendo quase 410.000 participantes do UK Biobank relatou que indivíduos com deficiência grave (<30 nmol/L) tiveram um risco 10% maior de doença cardiovascular aterosclerótica e até 35% maior risco de mortalidade cardiovascular.
Apesar dessas observações, permanecem discrepâncias entre os limiares tradicionais das diretrizes e as evidências emergentes. Enquanto as recomendações clássicas focam nos desfechos esqueléticos, dados observacionais recentes sugerem que manter concentrações séricas de 25(OH)D na faixa de 50–70 ng/mL (125–175 nmol/L) pode conferir benefícios cardiovasculares adicionais). No entanto, os efeitos extraesqueléticos da vitamina D permanecem sob investigação ativa, e ensaios clínicos randomizados são necessários para estabelecer causalidade e definir estratégias de dosagem ideais.
Em conjunto, esses achados fornecem uma justificativa convincente para investigar a suplementação de vitamina D em populações com risco de doença cardiovascular. Esta revisão avalia criticamente as evidências mecanísticas e clínicas atuais sobre a influência da vitamina D no risco cardiovascular e na mortalidade, com foco particular nos potenciais benefícios terapêuticos da suplementação farmacológica.
Deve-se notar que as diretrizes atualizadas de 2024 da Endocrine Society não recomendam mais um limiar fixo de 25(OH)D sérico para todos os indivíduos. Em vez disso, enfatizam a suficiência individualizada, visando principalmente a manutenção da saúde esquelética, devido à variabilidade no metabolismo da vitamina D, diferenças no estado basal e falta de evidências consistentes de que metas mais altas confiram benefícios adicionais para todas as populações. Essa abordagem também destaca que quaisquer benefícios extraesqueléticos, incluindo efeitos cardiovasculares, devem ser considerados caso a caso sob supervisão médica - Fisiologia e Metabolismo da Vitamina D
Após a vitamina D ser sintetizada na pele pelos raios UVB ou obtida da dieta, ela passa por duas etapas importantes de hidroxilação. A primeira ocorre no fígado, onde a enzima CYP2R1 transforma a vitamina D em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], que é a principal forma circulante e um indicador-chave dos nossos níveis de vitamina D. A segunda hidroxilação ocorre nos rins, facilitada pela CYP27B1, produzindo a forma ativa, 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25(OH)2D]. Esse processo é finamente regulado por hormônios como PTH e fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23), juntamente com mecanismos de feedback negativo. Para prevenir atividade hormonal excessiva, a CYP24A1 desempenha um papel crucial na inativação da vitamina D.
NF-κB: a vitamina D inibe o movimento de p65 para o núcleo.
Wnt/β-catenina desempenha um papel na diferenciação dos osteoblastos e ajuda a prevenir a calcificação vascular.
TGF-β/Smad é conhecido por seus efeitos antifibróticos nos tecidos cardiovasculares.
mTOR/AMPK está envolvido no metabolismo energético e na autofagia celular.
O Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) mostra que a vitamina D pode suprimir a transcrição do gene da renina, o que ajuda a reduzir a pressão arterial e oferece proteção cardiovascular.
Os diversos efeitos da vitamina D são amplamente mediados por seu receptor nuclear, o VDR (Receptor de Vitamina D), que faz parte de uma família maior de receptores de fatores de transcrição. Quando o 1,25(OH)2D se liga ao VDR, ele sofre uma alteração estrutural que permite sua associação com o RXR (Receptor X de Retinoide). Esse complexo VDR-RXR então se liga a sequências específicas de DNA conhecidas como VDREs (Elementos de Resposta à Vitamina D), influenciando a transcrição de cerca de 3–5% de todo o nosso genoma. Além de suas funções genômicas tradicionais, a sinalização do VDR também utiliza mecanismos epigenéticos, como a acetilação de histonas por meio de HATs, e a repressão gênica via HDACs e DNMTs. Esses processos ajudam a ajustar finamente a transcrição gênica, especialmente em áreas como inflamação, diferenciação celular e remodelamento tecidual. Curiosamente, o VDR é encontrado em uma variedade de tecidos além dos habituais (como intestino, osso, rim e paratireoides); também está presente em células imunes, células endoteliais e células do músculo cardíaco, destacando a influência generalizada da vitamina D. O VDR regula genes que são cruciais para o transporte de minerais e remodelamento ósseo, bem como aqueles envolvidos nas respostas imunes inata e adaptativa, na regulação do tônus vascular e na fibrose miocárdica. Em nível molecular, o VDR interage com várias vias intracelulares:
VDR associado à membrana (mVDR)
PDIA3 (Proteína Dissulfeto Isomerase A3), também conhecida como 1,25D3-MARRS
A vitamina D também possui alguns efeitos não genômicos, que são mediados por:
Essas vias desencadeiam sinais intracelulares rápidos como PI3K/Akt, MAPK/ERK e PLC/IP3, que ajudam a regular o tônus vascular, a função endotelial, a contratilidade miocárdica e a proliferação celular.
De acordo com o Institute of Medicine (IOM), a deficiência de vitamina D é definida como níveis séricos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] abaixo de 20 ng/mL (50 nmol/L). Níveis acima de 20 ng/mL são geralmente considerados suficientes para a maioria das pessoas. Essas diretrizes concentram-se principalmente na saúde óssea e no metabolismo do cálcio, e também são reconhecidas pela Endocrine Society e pelo NIH. No entanto, estudos recentes sugerem que níveis séricos mais elevados, entre 50 e 70 ng/mL (125–175 nmol/L), poderiam oferecer benefícios cardiovasculares adicionais. Um estudo de 2023 envolvendo quase 410.000 participantes do UK Biobank descobriu que aqueles com deficiência de vitamina D (níveis < 30 nmol/L) enfrentaram um risco 10% maior de doença cardiovascular aterosclerótica e um aumento de até 35% na mortalidade relacionada. Outra revisão de 2023 indica que a ingestão de pelo menos 2000 UI/dia de vitamina D3 pode ser necessária para atingir níveis séricos acima de 75 nmol/L, o que poderia estar associado a uma menor mortalidade cardiovascular. A discrepância entre as diretrizes oficiais e as evidências emergentes pode refletir o foco histórico na saúde óssea em vez de desfechos cardiovasculares, mas o crescente corpo de pesquisas indica a necessidade de regulamentações atualizadas que considerem essas implicações mais amplas. É, no entanto, essencial enfatizar que, embora estudos observacionais mostrem associações promissoras, ensaios clínicos randomizados são necessários para confirmar a causalidade e otimizar as estratégias de dosagem. No entanto, é importante notar que, embora estudos observacionais sugiram benefícios potenciais de níveis mais elevados de vitamina D, ensaios clínicos randomizados são necessários para estabelecer a causalidade e determinar as estratégias ideais de dosagem.
2.1. Interação Osso-Vaso: O Papel da Vitamina D na Saúde Vascular
A ideia do crosstalk osso-vascular destaca a intrincada relação entre nossos sistemas esquelético e vascular, mostrando como eles compartilham mecanismos regulatórios, sinais hormonais e vias do metabolismo mineral. Células como osteoblastos, osteoclastos e células musculares lisas vasculares interagem por meio de vários mediadores, influenciando tanto a remodelação óssea quanto a calcificação dos vasos sanguíneos. Quando esse equilíbrio é rompido, pode levar a condições como osteoporose juntamente com rigidez ou calcificação vascular, especialmente em idosos e naqueles com doença renal crônica (DRC). A vitamina D desempenha um papel vital na manutenção da saúde vascular ao regular o metabolismo do cálcio e do fosfato, que são cruciais para a mineralização óssea. A conexão osso-vascular é influenciada por proteínas como a osteocalcina e a proteína Gla da matriz (MGP), ambas dependentes de vitamina K. A osteocalcina, produzida pelos osteoblastos, liga-se à hidroxiapatita na matriz óssea, enquanto a MGP ajuda a prevenir a calcificação vascular ao se ligar a cristais de cálcio nas paredes dos vasos sanguíneos. Ter vitamina D suficiente é essencial para ativar essas proteínas, o que ajuda a manter nossos vasos sanguíneos elásticos e previne a calcificação. Pesquisas recentes indicam que a suplementação de vitamina K2 pode retardar a progressão da calcificação das artérias coronárias e reduzir a rigidez arterial, independentemente dos níveis de vitamina D, sugerindo que a vitamina K2 tem um efeito protetor sobre a saúde vascular.
A vitamina K existe em duas formas principais: K1 (filoquinona) e K2 (menaquinona). Enquanto a vitamina K1 está envolvida principalmente na coagulação sanguínea, a vitamina K2 é essencial para ativar proteínas dependentes de vitamina K, como a osteocalcina e a MGP, que são vitais para manter a saúde óssea e vascular. É importante notar que, embora a ingestão de cálcio na dieta pareça protetora, a suplementação oral excessiva de cálcio tem sido associada ao aumento da calcificação das artérias coronárias, destacando a necessidade de uma consideração cuidadosa das fontes de cálcio. Estudos como o MESA e Bazarbashi et al. encontraram uma ligação entre a suplementação oral de cálcio e o aumento da calcificação das artérias coronárias, enquanto a ingestão de cálcio na dieta parece oferecer alguma proteção.
Essa distinção ressalta a importância de personalizar a suplementação de cálcio às necessidades individuais e priorizar fontes dietéticas de cálcio sempre que possível. A vitamina D desempenha um papel crucial no suporte à saúde óssea e vascular, mesmo sem a vitamina K2, ao aumentar a absorção de cálcio nos intestinos e ajudar a regular os níveis de PTH. No entanto, tomar altas doses de vitamina D sem K2 suficiente poderia potencialmente aumentar o risco de calcificação ectópica, especialmente em pessoas com doença renal crônica (DRC) ou aterosclerose existente. Em um nível mecanístico, a vitamina D estimula a diferenciação e a mineralização dos osteoblastos, mas sem a MGP carboxilada, o cálcio absorvido pode acabar se depositando nos vasos sanguíneos.
A vitamina K2 é vital para ativar a MGP, que é um potente inibidor da calcificação vascular. Se não houver K2 suficiente, a MGP permanece inativa e não consegue impedir o acúmulo de cálcio nas artérias, especialmente em pessoas com DRC ou aterosclerose.
A ingestão conjunta de vitamina D e K2 parece melhorar a mineralização óssea e, ao mesmo tempo, reduzir o risco de calcificação vascular. Estudos observacionais indicam que a K2 pode atuar em conjunto com a vitamina D para garantir a carboxilação adequada da MGP, protegendo assim os vasos sanguíneos e também apoiando a saúde óssea.
A vitamina D aumenta a absorção de cálcio, o que, na ausência de K2, pode elevar o risco de calcificação vascular;
A vitamina K2 atua como uma “guardiã dos vasos” ao ativar a MGP e prevenir o acúmulo indesejado de cálcio;
A ingestão conjunta de vitamina D e K2, juntamente com a obtenção de cálcio suficiente a partir dos alimentos, parece proporcionar benefícios combinados tanto para os ossos quanto para o sistema vascular.
A interação entre vitamina D, K2 e cálcio é essencial para manter o bem-estar esquelético e cardiovascular:
Pesquisas emergentes sugerem que a suplementação com vitamina D e K2 pode ser mais eficaz do que tomar qualquer uma delas isoladamente no que diz respeito à melhora da densidade mineral óssea e à redução da calcificação coronariana.
2.2. Visão geral — Formulações e agentes farmacológicos
A vitamina D para uso clínico está disponível em várias formas moleculares com farmacologia distinta:
Colecalciferol (vitamina D3) — o suplemento oral mais comum; pró-hormônio que requer 25-hidroxilação (fígado) e 1α-hidroxilação (rins/tecidos) para se tornar ativo. Ergocalciferol (vitamina D2) — forma derivada de plantas usada em alguns suplementos; menos potente/duradoura que a D3 para elevar a 25(OH)D. Calcifediol (25-hidroxivitamina D; 25(OH)D3) — o metabólito circulante imediato; o calcifediol oral eleva a 25(OH)D sérica de forma mais rápida e previsível do que o colecalciferol, sendo vantajoso em casos de má absorção, obesidade ou quando se deseja uma correção rápida. ECRs e metanálises recentes mostram que o calcifediol é mais potente por micrograma e produz aumentos lineares mais rápidos da 25(OH)D. Calcitriol (1,25(OH)2D) e alfacalcidol — formas ativas (ou pró-fármaco de rápida conversão) usadas quando a 1α-hidroxilação endógena está comprometida (DRC avançada, certos distúrbios hipocalcêmicos). Eles contornam a hidroxilação regulatória, mas apresentam maior risco de hipercalcemia. Agonistas seletivos do VDR (ex.: paricalcitol) — usados na DRC/hiperparatireoidismo secundário; possuem perfis teciduais distintos e foram estudados para desfechos substitutos renais e cardiovasculares (albuminúria, inflamação), com dados de resultados mistos.
2.3. Farmacocinética da vitamina D e da vitamina K2
A vitamina D e a vitamina K2 são micronutrientes lipossolúveis que dependem da gordura dietética e da formação de micelas mediada por ácidos biliares para a absorção intestinal. A vitamina D (D2 e D3) é absorvida no jejuno e íleo, incorporada em quilomícrons e transportada pelo sistema linfático antes de se ligar à proteína ligadora de vitamina D (DBP) na circulação. Sua farmacocinética é influenciada pelo teor de gordura da dieta, integridade gastrointestinal e variantes genéticas na DBP e enzimas relacionadas. A vitamina K2 (menaquinonas, especialmente MK-7) segue uma via de absorção semelhante, mas é caracterizada por uma meia-vida consideravelmente mais longa — até 72 h, em comparação com ~1–2 h para a vitamina K1 — permitindo concentrações séricas estáveis e distribuição extra-hepática. Embora ambas as vitaminas compartilhem mecanismos de transporte dependentes de lipídios, estudos clínicos demonstram que não há competição significativa pela absorção quando administradas em conjunto, e a maioria dos ensaios recomenda a ingestão concomitante com refeições contendo gordura para maximizar a biodisponibilidade. O colecalciferol oral atinge concentrações séricas máximas em 12–24 h, com uma fase de distribuição subsequente para o tecido adiposo e uma meia-vida terminal de aproximadamente dois meses. A administração diária tende a produzir níveis séricos de 25(OH)D mais estáveis em comparação com grandes doses intermitentes, que podem levar a maiores flutuações e respostas fisiológicas potencialmente atenuadas. Cápsulas de MK-7 à base de óleo resultam em absorção mais rápida em comparação com formulações em pó ou comprimidos, embora todas mantenham concentrações plasmáticas elevadas por mais de um dia. Modelos in vitro também sugerem que a composição lipídica pode modular a captação de K2, uma vez que ácidos graxos de cadeia média e emulsificantes aumentam a absorção intestinal.
A vitamina K2, particularmente na forma de menaquinona-7 (MK-7), também exibe absorção dependente de gordura, mas tem uma meia-vida mais longa do que a vitamina K1, permitindo a administração uma vez ao dia. É importante ressaltar que dados farmacocinéticos indicam que a vitamina D e a K2 não apresentam competição significativa pela absorção quando coadministradas, pois ambas são incorporadas em quilomícrons, mas seguem destinos metabólicos distintos. Embora dados farmacocinéticos e ensaios clínicos apoiem consistentemente a administração concomitante de vitamina D e K2 com refeições contendo gordura, algumas evidências laboratoriais e considerações teóricas sugerem que suas cinéticas de absorção podem diferir, levando à proposta — particularmente em formulações líquidas — de que separar a ingestão poderia otimizar a biodisponibilidade. No entanto, essas alegações não são comprovadas por ensaios clínicos randomizados em humanos, e as evidências predominantes indicam que não há competição clinicamente relevante quando as duas vitaminas são coadministradas. Coletivamente, esses dados apoiam a biodisponibilidade superior e o maior tempo de residência da MK-7 em comparação com a K1.
É importante destacar que a vitamina D e a K2 compartilham vias de absorção dependentes de gordura por meio da incorporação em quilomícrons, mas seguem destinos metabólicos distintos, e estudos farmacocinéticos não demonstraram competição clinicamente significativa quando coadministradas. Ensaios clínicos que investigam a suplementação combinada de vitamina D e K2, como o de Knapen et al., indicam potenciais efeitos sinérgicos na saúde óssea, particularmente reduções na osteocalcina subcarboxilada, sem evidências de absorção prejudicada. Embora o número total de ensaios ainda seja limitado, esses resultados apoiam um possível papel complementar da vitamina D e K2 na manutenção da integridade óssea. Embora alguns achados laboratoriais e considerações teóricas sugiram que a separação da ingestão — especialmente em formulações em gotas líquidas — possa otimizar a cinética de absorção, essas alegações carecem de respaldo de ensaios randomizados em humanos. As evidências atuais, portanto, favorecem a administração concomitante de vitamina D e K2 com refeições contendo gordura, sem a necessidade de separação temporal.
Evidências recentes sugerem que a administração diária de vitamina D, em vez de grandes doses em bolus intermitentes, proporciona concentrações séricas de 25(OH)D mais estáveis e pode melhorar as respostas fisiológicas, particularmente em relação aos desfechos cardiovasculares. Estudos observacionais e intervencionais indicam que uma dose diária de pelo menos 2000 UI de vitamina D3 é frequentemente necessária para atingir níveis séricos de 25(OH)D acima de 75 nmol/L, um limiar associado à redução do risco de doença cardiovascular e mortalidade. Embora alguns desses achados tenham sido observados em populações específicas, como mulheres lactantes, os dados são consistentes com coortes mais amplas e alinham-se com a fundamentação mecanicista que apoia a suplementação diária. Essa abordagem também é compatível com as evidências relatadas por Fassio et al.. As características farmacológicas da vitamina D e das vitaminas K1 e K2 são apresentadas na Tabela 1.
- Papel da Vitamina D e Doenças Cardiovasculares
3.1. Hipertensão
Uma potencial interação entre os níveis de 25(OH)D e a homeostase cardiovascular foi inicialmente sugerida por associações entre a insuficiência de vitamina D e a hipertensão arterial, especialmente em casos resistentes à farmacoterapia. Múltiplas vias fisiopatológicas foram hipotetizadas para explicar a conexão entre a vitamina D e a regulação da pressão arterial. Destaca-se, entre elas, uma interação observada entre a vitamina D e o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Estudos experimentais, por exemplo, demonstraram que camundongos knockout para o receptor de vitamina D (VDR) desenvolvem hipertensão arterial quando comparados a grupos controle, presumivelmente devido a níveis plasmáticos elevados de renina, levando à ativação secundária do SRAA. Adicionalmente, a atividade deficiente da vitamina D leva a níveis inadequados de cálcio, hiperparatireoidismo secundário e subsequente hipertensão arterial. Além disso, o receptor de vitamina D é notavelmente expresso em células endoteliais, permitindo-lhe modular o tônus vascular. Essa influência é exercida por meio do controle sobre sistemas responsivos à acetilcolina e o eixo eNOS, um mecanismo demonstrado por estudos experimentais utilizando camundongos knockout para VDR específico de endotélio e que se mostrou independente da ativação do SRAA. Juntamente com os achados experimentais, um corpo substancial de pesquisas epidemiológicas e observacionais foi conduzido, embora esses estudos frequentemente tenham produzido resultados inconsistentes quanto à relação entre a vitamina D e a saúde cardiovascular.
As primeiras percepções epidemiológicas notaram uma maior incidência de DCV e hipertensão no inverno e com maior distância geográfica do equador, possivelmente relacionada à menor exposição solar. O papel da raça é complexo e pode envolver fatores genéticos, ambientais e socioeconômicos; alguns estudos relatam variações no status de vitamina D entre indivíduos de raça negra, mas esses achados não se traduzem diretamente em risco de DCV. Com base nessas observações, o Terceiro Inquérito Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES III, 1988–1994) revelou uma correlação inversa entre os níveis de vitamina D e a PAS em brancos americanos, mostrando uma redução de 20% na PAS para concentrações >80 nmol/L. Achados semelhantes vieram da análise transversal de Kim et al. do mesmo registro NHANES (2001–2004), explorando a hipovitaminose D e a carga de doença cardiovascular. Outros estudos observacionais corroboram esses dados.
Em tempos mais recentes, o projeto prospectivo SUN investigou uma coorte de 16.437 indivíduos espanhóis (63,8% do sexo feminino), identificando 2.338 novos casos de hipertensão arterial ao longo de um período mediano de acompanhamento de 12,3 anos. Os autores do estudo relataram uma relação inversa significativa entre os níveis basais estimados de vitamina D e o risco de desenvolver hipertensão. Notavelmente, os participantes no quartil mais alto de níveis de vitamina D exibiram um risco 30% menor de hipertensão arterial em comparação com aqueles no quartil mais baixo, o que sugere um papel protetor da vitamina D contra a hipertensão incidente. Esses achados permaneceram robustos em vários fatores demográficos e de estilo de vida, incluindo sexo, idade, IMC, ingestão dietética e suplementar de vitamina D, fototipo de pele, duração da exposição solar e níveis de atividade física. A consistência desses resultados está alinhada com as conclusões extraídas de meta-análises anteriores de estudos observacionais.
Um recente estudo de caso-controle aninhado de Wang et al. apresenta um desafio a essa associação hipotetizada. Os autores, conduzindo o estudo dentro das extensas coortes do Women’s Health Study (WHS) e do Physicians’ Health Study (PHS) II, compararam 500 casos incidentes de hipertensão com 500 controles pareados por idade e raça, extraídos de cada coorte em ambos os sexos. O objetivo primário do estudo foi avaliar a associação prospectiva entre biomarcadores de vitamina D e o risco de hipertensão, juntamente com sua inter-relação com a produção de renina. O estudo, em última análise, não encontrou nenhuma ligação significativa entre os níveis basais de vitamina D ou hormônio da paratireoide (PTH) e o risco subsequente de desenvolver hipertensão. Uma tendência inicial em mulheres (maior vitamina D, menor hipertensão) desapareceu após o ajuste para o IMC. Isso persistiu em faixas normais e insuficientes (<20 ng/mL) de vitamina D, sem associação em homens. O estudo HUNT, uma investigação híbrida robusta combinando análises observacionais dentro de uma grande coorte e randomização mendeliana, envolveu aproximadamente 70.000 participantes da coorte HUNT3 (2006–2008), com uma distribuição equilibrada por sexo (por exemplo, um subconjunto para análises específicas incluiu 507 homens e 559 mulheres). Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre vitamina D, pressão arterial e risco de hipertensão usando uma abordagem combinada de análise observacional tradicional e randomização mendeliana para inferir causalidade. Os achados observacionais indicaram que níveis mais altos de vitamina D estavam inversamente correlacionados com a pressão arterial e o risco de hipertensão, com cada aumento de 10 nmol/L na vitamina D associado a uma redução modesta, porém significativa. No entanto, a análise de randomização mendeliana não estabeleceu uma associação causal significativa entre os níveis de vitamina D geneticamente previstos e a pressão arterial ou o risco de hipertensão. Isso sugere que as correlações observadas observacionalmente podem ser atribuíveis a fatores de confusão ou causalidade reversa, em vez de um efeito causal direto.
Embora estudos observacionais e mecanísticos proponham um papel potencial para a vitamina D na homeostase cardiovascular, particularmente em relação à hipertensão, ensaios clínicos randomizados (ECRs) de grande escala falharam amplamente em demonstrar benefícios consistentes e significativos da suplementação de vitamina D na redução da pressão arterial (PA) ou na prevenção da hipertensão. No entanto, em 2013, Foreman e colaboradores conduziram um ensaio clínico randomizado, prospectivo, duplo-cego e controlado por placebo para investigar o efeito da suplementação de vitamina D sobre a pressão arterial em adultos afro-americanos hipertensos. O estudo inscreveu 283 adultos afro-americanos hipertensos com um nível basal médio de 25(OH)D de cerca de 16 ng/mL e os randomizou para receber doses diárias de 1000 UI, 2000 UI, 4000 UI de vitamina D3 ou placebo por 3 meses. Embora todos os grupos de tratamento ativo tenham mostrado aumentos significativos e dose-dependentes nos níveis séricos de 25(OH)D (por exemplo, ~30 ng/mL no grupo de 4000 UI), o ensaio não encontrou diferenças significativas na mudança da pressão arterial sistólica ou diastólica entre qualquer grupo de suplementação de vitamina D e o grupo placebo. Mais recentemente, ECRs importantes incluem o estudo VITAL, um grande ensaio duplo-cego e controlado por placebo com mais de 25.000 participantes, que não encontrou efeito significativo da vitamina D3 diária (2000 UI/dia) sobre a PA ou a incidência de hipertensão. Da mesma forma, o ensaio multicêntrico DO-HEALTH em idosos também não relatou impacto significativo da vitamina D3 diária (2000 UI/dia) sobre a PA sistólica ou diastólica após três anos. Além disso, o D-Health Trial da Austrália, que randomizou mais de 21.000 participantes para vitamina D mensal (60.000 UI) ou placebo, também não mostrou efeito significativo sobre a PA ou hipertensão. Até mesmo o Ensaio VITDISH, que investigou várias doses de vitamina D3 em pacientes hipertensos, não observou efeito dose-dependente ou significativo sobre a PA ambulatorial de 24 horas ou de consultório. Esses achados de ensaios individuais são amplamente apoiados por metanálises abrangentes de múltiplos ECRs. Por exemplo, uma metanálise proeminente de Beveridge et al., que incluiu 46 ensaios para fins de metanálise (27 dos quais forneceram conjuntos de dados de pacientes individuais), não encontrou efeito significativo da suplementação de vitamina D sobre a PA, especialmente em indivíduos não gravemente deficientes ou já hipertensos. Mais recentemente, Zhang et al. confirmaram essas conclusões. Essas metanálises consistentemente ressaltam a falta de efeito clínico substancial em diversos desenhos de estudo e características dos pacientes.
No entanto, algumas meta-análises apresentam achados mais sutis, sugerindo potenciais benefícios em contextos específicos. Uma meta-análise de Golzarand et al., incluindo 30 ECRs, relatou efeitos benéficos sobre a PA em subgrupos de pacientes, como indivíduos com ≥50 anos em terapia diária com vitamina D3 em uma dose >800 UI/dia por <6 meses e em pacientes saudáveis e hipertensos, excluindo indivíduos com sobrepeso e obesidade. Witham et al. conduziram uma meta-análise de 11 ECRs que sugeriu que a suplementação de vitamina D poderia reduzir significativamente a PA diastólica em indivíduos com PA não controlada (−3,1 mm Hg (IC 95%: −5,5–−0,6. No mesmo estudo, uma análise de subgrupo sugeriu que a vitamina D suplementar teve um efeito maior sobre a pressão arterial sistólica (−6,2 mm Hg [IC 95%: −12,32–−0,04 mmHg]) do que os compostos ativos de vitamina D (7 mm Hg [IC 95%: −4,8–6,2 mmHg]). Esses achados sugerem que o efeito terapêutico da vitamina D pode estar restrito a subgrupos específicos de pacientes, particularmente em pacientes idosos hipertensos não obesos com deficiência de vitamina D.
Diversas limitações metodológicas contribuem para a variabilidade e a inconclusividade das evidências atuais. Muitos ECRs, incluindo VITAL, DO-HEALTH e D-Health, não foram projetados primariamente para a PA como desfecho principal, potencialmente carecendo de poder suficiente ou duração adequada de acompanhamento para este desfecho específico. As populações de estudo em ensaios como VITAL e D-Health frequentemente incluem indivíduos com graus variados de status de vitamina D (de suficiente a gravemente deficiente) e diferentes níveis basais de PA, o que pode obscurecer potenciais efeitos em grupos de risco específicos. A heterogeneidade nos regimes de dosagem de vitamina D (por exemplo, diário vs. bolus, diferentes doses) e formulações, como observado em vários ensaios, incluindo VITDISH, bem como a variabilidade nas predisposições genéticas que influenciam o metabolismo da vitamina D, complicam ainda mais a interpretação e a comparabilidade dos resultados. O confundimento residual, mesmo em ECRs, e potenciais problemas de adesão aos protocolos de suplementação também representam desafios.
Coletivamente, apesar de alguns sinais conflitantes em análises de subgrupos, esses ECRs robustos e suas meta-análises predominantemente desafiam a noção de que a suplementação geral de vitamina D oferece um benefício clínico direto e generalizado para a hipertensão. Seus achados sugerem que as associações inversas em estudos epidemiológicos podem decorrer de confundimento residual ou causalidade reversa, em vez de um efeito causal direto da vitamina D na regulação da pressão arterial. Essa discrepância destaca a importância crítica das evidências randomizadas para inferir causalidade e ressalta a necessidade de mais pesquisas, possivelmente com foco em subgrupos de risco específicos, estratégias de dosagem ideais ou metabólitos alternativos da vitamina D, para determinar definitivamente qualquer papel terapêutico no manejo da PA.
3.2. Vitamina D e Diabetes
3.2.1. Pré-Diabetes
Vários ensaios clínicos randomizados avaliaram se a suplementação de vitamina D acima dos níveis considerados adequados pode reduzir a conversão de pré-diabetes para diabetes tipo 2. O maior e mais rigoroso estudo até o momento, o ensaio Vitamin D and Type 2 Diabetes (D2d), randomizou 2.423 adultos com pré-diabetes para receber 4.000 UI de colecalciferol diariamente ou placebo por uma mediana de 2,5 anos e não encontrou redução estatisticamente significativa na incidência de diabetes (razão de risco 0,88; IC 95% 0,75–1,04). Análises de subgrupos subsequentes sugeriram benefício potencial entre participantes com baixas concentrações basais de 25(OH)D (<12–20 ng/mL), mas esses achados foram exploratórios. Metanálises combinando o D2d e ensaios menores relataram reduções modestas no risco de diabetes e melhora na reversão para normoglicemia, embora a heterogeneidade entre os estudos e a variabilidade do status basal de vitamina D limitem a certeza desses resultados. No geral, as evidências atuais não apoiam a suplementação rotineira de altas doses de vitamina D para prevenção de diabetes em indivíduos com status adequado de vitamina D, mas pode ter valor naqueles que são deficientes.
A insuficiência de vitamina D tem sido implicada em um risco elevado de diabetes tipo 1 e tipo 2. Os receptores de vitamina D são expressos nas células β pancreáticas, e evidências sugerem que a vitamina D melhora a tolerância à glicose e reduz a resistência à insulina. A vitamina D também pode exercer efeitos indiretos na secreção de insulina por meio de vias mediadas pelo cálcio. Outros mecanismos propostos incluem melhora da ação da insulina via regulação positiva da expressão do receptor de insulina, aumento da responsividade ao transporte de glicose e modulação da inflamação sistêmica por meio da regulação direta da atividade de citocinas.
3.2.2. Diabetes Tipo 1
O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas. Nesse contexto, a vitamina D pode exercer efeitos protetores e imunomoduladores, como a regulação negativa da atividade pró-inflamatória e a promoção da atividade das células T reguladoras. Baixos níveis de vitamina D têm sido associados a um maior risco de desenvolver diabetes tipo 1. Alguns estudos observacionais sugerem que a suplementação de vitamina D na infância pode reduzir sua incidência, embora os resultados não sejam totalmente consistentes. Os ensaios clínicos randomizados (ECRs) permanecem limitados e inconclusivos, com estudos em andamento investigando se a suplementação pode controlar a progressão da doença em indivíduos de alto risco.
3.2.3. Diabetes Tipo 2
Vários estudos observacionais demonstraram uma relação inversa entre os níveis de vitamina D e o risco de diabetes tipo 2, síndrome metabólica e tolerância à glicose diminuída. ECRs de suplementação de vitamina D mostraram resultados heterogêneos. Alguns estudos relatam melhoras modestas na glicemia de jejum e na sensibilidade à insulina, enquanto outros não encontram efeito significativo. Os benefícios parecem mais pronunciados em indivíduos com deficiência basal de vitamina D ou pré-diabetes.
Meta-análises recentes sugerem que a suplementação de vitamina D pode melhorar modestamente o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, especialmente aqueles com deficiência basal e tratados com doses mais altas. No entanto, os ECRs na prevenção do diabetes mostram efeitos mais limitados. As limitações dos estudos incluem heterogeneidade no desenho dos ensaios, status basal variável de vitamina D, dosagem, duração e características da população.
Em conclusão, a vitamina D pode ter uma associação modesta, mas consistente, tanto no diabetes tipo 1 quanto no tipo 2, retardando a progressão da doença e melhorando o controle glicêmico, respectivamente. As evidências para a prevenção do diabetes tipo 2 são menos robustas, sugerindo uma redução do risco. No entanto, a suplementação de vitamina D não é recomendada apenas para a prevenção do diabetes. São necessários ECRs maiores e bem delineados, com populações estratificadas, dosagem otimizada e durações mais longas.
3.3. Vitamina D e Insuficiência Cardíaca
Nas últimas décadas, uma deficiência paradoxal de vitamina D tem sido observada no mundo ocidental, apesar de dietas hipercalóricas e taxas crescentes de obesidade. Essa tendência contrasta fortemente com o passado, quando a má nutrição levava à deficiência de vitamina D e ao raquitismo, mesmo na infância. Essa deficiência é agora explicada pela exposição limitada à luz solar, relacionada ao estilo de vida e ao trabalho (“estilo de vida indoor”). Essa tendência também tem sido observada em pacientes com IC, tanto com peso normal quanto com sobrepeso/obesidade. A insuficiência cardíaca é uma doença multifatorial com várias causas conhecidas (doença arterial coronariana, diabetes, IM, doenças de depósito), que podem ocorrer em diferentes combinações no mesmo paciente. Muitos novos medicamentos provaram ser eficazes na redução das taxas de hospitalização, mortalidade, congestão e qualidade de vida nesses pacientes, mas continua sendo uma doença altamente prevalente e fatal.
Dadas essas duas condições altamente prevalentes, foi levantada a hipótese de que a deficiência de vitamina D pode desempenhar um papel como alvo farmacológico em pacientes com IC. Nos últimos anos, estudos demonstraram que a vitamina D tem efeitos pleiotrópicos no sistema cardiovascular. O calcitriol atua como um agente antifibrótico e anti-inflamatório e como modulador do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA). De fato, a vitamina D não apenas aumenta o cálcio sérico e reduz o PTH, mas também reduz a renina, a atividade da renina plasmática e os níveis de aldosterona. Níveis baixos de vitamina D estão associados a níveis séricos mais elevados de renina, e o tratamento com vitamina D em pacientes com deficiência conhecida reduz significativamente o nível de renina plasmática. Estudos in vitro demonstraram que células endoteliais humanas de biópsias de pele expressam 1α-hidroxilase e são capazes de produzir localmente 1,25(OH)D, sugerindo seu papel autócrino e parácrino. Cardiomiócitos e fibroblastos de ratos avaliados por imuno-histoquímica demonstraram a presença do receptor de vitamina D, cuja expressão aumenta em corações hipertrofiados após a administração de isoproterenol. Estudos in vitro mostraram que a adição de vitamina D (1,25 D) ou calcitriol a células mesenquimais de ratos resultou em uma expressão reduzida de fatores pró-fibróticos como TGFb1, SERPINA1 e Colágeno I e III, demonstrando uma ação antifibrótica. Além disso, a adição de calcitriol também resultou em um aumento da expressão de metaloproteinases (MMP-8), moléculas que degradam o colágeno ou o tornam mais facilmente digerível por outras metaloproteinases, e também de folistatina, um inibidor da miostatina, um antagonista do crescimento das células musculares. Lee et al. publicaram ainda que o calcitriol adicionado a células in vitro resultou em aumento da produção de ATP mitocondrial, melhorando o perfil energético dos cardiomiócitos.
Um interessante estudo de associação, publicado há alguns anos, demonstrou que a deficiência de vitamina D era mais comum em pacientes com IC do que em controles saudáveis, embora com uma diferença pequena (28% vs. 22%), e que a deficiência de vitamina D estava associada ao aumento da mortalidade em ambos os grupos. Refs. demonstraram que mortalidade e eventos cardiovasculares foram mais frequentes em pacientes com IC e deficiência de vitamina D.
No entanto, uma meta-análise recente de dez estudos e 1099 pacientes não encontrou evidências de que a suplementação de vitamina D melhore os desfechos da insuficiência cardíaca, incluindo fração de ejeção, diâmetros da cavidade ventricular esquerda ou níveis de BNP. Deve-se notar que esses estudos são poucos e frequentemente heterogêneos em relação à dosagem e ao esquema de administração (diário, semanal ou mensal).
No EVITA Trial, a administração diária de 4000 UI de vitamina D por 3 anos aumentou a necessidade de suporte mecânico, não melhorou os desfechos de insuficiência cardíaca e foi associada a um risco aumentado de hipercalcemia. A incidência de hipercalcemia foi maior no grupo vitamina D (6,2%) em comparação com o placebo (3,1%), embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significativa, sugerindo que o monitoramento cuidadoso dos níveis de cálcio pode ser justificado durante a suplementação. Nesse contexto, uma melhor seleção de pacientes com base nos níveis basais de vitamina D, cálcio e PTH provavelmente é necessária para determinar se a suplementação de vitamina D tem implicações clínicas em pacientes com IC.
Em resumo, a vitamina D exerce múltiplos efeitos cardiovasculares relevantes para a insuficiência cardíaca, incluindo modulação do SRAA, ação antifibrótica e suporte à energética dos cardiomiócitos. No entanto, os ensaios clínicos permanecem inconclusivos, destacando a necessidade de estudos direcionados que considerem o status basal de vitamina D, cálcio e PTH para esclarecer o potencial papel terapêutico da suplementação na IC.
Uma visão esquemática da função da vitamina D em diferentes órgãos e aparelhos, com base na modulação molecular, é fornecida na Figura 1.
3.4. Níveis Séricos Alvo de 25(OH)D: Considerações Farmacológicas
Definir os níveis alvo de 25(OH)D é essencial não apenas para a saúde óssea, mas também para potencialmente modular efeitos extraesqueléticos, incluindo desfechos cardiovasculares e metabólicos. Esses alvos orientam a dosagem, a escolha da formulação e a frequência de administração.
Definir concentrações séricas ideais de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] é crucial para orientar estratégias clínicas de suplementação. As diretrizes tradicionais concentram-se principalmente na saúde esquelética. O Instituto de Medicina (IOM) define deficiência de vitamina D como 25(OH)D sérica <20 ng/mL (50 nmol/L), sendo níveis ≥20 ng/mL geralmente considerados suficientes para manter a mineralização óssea e prevenir raquitismo ou osteomalácia. Da mesma forma, a Sociedade de Endocrinologia recomenda manter níveis séricos de 25(OH)D entre 30–50 ng/mL (75–125 nmol/L) para otimizar a saúde óssea, particularmente em populações com risco de osteoporose ou hiperparatireoidismo secundário. Evidências emergentes sugerem que concentrações mais elevadas de 25(OH)D podem conferir benefícios adicionais além dos desfechos esqueléticos, particularmente na saúde cardiovascular. Atualmente, não existem ensaios clínicos randomizados demonstrando que atingir níveis séricos específicos de 25(OH)D reduza o risco cardiovascular e, portanto, não são recomendados alvos fixos para proteção cardiovascular. Associações observadas em concentrações mais elevadas (>50–60 ng/mL) não constituem recomendações gerais. De fato, embora alguns estudos observacionais em contextos cardiovasculares ou imunológicos relatem potenciais benefícios em concentrações mais elevadas (>50–60 ng/mL), estes não constituem recomendações gerais. Portanto, as estratégias de suplementação devem ter como objetivo principal manter os níveis séricos dentro da faixa recomendada pelas diretrizes, com alvos mais altos considerados apenas em cenários clínicos específicos sob supervisão médica. De fato, estudos observacionais indicam que níveis séricos acima de ~50–75 nmol/L estão associados a um menor risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) e mortalidade cardiovascular, mas isso deve ser interpretado com cautela e não como um alvo formal. Atingir esses níveis frequentemente requer suplementação diária de pelo menos 2000 UI de vitamina D3, especialmente em indivíduos com insuficiência basal, exposição solar limitada ou obesidade. É importante notar que, embora dados observacionais apoiem um potencial efeito protetor de um status mais elevado de vitamina D sobre desfechos cardiovasculares, são necessários ensaios clínicos randomizados para estabelecer causalidade e definir a dosagem ideal. Enquanto isso, as estratégias de suplementação devem ser adaptadas ao nível sérico basal de 25(OH)D do indivíduo, comorbidades e objetivos clínicos específicos, considerando potenciais benefícios extraesqueléticos sem implicar um alvo cardiovascular fixo, conforme refletido na Tabela 2.
Embora tanto a vitamina D quanto a vitamina K2 estejam disponíveis comercialmente como suplementos alimentares, seu uso na prática clínica — particularmente quando coadministradas — apresenta características de uma intervenção farmacológica, e não de uma simples reposição de nutrientes. Primeiro, a classificação regulatória dessas moléculas depende da dose e da indicação: a vitamina D3 e o calcifediol são aprovados como medicamentos em vários países para o tratamento de deficiência, osteoporose e hipoparatireoidismo, enquanto a vitamina K2 (MK-4) é aprovada no Japão como fármaco para osteoporose. Segundo, sua administração combinada exerce ações farmacodinâmicas que vão além da reposição nutricional. A vitamina D aumenta a absorção intestinal de cálcio, enquanto a vitamina K2 ativa as proteínas dependentes de vitamina K, osteocalcina e proteína Gla da matriz (MGP), direcionando assim a captação de cálcio para o osso e prevenindo a calcificação ectópica. Essa via bioquímica coordenada reflete um mecanismo sinérgico semelhante ao de um fármaco, relevante em pacientes com risco cardiovascular ou esquelético aumentado. Finalmente, a coadministração terapêutica geralmente segue dosagens padronizadas, indicações clínicas e monitoramento, em conformidade com protocolos de tratamento farmacológico. Por essas razões, o uso combinado de vitamina D e K2 pode ser considerado uma estratégia terapêutica direcionada, em vez de um regime genérico de suplementação.
3.5. Vitamina K2 e Saúde Cardiovascular
A vitamina K2 (menaquinona, MK-7) emergiu como um potencial modulador da calcificação vascular e do risco cardiovascular. Vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) avaliaram os efeitos da suplementação de MK-7 na rigidez vascular, calcificação da artéria coronária e desfechos cardiovasculares relacionados. Em um estudo de 24 meses em homens idosos com calcificação da válvula aórtica, a suplementação com MK-7 combinada com vitamina D3 retardou significativamente a progressão da calcificação em comparação com placebo. Em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, a suplementação de MK-7 (360 µg/dia por 6 meses) melhorou a função vascular e os marcadores de calcificação. Estudos de longo prazo em pacientes em hemodiálise demonstraram que a suplementação de MK-7 atenua a progressão da calcificação da artéria coronária. Uma revisão sistemática recente incluindo 14 ECRs confirmou que a vitamina K2 tem um efeito favorável sobre os marcadores de calcificação vascular, embora os dados de desfechos cardiovasculares clínicos permaneçam limitados. Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, a administração diária de MK-7 (180 µg por 3 anos) melhorou a elasticidade arterial e reduziu a dp-ucMGP circulante, indicando efeitos benéficos na rigidez vascular e calcificação subclínica. No geral, embora o número de ensaios de alta qualidade ainda seja limitado, as evidências atuais sugerem um benefício potencial da MK-7 na redução da calcificação vascular, particularmente em populações de risco. É importante ressaltar que a combinação com vitamina D3 foi explorada em alguns ensaios, fornecendo uma justificativa mecanicista para efeitos sinérgicos na saúde vascular, mas estudos adicionais são necessários para definir a dosagem ideal e as populações-alvo. Resumimos os ensaios nos quais a vitamina K2 foi usada em contextos cardiovasculares na Tabela 3.
4. Conclusões
A vitamina D representa um modulador multifatorial da saúde cardiovascular e esquelética, com efeitos na intercomunicação osso-vascular e potenciais benefícios no SRAA, função cardíaca e metabolismo ósseo, mas seu papel deve ser cuidadosamente avaliado no contexto das características individuais do paciente. Em subgrupos específicos, atua como um verdadeiro fármaco. A administração ideal parece ser mais eficaz se for diária, visando manter níveis séricos estáveis de 25(OH)D, em vez de depender de grandes doses intermitentes em bolus. A integração com a vitamina K2 é crucial para apoiar a carboxilação adequada da proteína Gla da matriz (MGP), melhorando assim a proteção vascular enquanto promove a mineralização óssea, refletindo a essencial intercomunicação osso-vascular. Além disso, a suplementação de vitamina D pode ser considerada juntamente com tratamentos farmacológicos específicos, incluindo inibidores do SRAA, diuréticos ou outros medicamentos cardiovasculares, para potencialmente otimizar os desfechos em populações de risco. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos níveis de vitamina D, cálcio e PTH para personalizar a terapia, maximizar os benefícios e minimizar riscos como hipercalcemia ou calcificação ectópica. No entanto, a administração não deve ser liberal, mas sempre sob supervisão médica, considerando o estado clínico do paciente e potenciais interações medicamentosas, para prevenir possíveis toxicidades como hipercalcemia ou calcificações ectópicas.
Aviso Legal/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente dos autores e colaboradores individuais e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por quaisquer danos a pessoas ou propriedades resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, S.D. e G.C.; metodologia, S.D., R.B., A.C., T.F., M.O., S.S., P.C. (Pasquale Castaldo), D.M., A.P., M.M., G.T. e F.N.; recursos, S.D., R.B., A.C., T.F., M.O., S.S., P.C. (Pasquale Castaldo), D.M., A.P., M.M., G.T. e F.N.; redação—preparação do rascunho original, S.D., R.B., A.C., T.F., M.O., S.S., P.C. (Pasquale Castaldo), D.M., A.P.,M.M., G.T. e F.N.; redação—revisão e edição, P.C. (Plinio Cirillo), F.S.L. e G.C. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Nenhum dado novo foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
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Efeito da suplementação de vitamina D nos biomarcadores do diabetes tipo 2: uma revisão guarda-chuva de meta-análises de intervenção
Suplementação de vitamina D versus placebo e incidência de diabetes tipo 2 em um estudo auxiliar do ensaio randomizado Vitamina D e Ômega-3
Desnutrição oculta em indivíduos com sobrepeso e obesidade com insuficiência cardíaca crônica: percepções do ensaio Pro-HEART
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A deficiência de calcitriol reduz a produção de ATP miocárdico com dinâmica mitocondrial alterada e aumento da expressão da proteína desacopladora 2
A deficiência de vitamina D é um preditor de redução da sobrevida em pacientes com insuficiência cardíaca; a suplementação de vitamina D melhora o desfecho
Vitamina D e insuficiência cardíaca
A deficiência de vitamina D é um preditor independente de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca crônica
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Suplementação de vitamina D de 4000 UI diárias e função cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca avançada: o ensaio EVITA
Status de vitamina D e risco de mortalidade por todas as causas e por causas específicas em uma grande coorte: resultados do UK Biobank
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Vitamina K2 e D em pacientes com calcificação da válvula aórtica: um ensaio clínico randomizado duplo-cego
O efeito da suplementação de menaquinona-7 na calcificação vascular em pacientes com diabetes: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Suplementação de vitamina K e calcificação arterial em diálise: Resultados do ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo RenaKvit
Suplementação de vitamina K e calcificação vascular: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Visão resumida da função da vitamina D. (PTH: paratormônio; Ca: cálcio; P: fósforo; SRAA: sistema renina-angiotensina; MMP: metaloproteinases da matriz; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular).
Características farmacológicas da vitamina D e das vitaminas K1 e K2.
Vitamina D3 (Colecalciferol) Vitamina K1 (Filoquinona) Vitamina K2 (Menaquinona-7, MK-7) Parâmetro Forma Secosteroide Filoquinona Menaquinona-7 Via Oral Oral Oral Absorção dependente de gordura Sim Sim Sim Tmax 12–24 h 1–2 h 4–6 h Meia-vida ~60 dias (25[OH]D) 1–3 h 48–72 h Biodisponibilidade Aumentada com refeição contendo gordura; distribuída no tecido adiposo Aumentada com gordura; depuração rápida Aumentada com gordura; circulação prolongada, permite dose única diária Competição na absorção Nenhuma clinicamente relevante com K2 Nenhuma clinicamente relevante com D3 Nenhuma clinicamente relevante com D3; considerações teóricas em estudos laboratoriais sugerem pequenas diferenças cinéticas Notas clínicas A dose diária estabiliza a 25(OH)D; doses elevadas em bolus podem causar flutuações Meia-vida curta limita a duração do efeito; principalmente para funções hepáticas Meia-vida longa permite dose única diária; sinérgica com a vitamina D na saúde óssea e vascular
Metas sugeridas na população de risco.
Indicação Meta de 25(OH)D (ng/mL) Meta de 25(OH)D (nmol/L) Dose/Formulação Sugerida Notas/Referências Osteoporose/Saúde Óssea 20–30 50–75 Vitamina D3 oral 800–2000 UI/dia; suplementação diária ou semanal dependendo do estado basal Suficiente para prevenir fraturas e osteomalácia; Prevenção de Risco Cardiovascular Faixa observada associada a menor risco de DCV (evidência observacional) Faixa observada 30–50 (não é uma meta formal) 75–125 Vitamina D3 oral 2000–4000 UI/dia; o calcifediol pode ser preferido para correção rápida em deficiência grave Estudos observacionais e meta-análises sugerem redução do risco de DCV aterosclerótica e mortalidade em ≥75 nmol/L, mas nenhum ECR demonstra efeito protetor cardiovascular. Níveis mais elevados (>50–60 ng/mL) podem ser considerados apenas em contextos clínicos selecionados sob supervisão médica. As diretrizes recentes da Endocrine Society 2024 não recomendam mais um limiar fixo; o foco está na suficiência individualizada, principalmente para a saúde esquelética. Populações de Risco (idosos, DRC, obesidade, má absorção) 30–50 75–125 Vitamina D3 2000–4000 UI/dia; considerar calcifediol em má absorção ou obesidade; co-suplementação com vitamina K2 (MK-7 100–200 μg/dia) Maior risco de deficiência e resposta atenuada; objetivo de otimizar benefícios extraesqueléticos Toxicidade/Hipervitaminose D >100 >250 Evitar suplementação em altas doses sem monitoramento Risco de hipercalcemia, calcificação ectópica, nefrolitíase
Ensaios clínicos randomizados avaliando a vitamina K2 (menaquinona-7).
Estudo (Ano) População/Delineamento Intervenção (Dose, Duração) Comparador Principais Achados Diederichsen et al., 2022 (AVC Trial) 365 homens idosos com calcificação da válvula aórtica, ECR duplo-cego MK-7 720 µg/dia + vitamina D3 por 24 meses Placebo Progressão mais lenta da calcificação da válvula aórtica e níveis reduzidos de dp-ucMGP vs. placebo Zwakenberg et al., 2019 68 pacientes com DM2 + DCV, randomizado, 6 meses MK-7 360 µg/dia Placebo Melhora da rigidez arterial e redução da MGP não carboxilada; tendência à redução da calcificação Estudo RenaKvit, 2021 190 pacientes em hemodiálise crônica, ECR duplo-cego MK-7 360 µg/dia por 24 meses Placebo Atenuação da progressão da calcificação das artérias coronárias; seguro e bem tolerado Knapen et al., 2015 (Extensão do Estudo de Rotterdam) 244 mulheres saudáveis na pós-menopausa, estudo de 3 anos MK-7 180 µg/dia Placebo Melhora da elasticidade arterial e diminuição da MGP não carboxilada Revisão Sistemática Frontiers, 2023 Revisão sistemática de 14 ECRs Várias formulações de MK-7 ou MK-4 — Redução consistente na dp-ucMGP; efeitos modestos, mas favoráveis, na calcificação vascular; dados limitados de desfechos