pmid: "30854916"
title: "Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, Cruzado, Examinando os Efeitos Hormonais e de Vitalidade da Ashwagandha ( Withania somnifera) em Homens com Sobrepeso e em Processo de Envelhecimento."
authors: "Lopresti AL, Drummond PD, Smith SJ"
journal: "American journal of men's health"
pubdate: "2019"
doi: "10.1177/1557988319835985"
source: "PMC Full Text"

Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, Cruzado, Examinando os Efeitos Hormonais e de Vitalidade da Ashwagandha ( Withania somnifera) em Homens com Sobrepeso e em Processo de Envelhecimento.

Autores

Lopresti AL, Drummond PD, Smith SJ

Periodico

American journal of men's health (2019)

Conteudo

Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, Cruzado que Examina os Efeitos Hormonais e de Vitalidade da Ashwagandha (Withania somnifera) em Homens com Sobrepeso e Envelhecimento

A Ashwagandha (Withania somnifera) é uma erva comumente usada na medicina ayurvédica para promover o vigor juvenil, aumentar a força muscular e a resistência, e melhorar a saúde geral. Neste estudo cruzado, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas, foram investigados seus efeitos sobre fadiga, vigor e hormônios esteroides em homens envelhecendo. Homens com sobrepeso, com idade entre 40 e 70 anos, com fadiga leve, receberam um placebo ou um extrato de ashwagandha (contas Shoden, fornecendo 21 mg de glicosídeos de withanolídeos por dia) durante 8 semanas. As medidas de desfecho incluíram o Perfil de Estados de Humor, Forma Curta (POMS-SF), o questionário de Sintomas de Homens Envelhecendo (AMS) e os níveis salivares de DHEA-S, testosterona, cortisol e estradiol. Cinquenta e sete participantes foram inscritos, com 50 pessoas completando os primeiros 8 semanas do estudo e 43 completando todas as 16 semanas. Melhorias na fadiga, vigor e bem-estar sexual e psicológico foram relatadas ao longo do tempo, sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. A ingestão de ashwagandha foi associada a um aumento 18% maior no DHEA-S (p = 0,005) e um aumento 14,7% maior na testosterona (p = 0,010) em comparação com o placebo. Não houve diferenças significativas entre os grupos no cortisol e estradiol. Em conclusão, a ingestão de um extrato padronizado de ashwagandha (contas Shoden) por 8 semanas foi associada a níveis aumentados de DHEA-S e testosterona, embora não tenham sido encontradas diferenças significativas entre os grupos no cortisol, estradiol, fadiga, vigor ou bem-estar sexual. Estudos adicionais com tamanhos amostrais maiores são necessários para corroborar os achados atuais.

A fadiga é uma queixa comum entre adultos jovens e idosos, apresentando-se em aproximadamente 20%–40% dos indivíduos. É um dos sintomas mais comuns encontrados em pacientes que recebem tratamento médico primário, relatado por 14%–40% dos pacientes. Embora a fadiga seja um sintoma central associado a várias condições médicas e psiquiátricas, a fadiga idiopática também tem um impacto substancial no autocuidado e na qualidade de vida geral do indivíduo. A fadiga também é um forte preditor de morbidade e mortalidade futuras. Níveis mais elevados de fadiga nas atividades diárias também são um indicador precoce de envelhecimento, pois está associada a vários resultados de saúde adversos.

A maior parte das evidências sugere que as taxas de fadiga autorrelatada aumentam com a idade. Em um estudo com mais de 2.000 homens entre 18 e 92 anos, um aumento incremental na fadiga física, mental e geral foi associado ao aumento da idade. Dada a associação entre fadiga, doença e qualidade de vida, estratégias para retardar esse declínio são importantes.
Junto com o aumento da fadiga, reduções nos hormônios esteroides ocorrem comumente à medida que os homens envelhecem. Estima-se que os homens experimentem um declínio nos níveis de testosterona a uma taxa de 1%–2% ao ano após os 40 anos de idade. As concentrações de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) também diminuem em média 1%–4% ao ano entre as idades de 40 e 80 anos. A testosterona e o DHEA desempenham várias funções importantes no corpo, pois influenciam a saúde sexual, a massa corporal magra, a saúde mental, a cognição, a densidade óssea, a função cardiovascular e a atividade metabólica, apenas para citar algumas (; ). Em homens, a testosterona pode ser convertida pela enzima aromatase em estradiol. Embora o estradiol seja um hormônio frequentemente associado às mulheres, ele também tende a diminuir à medida que os homens envelhecem. Ele tem várias funções importantes nos homens, incluindo um papel crítico na função sexual masculina, nos níveis de adiposidade, na atividade neurológica, na saúde cardiovascular e na imunidade .

Níveis baixos de testosterona sérica em homens estão fortemente associados ao aumento da morbidade e ocorrem comumente em homens com transtorno depressivo maior, doença cardiovascular, obesidade e diabetes tipo 2. Concentrações mais baixas de testosterona também estão associadas adversamente a uma qualidade de vida reduzida . Foi relatado que os níveis de DHEA preveem a longevidade em homens, e concentrações mais altas estão associadas a melhorias no humor e reduções na fadiga. Dada a influência dos hormônios esteroides, como testosterona e DHEA, no bem-estar mental e físico, na qualidade de vida relacionada à saúde e na morbidade e mortalidade por doenças, opções de tratamento para retardar seu declínio progressivo à medida que os homens envelhecem podem ser prudentes. O estresse crônico e agudo são fatores que podem influenciar as concentrações de hormônios esteroides. Embora a pesquisa sobre o impacto direcional do estresse nas concentrações de DHEA seja inconsistente, há fortes evidências confirmando que o estresse elevado, indicado pelo cortisol elevado, está regularmente associado a concentrações mais baixas de testosterona. Isso indica que estratégias para reduzir o estresse, ou as concentrações de cortisol, podem ser uma maneira eficaz de otimizar as concentrações de hormônios esteroides em homens. Isso é apoiado por achados de aumento de DHEA-S e testosterona após a participação em um programa de redução de estresse em homens.
Adaptógenos como ashwagandha, Rhodiola rosea, ginseng siberiano e Bacopa monnieri são definidos como substâncias não tóxicas, frequentemente de origem vegetal, que aumentam a capacidade do corpo de resistir aos efeitos prejudiciais do estresse e promovem ou restauram o funcionamento fisiológico normal. Os adaptógenos exibem atividade neuroprotetora, antifadiga, antidepressiva, ansiolítica, nootrópica e estimulante do sistema nervoso central. Muitas ervas adaptogênicas demonstraram um efeito antifadiga, particularmente em momentos de estresse crônico ou agudo. Ashwagandha (também conhecida como Withania somnifera, ginseng indiano ou cereja de inverno) é uma erva adaptogênica comumente usada na medicina ayurvédica para promover “vigor juvenil”, aumentar a força e resistência muscular e melhorar a saúde geral. Acredita-se também que ofereça propriedades restauradoras da saúde, combatendo fadiga crônica, fraqueza, impotência, esterilidade, exaustão nervosa, senilidade e envelhecimento precoce. Os efeitos mentais e físicos da ashwagandha foram investigados em vários estudos de pesquisa, com efeitos positivos identificados na redução do estresse e da ansiedade e no aumento da memória e cognição . Em uma meta-análise recente que incluiu quatro ensaios clínicos, concluiu-se que a suplementação com ashwagandha foi associada a aumentos significativos na concentração de espermatozoides, volume de sêmen e motilidade espermática em homens oligospérmicos. Aumentos nos níveis séricos de testosterona e hormônio luteinizante também foram identificados . Foi demonstrado em vários estudos em animais que a ashwagandha pode influenciar o eixo hormonal hipotálamo-hipófise-gonadal e aumentar as concentrações de testosterona. Em um estudo com adultos cronicamente estressados, a suplementação com ashwagandha por 60 dias foi associada a reduções na ansiedade (conforme medido pela Escala de Ansiedade de Hamilton) e aumentos no DHEA-S sérico.
Os objetivos deste estudo foram identificar os efeitos da suplementação com ashwagandha durante um período de 8 semanas em homens com sobrepeso de 40 a 70 anos com fadiga autorrelatada de leve a moderada. Dada a associação positiva dos hormônios esteroides, como testosterona e DHEA-S, no bem-estar geral e na qualidade de vida, a influência da ashwagandha sobre esses hormônios também foi investigada. Como o cortisol está consistentemente associado ao estresse e pode ter um efeito adverso na energia e nos hormônios androgênicos, os efeitos da ashwagandha sobre esse hormônio relacionado ao estresse também foram examinados. Para ajudar a esclarecer o impacto da suplementação com ashwagandha nas vias hormonais e na atividade enzimática em homens (especificamente aromatase), os níveis de estradiol também foram medidos.
Materiais e Métodos
Desenho do Estudo
Este foi um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas, avaliando o efeito de um extrato de ashwagandha (Shoden beads) sobre os hormônios salivares e os sintomas de fadiga e vitalidade em homens saudáveis com sobrepeso. Não foi incluído período de washout neste estudo cruzado, pois o objetivo no segundo período do estudo era investigar a durabilidade das mudanças após a descontinuação do tratamento ativo. O protocolo do estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Humana da Murdoch University, Austrália Ocidental, e foi registrado prospectivamente no Registro Australiano de Ensaios Clínicos da Nova Zelândia (ID do ensaio. ACTRN12617000971336; data de registro 05/07/2017). Os participantes foram recrutados por meio de anúncios em mídias sociais entre dezembro de 2017 e fevereiro de 2018, em toda a Austrália Ocidental, e deram seu consentimento informado por escrito para inclusão antes de participarem do estudo. Os detalhes do desenho do estudo estão descritos na Figura 1.
Ilustração sistemática do desenho do estudo.
Os participantes foram alocados de forma aleatória e igualitária em dois grupos (placebo seguido de ashwagandha ou ashwagandha seguido de placebo) usando uma calculadora de randomização (http://www.randomization.com). A estrutura de randomização compreendeu sete blocos permutados aleatoriamente, contendo oito participantes por bloco. O número de identificação do participante foi alocado de acordo com a ordem de inscrição do participante no estudo. Todos os comprimidos foram embalados em recipientes idênticos rotulados com números de código de intervenção. Os códigos de intervenção foram mantidos pelo patrocinador e por um investigador universitário não diretamente envolvido no recrutamento do estudo e na coleta de dados. Os participantes e os investigadores do estudo não foram informados sobre a alocação do grupo de tratamento até que todos os dados do questionário fossem coletados.
Como este foi um estudo piloto, o tamanho da amostra foi uma amostra de conveniência. Estudos anteriores demonstraram que a ashwagandha tem um tamanho de efeito de 0,8–1,2 sobre os sintomas de estresse e ansiedade em adultos estressados. Assumindo um poder de 80%, uma taxa de erro tipo I (alfa) de 5% e uma taxa de abandono de 10%, o número total de participantes para encontrar um efeito foi calculado em 57.
Participantes
Os participantes foram informados sobre o estudo e, se concordassem, foram avaliados pelo investigador principal quanto à elegibilidade com base nos seguintes critérios de inclusão/exclusão:
Critérios de inclusão
Homens saudáveis com idade entre 40 e 70 anos relatando sintomas leves a moderados de fadiga ou vitalidade reduzida eram elegíveis para participar (conforme medido por um escore de Fadiga-Inércia do Profile of Mood States [POMS] acima do 50º percentil, ou escore total do POMS ou escore de Vigor-Atividade abaixo do 50º percentil). Os participantes também precisavam ser não fumantes, estar livres de medicamentos por pelo menos 3 meses e ter um índice de massa corporal (IMC) entre 25 e 35. Os participantes não planejavam participar de nenhum programa de perda de peso ou mudanças significativas relacionadas ao estilo de vida durante o estudo.
Critérios de exclusão
Os participantes eram inelegíveis para participação no estudo se tivessem um transtorno de saúde mental diagnosticável (por exemplo, depressão, transtorno relacionado à ansiedade, transtorno alimentar, psicose/esquizofrenia) ou doença médica, incluindo diabetes, doenças autoimunes, doença cardiovascular, hipertensão, síndrome da fadiga crônica ou asma. Aqueles que sofriam de uma infecção ou doença no último mês (incluindo resfriado comum), aqueles que relataram consumir mais de 14 doses padrão de bebidas alcoólicas por semana, ou aqueles que relataram uso atual ou histórico de abuso de drogas ilícitas também eram inelegíveis para participar. Além disso, a ingestão atual de qualquer preparação fitoterápica ou uma hipersensibilidade conhecida a ashwagandha, suplementos fitoterápicos ou outras ervas e especiarias também resultava em inelegibilidade para participação no estudo.

A elegibilidade foi inicialmente avaliada por meio do preenchimento de um questionário online que rastreava o uso atual de medicamentos, níveis de energia/estamina, altura e peso, saúde física e mental, doenças no último mês, consumo de álcool e ingestão de nicotina. Se considerados provavelmente elegíveis, os voluntários então participavam de uma entrevista telefônica com o investigador principal. A entrevista telefônica consistia em uma série estruturada de perguntas que examinavam os critérios de elegibilidade já especificados.

Intervenções
Comprimidos contendo um extrato de ashwagandha (Shoden beads; Arjuna Natural Ltd., Aluva, Kerala, Índia), fornecendo 10,5 mg de glicosídeos de withanolides, ou um placebo (pó de arroz torrado) foram usados para o período de intervenção e placebo, respectivamente. Shoden beads utiliza uma tecnologia patenteada de Sistema de Proteção de Ingredientes Bioativos (BIPS) que compreende um extrato de ashwagandha de raízes e folhas padronizado para 35% de glicosídeos de withanolides. Tanto a intervenção quanto o placebo foram transformados em comprimidos, cada um pesando 300 mg, e foram produzidos em uma instalação certificada de Boas Práticas de Fabricação (BPF). Os participantes foram instruídos a tomar dois comprimidos uma vez ao dia, 2 horas longe dos alimentos (preferencialmente após o jantar). A ingestão diária total de glicosídeo de withanolide durante a condição de tratamento foi de 21 mg (dois comprimidos). Os comprimidos eram idênticos em aparência, forma, cor e embalagem, consistindo em comprimidos redondos de cor marrom-avermelhada.

A adesão à medicação foi medida pela contagem de comprimidos dos participantes nas Semanas 4, 8, 12 e 16. A eficácia do cegamento do tratamento dos participantes foi examinada pedindo aos participantes que previssem a alocação do grupo (placebo, ashwagandha ou incerto) ao final de cada fase do estudo (Semanas 8 e 16).

Medidas de Desfecho
Medida de Desfecho 1: alterações sintomáticas
Medida de autorrelato dos Sintomas do Envelhecimento Masculino (AMS)
A AMS é um questionário autorrelatado de 17 itens que mede sintomas psicológicos, somáticos e sexuais. Os itens são avaliados em uma escala Likert de 5 pontos, de 1 (nenhum) a 5 (extremamente grave). A AMS é uma medida comumente usada e confiável/válida de sintomas de envelhecimento em homens e seu impacto na qualidade de vida. A AMS foi preenchida no início do estudo, Semana 4, Semana 8, Semana 12 e Semana 16 após o início da ingestão dos comprimidos.
Perfil de Estados de Humor, Forma Reduzida (POMS-SF); Pontuações das subescalas Fadiga-Inércia e Vigor-Atividade
O POMS-SF é um questionário autorrelatado de 35 itens com subescalas incluindo Raiva-Hostilidade, Confusão-Desorientação, Depressão-Desânimo, Fadiga-Inércia, Tensão-Ansiedade, Vigor-Atividade e Amabilidade. Os itens são avaliados em uma escala Likert de 5 pontos de 0 (nada) a 4 (extremamente). O POMS-SF é um questionário comumente usado e confiável/válido, com a subescala Fadiga-Inércia demonstrando boa validade em uma população de pacientes. As pontuações padronizadas das subescalas Fadiga-Inércia e Vigor-Atividade do POMS-SF foram usadas para examinar a mudança sintomática ao longo do tempo.
Medida de Desfecho 2: alterações hormonais
Testosterona salivar, cortisol, DHEA-S e estradiol
Os participantes foram instruídos a coletar uma amostra de saliva matinal em jejum no início do estudo, na Semana 8 (final da Fase 1) e na Semana 16 (final da Fase 2). Os participantes foram instruídos a preencher o tubo de coleta com saliva (aproximadamente 5 ml) entre 6h e 8h ou dentro de 30 minutos após acordar. Eles foram solicitados a coletar amostras de saliva antes de comer, beber líquidos ou escovar os dentes. Os hormônios salivares foram testados em duplicata usando uma plataforma de ensaio imunoenzimático (ELISA) totalmente automatizada.
Análise Estatística
Um teste t de amostras independentes foi usado para comparar variáveis demográficas entre os dois grupos. Para examinar as mudanças sintomáticas autorrelatadas, o escore total da AMS e as pontuações padronizadas das subescalas Fadiga-Inércia e Vigor-Atividade do POMS-SF foram analisadas usando um teste t de duas amostras com crossover 2 × 2. Não houve outliers significativos nos dados, conforme avaliado pela inspeção visual dos gráficos Q-Q. As alterações hormonais (ou seja, cortisol salivar, DHEA-S, testosterona e estradiol) foram analisadas (placebo-ashwagandha e ashwagandha-placebo) para efeitos de tratamento usando um teste t de duas amostras com crossover 2 × 2. O teste de outlier único de Grubbs e o teste de múltiplos outliers ESD de Rosner para variáveis de resposta foram examinados para a Semana 8 e Semana 16 (Período 1 e Período 2) e os outliers foram eliminados. O teste de Shapiro-Wilk foi usado para testar a normalidade. Efeitos de carryover e efeitos de período também foram calculados, não sendo observados efeitos significativos.
Os dados dos participantes foram incluídos nas análises se os dados dos questionários foram recebidos em pelo menos dois momentos ao longo das duas fases do tratamento (intenção de tratar, com última observação transportada para valores ausentes). Para todos os testes, a significância estatística foi definida em p < 0,05 (bicaudal). Todos os dados foram analisados usando SPSS (versão 24; IBM, Armonk, NY) e NCSS 12.
Resultados
Detalhes Demográficos e Dados Basais
Oitenta e duas pessoas foram triadas para participação no estudo e 57 atenderam aos critérios de inclusão e foram inscritas para participar. Quarenta e três (75%) participantes cumpriram todos os requisitos necessários do tratamento (ou seja, consumiram >80% das cápsulas, preencheram inventários de autorrelato em pelo menos dois momentos ao longo das duas fases do tratamento e coletaram amostras salivares) durante o período de 16 semanas. Seis participantes (11%) desistiram da condição placebo–ashwagandha, e 8 (14%) desistiram da condição ashwagandha–placebo. Não houve diferenças significativas entre as taxas de desistência entre os grupos de tratamento. Os motivos para a desistência incluíram ingestão inconsistente de comprimidos (n = 8, 14%), falha em completar questionários/coletar amostras de saliva (n = 3, 5%), início de novo tratamento médico (n = 2, 4%) e viagem inesperada ao exterior (n = 1, 2%). Nenhum participante desistiu do estudo devido a efeitos adversos autorrelatados decorrentes da ingestão de comprimidos.
As características demográficas são apresentadas na Tabela 1 e indicam que a população do estudo era homogênea, sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas características demográficas basais.
Características Demográficas Basais dos Participantes.
Placebo para ashwagandha(média e EP) Ashwagandha para placebo(média e EP) Valor p Tamanho amostral (n) 29 28 Não aplicável Idade 51,66 (1,19) 50,07 (1,26) 0,363a IMC 27,93 (0,65) 26,72 (0,55) 0,164a Trabalhadores por turnos/ocupações com viagens remotas 6 (21%) 6 (21%) 0,945b Medidas de desfecho  Pontuação total do AMS 38,17 (1,85) 36,18 (1,46) 0,403a  Pontuação de Fadiga-Inércia do POMS 55,83 (1,75) 52,29 (1,36) 0,117a  Pontuação de Vigor-Atividade do POMS 41,28 (1,78) 42,11 (1,81) 0,745a  Cortisol (nmol/L) 30,64 (2,87) 25,54 (1,79) 0,137a  DHEA-S (nmol/L) 8,57 (0,79) 8,96 (1,07) 0,772a  Testosterona (pmol/L) 346,56 (27,20) 354,22 (24,18) 0,834a  Estradiol (pmol/L) 35,44 (3,71) 29,37 (3,55) 0,242a
Nota. AMS = Aging Males’ Symptoms; POMS = Profile of
Mood States; EP = erro padrão.
Teste t de amostras independentes. bQui-quadrado de Pearson.
Medida de Desfecho 1: mudanças sintomáticas
As pontuações médias no escore total do AMS, no subescore Fadiga-Inércia do POMS e no subescore Vigor-Atividade do POMS durante o período cruzado para os dois grupos de tratamento são detalhadas na Tabela 2 e na Figura 2. Houve diferenças não significativas entre os grupos no escore total do AMS (T41 = 1,33, p = 0,192), no subescore Fadiga-Inércia do POMS (T41 = −1,26, p = 0,213) e no subescore Vigor-Atividade do POMS (T41 = −0,12, p = 0,907). Um teste t de amostras pareadas intragrupo para o Período 1 do estudo demonstrou que houve melhorias significativas na maioria dos escores de sintomas desde o início até a Semana 8, tanto na condição placebo (AMS, p = 0,001; POMS Fadiga-Inércia, p = 0,001; POMS Vigor-Atividade, p = 0,005) quanto na condição ashwagandha (AMS, p = 0,002; POMS Fadiga-Inércia, p = 0,348; POMS Vigor-Atividade, p = 0,017).
Escore de Sintomas Após Cada Período Cruzado.
Placebo Ashwagandha Média placebo (ambos os períodos) Média ashwagandha (ambos os períodos) Diferença médiaa p valor Período Período 1 2 1 2 Escore total do AMS n 24 19 19 24 Média (EP) 27,79 (1,92) 25,79 (1,85) 29,11 (2,34) 27,21 (1,63) 26,7 (1,36) 28,1 (1,39) 1,37 (1,03) 0,192 Escore POMS Fadiga-Inércia n 23 20 20 23 Média (EP) 49,78 (2,26) 45,6 (1,37) 46,20 (1,96) 46,13 (2,34) 47,72 (1,37) 46,17 (1,56) –1,55 (1,23) 0,213 Escore POMS Vigor-Atividade n 23 20 20 23 Média (EP) 44,13 (2,32) 46,65 (1,91) 45,10 (2,20) 45,39 (2,49) 45,39 (1,53) 45,25 (1,68) –0,15 (1,24) 0,907
Nota. AMS = Sintomas do Envelhecimento Masculino; POMS =
Perfil de Estados de Humor; EP = erro
padrão.
Efeito do tratamento: escore médio durante o período ashwagandha menos a média
do escore durante o período placebo.
Escore médio de sintomas após cada período cruzado.
Medida de desfecho 2: alterações hormonais
Os níveis hormonais salivares médios durante cada período cruzado são detalhados na Tabela 3 e na Figura 3. O teste t de duas amostras do cruzamento 2 × 2 confirmou níveis significativamente mais elevados de DHEA-S (T37 = 2,97, p = 0,005) e testosterona (T36 = 2,74, p = 0,010) durante a ingestão de ashwagandha, em comparação com a ingestão de placebo (18,0% e 14,7%, respectivamente). Reduções não significativas no cortisol (T38 = −1,01, p = 0,319) e estradiol (T38 = −1,34, p = 0,189) foram encontradas durante a ingestão de ashwagandha, em comparação com a ingestão de placebo (7,8% e 11,6% menores, respectivamente).
Escore Hormonal Após Cada Período Cruzado.
Placebo Ashwagandha Média do placebo (ambos
os períodos) Média da ashwagandha (ambos
os períodos) Diferença médiaa p valor
Período Período
1 2 1 2
Cortisol (nmol/L) n 21 19 19 21
Média (EP) 30,95 (3,19) 27,9 (3,78) 25,06 (2,72) 29,2 (2,66) 29,42 (2,46) 27,13 (1,90) –2,29 (2,27) ,319
DHEA-S (nmol/L) n 21 19 19 21
Média (EP) 8,3 (0,98) 8,24 (1,12) 9,98 (1,18) 9,54 (1,00) 8,27 (0,74) 9,76 (0,77) 1,49 (0,50) ,005
Testosterona (pmol/L) n 21 19 19 21
Média (EP) 324,57 (18,44) 295,41 (25,25) 332,77 (35,59) 378,38 (27,22) 309,99 (15,29) 355,57 (22,02) 45,58 (16,64) ,01
Estradiol (pmol/L) n 21 19 19 21
Média (EP) 29,52 (4,37) 18,38 (2,91) 22,21 (2,28) 20,14 (3,06) 23,95 (2,68) 21,18 (1,94) –2,78 (2,08) ,19

Nota. EP = erro padrão.
Efeito do tratamento: pontuação média durante o período de ashwagandha menos a pontuação
média durante o período de placebo.
Pontuações hormonais médias após cada período de crossover.
Para examinar a durabilidade dos aumentos de DHEA-S e testosterona provenientes da suplementação com ashwagandha, os níveis médios no Período 1 (ashwagandha) podem ser comparados aos do Período 2 (placebo). Conforme demonstrado na Tabela 3, os níveis médios de DHEA-S caíram de 9,98 nmol/L para 8,24 nmol/L e os níveis médios de testosterona caíram de 332,77 pmol/L para 295,41 pmol/L. Embora o tamanho da amostra disponível fosse pequeno (n = 19), os resultados de um teste t para amostras pareadas confirmaram que a redução no DHEA-S foi estatisticamente significativa (T17 = 2,28, p = 0,035), e houve uma tendência a sugerir que os níveis de testosterona não foram mantidos (T16 = 1,34, p = 0,198). Isso indica que os efeitos da suplementação com ashwagandha sobre DHEA-S e testosterona não foram mantidos 8 semanas depois.
Eventos Adversos e Adesão ao Tratamento
Nas Semanas 4, 8, 12 e 16, os participantes foram solicitados a listar quaisquer efeitos adversos, sintomas ou doenças experimentados durante o período do estudo (acreditassem ou não estar associados à ingestão do comprimido). A ashwagandha foi bem tolerada, sem diferenças significativas nos eventos adversos relatados entre os grupos de tratamento com placebo e medicamento ativo. A adesão à ingestão de comprimidos também foi alta, pois 86% dos participantes consumiram mais de 80% dos comprimidos alocados (conforme medido pelo número de comprimidos autorrelatado nas Semanas 4, 8, 12 e 16).
Eficácia do Cegamento dos Participantes
Para avaliar a eficácia do ocultamento da condição ao longo do estudo, os participantes foram solicitados, ao final de cada fase do estudo, a prever a alocação da condição (ou seja, placebo, ashwagandha ou incerto). A eficácia do ocultamento do grupo foi alta, pois apenas 35% dos participantes adivinharam corretamente a alocação do tratamento, 30% dos participantes estavam incertos sobre a alocação do tratamento, e os 35% restantes adivinharam incorretamente a alocação do grupo.
Discussão
Neste estudo randomizado, duplo-cego, cruzado de 16 semanas, a ingestão de 8 semanas de um extrato de ashwagandha (contas Shoden, fornecendo 21 mg de glicosídeos de withanolídeos) foi associada a alterações significativas nos níveis salivares de DHEA-S e testosterona em homens saudáveis, com sobrepeso, com idades entre 40 e 70 anos, relatando sintomas leves a moderados de fadiga ou vitalidade reduzida. Nenhuma alteração estatisticamente significativa no cortisol ou estradiol salivar foi observada. Melhorias na fadiga, vigor e bem-estar sexual e psicológico foram observadas após a suplementação com ashwagandha e com placebo, sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. A suplementação com ashwagandha foi bem tolerada, sem eventos adversos relatados ou desistências de participantes associadas à sua ingestão.

Os efeitos de melhora do humor e ansiolíticos da ashwagandha foram investigados em vários estudos, confirmando seus efeitos ansiolíticos positivos em adultos saudáveis estressados; adultos estressados com sobrepeso; e adultos com diagnóstico de transtorno de ansiedade. Efeitos antiestresse e antidepressivos da ashwagandha também foram observados em estudos com animais que incluíram choque elétrico imprevisível nas patas, teste do labirinto em cruz elevado e teste de natação forçada. Embora seja uma área de menor foco, a suplementação com ashwagandha também demonstrou efeitos positivos na energia e na fadiga, conforme evidenciado por uma maior recuperação muscular induzida pelo exercício em adultos que realizam treinamento de resistência e em pacientes com câncer de mama em quimioterapia.
No presente estudo, foram identificadas melhorias significativas ao longo do tempo nos níveis de vigor e bem-estar emocional ou sexual com a suplementação de ashwagandha; no entanto, isso não foi significativamente diferente do placebo. Isso sugere que, na população examinada (ou seja, homens saudáveis com sobrepeso, com idades entre 40 e 70 anos, relatando sintomas leves a moderados de fadiga ou vitalidade reduzida), a ashwagandha não apresentou vantagem sobre o placebo no alívio da fadiga, no aumento do vigor ou na melhora da vitalidade sexual. Existem várias explicações potenciais para esses achados. Os níveis médios autorrelatados de fadiga, vigor e bem-estar sexual antes do tratamento eram apenas de intensidade leve. Isso aumenta a probabilidade de efeitos de piso e, como apenas melhorias moderadas são prováveis, seriam necessários tamanhos amostrais maiores para identificar diferenças estatisticamente significativas. Diferenças não significativas entre os grupos também podem estar associadas ao método de recrutamento dos participantes. Os voluntários foram recrutados por meio de redes sociais, e isso provavelmente incluiu indivíduos motivados a melhorar seu bem-estar geral. Embora os participantes tenham sido incentivados a não fazer nenhuma mudança na dieta, exercícios ou estilo de vida durante o estudo, é possível que esses indivíduos motivados tenham implementado mudanças que tiveram efeitos positivos em sua energia, vigor e bem-estar geral (por exemplo, mudanças no trabalho, relacionamentos, dieta e atividade física). Infelizmente, não foi realizado o monitoramento de mudanças nessas áreas ao longo da duração do estudo. Além disso, uma grande parte dos participantes (aproximadamente 20%) estava envolvida em trabalho por turnos e/ou empregada em ocupações que exigiam viagens para comunidades mineiras remotas. Isso pode moderar a eficácia terapêutica da ashwagandha devido a distúrbios contínuos relacionados ao sono e ao estresse associado a viver longe de casa. Pesquisas confirmam que o trabalho por turnos está associado a uma maior necessidade de recuperação e a um maior risco de incapacidade. Essa hipótese foi apoiada no presente estudo, pois uma análise post hoc dos dados do ensaio revelou uma melhora média de 4,8% na fadiga durante a primeira fase do estudo em trabalhadores de turnos/minas, em comparação com uma melhora maior de 12,6% nos participantes restantes. A realização de análises estatísticas excluindo os trabalhadores por turnos foi considerada inadequada devido ao pequeno tamanho amostral e ao aumento do potencial de erros do tipo I. Os achados não significativos também podem resultar do alto efeito placebo observado (por exemplo, redução de 25% na pontuação total da AMS no Período 1 do estudo). Isso é significativamente maior do que os efeitos observados na maioria dos estudos publicados anteriormente sobre ashwagandha. Isso sugere maiores expectativas de tratamento na população recrutada de participantes australianos. Isso pode ser influenciado culturalmente, pois estudos anteriores foram realizados principalmente em populações indianas.
No estudo atual, um exame das mudanças hormonais ao longo do tempo demonstrou que a suplementação com ashwagandha durante um período de 8 semanas esteve associada a níveis 15% mais altos de testosterona salivar e 18% mais altos de DHEA-S em comparação ao placebo. No entanto, não houve diferenças estatisticamente significativas nos níveis de cortisol salivar ou estradiol em comparação ao placebo. Os efeitos da ashwagandha no aumento dos níveis de testosterona foram demonstrados em homens submetidos a treinamento de resistência, homens oligospérmicos e homens inférteis. Aumentos de DHEA-S provenientes da suplementação com ashwagandha também foram identificados em homens cronicamente estressados. Em estudos com animais, a ashwagandha demonstrou consistentemente ter um efeito redutor nas concentrações de corticosterona (; ). Estudos em animais investigando seus efeitos nos hormônios sexuais são limitados, embora existam achados preliminares de suporte.

Os achados do estudo atual são consistentes com achados anteriores, pois foram identificados níveis significativamente mais altos de testosterona e DHEA-S com a suplementação de ashwagandha em comparação ao placebo. Parece que esses aumentos não são sustentados ao longo do tempo, pois DHEA-S e, em menor grau, testosterona, estavam mais baixos após 8 semanas de suplementação descontinuada de ashwagandha. Isso sugere que a ingestão contínua de ashwagandha é necessária para sustentar as mudanças, ou que uma ingestão mais longa é necessária para mudanças mais duradouras. Os efeitos de DHEA-S e testosterona em homens idosos têm implicações importantes para a saúde, pois níveis mais baixos estão associados a maior morbidade, redução da longevidade e menor qualidade de vida.
Embora a ashwagandha tenha sido associada a aumentos nos níveis de DHEA-S e testosterona, não foram identificados efeitos estatisticamente significativos nos níveis matinais de cortisol salivar (um nível 7,8% mais baixo, não significativo, em comparação com o placebo) ou nas concentrações de estradiol (um nível 11,6% mais baixo, não significativo, em comparação com o placebo). O efeito da ashwagandha sobre o estradiol não foi investigado anteriormente, embora haja vários estudos que confirmam seus efeitos de redução do cortisol em adultos. Os achados atuais, portanto, contrastam com os resultados de estudos que confirmam a influência redutora de cortisol da ashwagandha em adultos cronicamente estressados, adultos com transtorno de ansiedade e adultos com sobrepeso e estressados. Esses achados sugerem que a ashwagandha foi ineficaz na redução dos níveis de cortisol na população masculina examinada. No entanto, em contraste com estudos anteriores, o cortisol salivar foi medido em vez do soro. Além disso, conforme mencionado anteriormente, uma parte significativa da população recrutada (aproximadamente 20%) eram trabalhadores de turno e de minas. Há pesquisas que confirmam uma forte influência do trabalho em turnos nas concentrações diurnas de cortisol e há algumas evidências, embora inconsistentes, sugerindo um efeito de redução nas concentrações de testosterona. Recrutar trabalhadores de turno pode, portanto, ter moderado os efeitos potenciais da ashwagandha sobre o cortisol e outros hormônios esteroides. Além disso, ao contrário de investigações anteriores sobre a ashwagandha, uma população estressada ou ansiosa, onde níveis mais altos de cortisol são comumente observados, não foi especificamente recrutada. Em vez disso, uma população com fadiga autorrelatada foi recrutada. Há evidências que sugerem concentrações mais baixas de cortisol em pessoas com sintomas de burnout e síndrome da fadiga crônica. Consequentemente, se a amostra recrutada apresentasse níveis baixos pré-mórbidos de cortisol, reduções adicionais seriam improváveis. Essa hipótese requer investigação em estudos futuros.
Compreender os mecanismos associados à influência da ashwagandha na produção de DHEA e testosterona requer mais investigação, embora existam vários mecanismos plausíveis. O DHEA é produzido na zona reticular do córtex adrenal e é influenciado pela atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), particularmente pelos níveis circulantes do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Como já discutido, em vários estudos, a ashwagandha reduziu as concentrações de cortisol, sugerindo um efeito atenuador na atividade do eixo HHA. Potencialmente, por meio da influência da ashwagandha na atividade do eixo HHA, as concentrações de DHEA e testosterona podem ser elevadas. No entanto, esse mecanismo não foi confirmado no presente estudo, pois a ashwagandha não teve efeito apreciável nas concentrações de cortisol. O DHEA e a testosterona também são produzidos pelas células de Leydig nos testículos, que são influenciadas pelo hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Foi demonstrado por meio de estudos in vitro e em animais que a ashwagandha regula positivamente a atividade do GnRH. Portanto, por meio de seu efeito na atividade do GnRH, podem ocorrer aumentos nas concentrações de DHEA e testosterona decorrentes da ingestão de ashwagandha. Uma relação bidirecional entre inflamação, estresse oxidativo e hormônios androgênicos, como a testosterona, também tem sido observada regularmente em estudos com animais e humanos. A ashwagandha demonstrou atividade antioxidante e anti-inflamatória, contribuindo potencialmente para sua influência sobre o DHEA e a testosterona. Finalmente, é importante observar que, embora não tenha havido alteração estatisticamente significativa nas concentrações de estradiol com a suplementação de ashwagandha, houve uma tendência indicando níveis reduzidos. Isso contrasta com os níveis aumentados dos pró-hormônios do estradiol, DHEA-S e testosterona. Portanto, seria esperado o aumento dos níveis de estradiol. Como isso não ocorreu, levanta-se a hipótese de que a ashwagandha possa ser um inibidor da aromatase, uma enzima necessária para a conversão da testosterona em estradiol. O efeito inibidor da aromatase de uma planta da mesma família Solanaceae, Withania coagulans, foi identificado em um estudo. W. coagulans, assim como a ashwagandha, contém altas concentrações de withanolídeos. Essa observação altamente especulativa requer investigação em estudos futuros.
Limitações do Estudo e Direções para Pesquisas Futuras
Existem várias limitações associadas a este estudo que podem ter impactado os resultados e exigem consideração em pesquisas futuras. O tamanho da amostra recrutada foi pequeno, dificultando a elaboração de conclusões definitivas. Estudos futuros devem, portanto, envolver amostras maiores. Os participantes foram recrutados por meio de mídias sociais, o que pode ter enviesado os resultados. Espera-se que tais indivíduos constituam uma coorte motivada de voluntários. Consequentemente, além de participar de um estudo e tomar suplementos, esses indivíduos podem ter feito mudanças dietéticas, ocupacionais, de estilo de vida e/ou sociais que contribuíram para as alterações de redução da fadiga e aumento do vigor observadas em ambas as condições de tratamento. Embora os participantes tenham sido incentivados a manter hábitos de vida regulares durante o estudo, isso não foi adequadamente monitorado. Pode ser benéfico em estudos futuros monitorar tais mudanças (por exemplo, dieta, exercício, peso, estressores da vida) por meio de questionários e outros instrumentos de monitoramento. Também é importante considerar o impacto potencial das expectativas dos participantes. Isso é particularmente importante quando há campanhas publicitárias fortes promovendo as virtudes de um produto ou medicamento. Na amostra de participantes australianos recrutados neste estudo, a maioria relatou conhecimento limitado sobre ashwagandha e seus benefícios. No entanto, isso exigirá consideração em países como a Índia e, cada vez mais, nos Estados Unidos, onde o conhecimento sobre ashwagandha por indivíduos preocupados com a saúde está aumentando.

Para aumentar a adesão e reduzir as demandas sobre os participantes, as concentrações hormonais foram avaliadas por meio de coletas salivares em jejum, em vez de soro. Foi confirmado em vários estudos que as medidas salivares de testosterona, DHEA-S, cortisol e estradiol se correlacionam bem com os níveis séricos. No entanto, sua precisão como medida de desfecho pode ser comprometida por sua rápida variabilidade diurna. Embora os participantes tenham sido instruídos a coletar amostras de saliva dentro de 15 minutos após acordar e em estado de jejum, os horários de coleta das amostras não puderam ser adequadamente monitorados, pois foram realizados nas casas dos participantes. A inconsistência nessas coletas terá um impacto negativo na precisão e confiabilidade das medidas. Em estudos futuros, para aumentar a robustez dos achados, seria importante controlar ou monitorar com precisão tais variáveis. Medir as concentrações hormonais tanto na saliva quanto no soro também pode ser vantajoso. Métodos de medição e padronização também devem ser considerados devido às crescentes preocupações em torno da precisão e variabilidade associadas às medições de testosterona.
Conforme observado anteriormente, aproximadamente 20% dos voluntários eram trabalhadores por turnos ou de minas. Devido ao tamanho amostral limitado, não foi possível realizar análises de subgrupo adequadas para examinar o efeito do trabalho por turnos nos desfechos medidos. No entanto, existem pesquisas confirmando os efeitos adversos do trabalho por turnos no bem-estar geral, na morbidade e nas concentrações hormonais, como cortisol e testosterona. Será importante em estudos futuros controlar o recrutamento de trabalhadores por turnos e/ou examinar especificamente os efeitos da ashwagandha nesse grupo de indivíduos. Dadas as suas rotinas variáveis de sono e diárias, uma análise do impacto da dosagem e do horário variáveis também pode ser útil.

Aumentos nos hormônios esteroides, como testosterona e DHEA-S em homens, são comumente considerados como tendo efeitos positivos de melhora da saúde. No entanto, isso pode nem sempre ser o caso. Por exemplo, há evidências sugerindo que a terapia de reposição de testosterona pode estar associada a efeitos adversos em homens com alto risco cardiovascular, doença prostática preexistente e apneia do sono (; ; ). Embora esses riscos sejam especificamente associados à terapia de reposição de testosterona (e continuem sendo debatidos, particularmente em relação ao risco cardiovascular), a segurança da ashwagandha em tais populações requer consideração e avaliação adicionais. No entanto, efeitos adversos graves parecem improváveis com a ashwagandha, pois um aumento moderado de 15% no nível de testosterona, que permaneceu dentro das concentrações endógenas normais, foi observado neste estudo. Estudos anteriores também confirmaram que a ashwagandha não está associada a efeitos de abstinência e não foi associada ao abuso (; ). No presente estudo, a ingestão de ashwagandha não foi associada a quaisquer eventos adversos significativos e foi bem tolerada pelos participantes. Esse perfil de segurança robusto é apoiado por estudos realizados anteriormente, nos quais revisões sistemáticas confirmaram que a ingestão de ashwagandha não foi associada a reações adversas significativas em adultos estressados e ansiosos ou em homens inférteis. No entanto, a maioria dos estudos teve duração curta, portanto, a segurança e eficácia em administração de longo prazo são necessárias.

Finalmente, neste estudo, utilizamos um extrato patenteado de ashwagandha, Shoden beads, padronizado para glicosídeos de withanolídeos. Este extrato é fabricado em uma instalação certificada em GMP (Arjuna Natural Ltd.). A qualidade dos extratos herbais e as práticas de fabricação utilizadas podem variar significativamente, provavelmente impactando na potência terapêutica. Portanto, a generalização dos achados deste estudo para extratos alternativos de ashwagandha deve ser feita com cautela.
Em conclusão, os achados deste estudo demonstraram que 8 semanas de suplementação com um extrato de ashwagandha (Shoden beads, 600 mg diários fornecendo 21 mg de glicosídeo de withanolídeo) foi associada a melhorias significativas nos níveis salivares de DHEA-S e testosterona, mas não de cortisol e estradiol, em homens saudáveis com idade entre 40 e 70 anos. Além disso, a suplementação não teve efeito significativo sobre sintomas de fadiga, vigor ou bem-estar sexual ou psicológico. A robustez e a generalizabilidade dos achados são moderadas pelo pequeno tamanho amostral e pelo elevado número de trabalhadores de turnos e mineiros recrutados. Investigações futuras utilizando tamanhos amostrais maiores, doses e durações de tratamento variadas e populações de estudo divergentes, incluindo tanto homens quanto mulheres, são necessárias para compreender melhor os potenciais efeitos terapêuticos e adaptogênicos da ashwagandha.
Contribuições dos Autores: AL, PD e SS contribuíram para o desenho do estudo, coleta de dados, redação, análises estatísticas e interpretação dos dados do ensaio clínico da presente pesquisa. Todos os autores leram e aprovaram a versão final do manuscrito.
Declaração de Interesses Conflitantes: O(s) autor(es) declarou(aram) não haver potenciais conflitos de interesse em relação à pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo. A Arjuna Natural Ltd. não esteve envolvida no desenho da pesquisa, análise dos dados ou na redação do relatório.
Financiamento: O(s) autor(es) divulgaram o recebimento do seguinte apoio financeiro para a pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo: Este estudo foi financiado pela Arjuna Natural Ltd.
ORCID iD: Adrian L. Lopresti https://orcid.org/0000-0002-6409-7839
Referências
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