pmid: "31517876"
title: "Uma investigação sobre as ações de alívio do estresse e farmacológicas de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera): Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo."
authors: "Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R"
journal: "Medicine"
pubdate: "2019 Sep"
doi: "10.1097/MD.0000000000017186"
source: "PMC Full Text"

Uma investigação sobre as ações de alívio do estresse e farmacológicas de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera): Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

Autores

Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R

Periodico

Medicine (2019 Sep)

Conteudo

Uma investigação sobre as ações de alívio do estresse e farmacológicas de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera)
Resumo
Contexto:
Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) é uma erva tradicionalmente usada para reduzir o estresse e melhorar o bem-estar. O objetivo deste estudo foi investigar seus efeitos ansiolíticos em adultos com alto estresse autorrelatado e examinar mecanismos potenciais associados aos seus efeitos terapêuticos.
Métodos:
Neste estudo de 60 dias, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, a atividade de alívio do estresse e farmacológica de um extrato de ashwagandha foi investigada em adultos saudáveis e estressados. Sessenta adultos foram alocados aleatoriamente para tomar um placebo ou 240 mg de um extrato padronizado de ashwagandha (Shoden) uma vez ao dia. Os desfechos foram medidos usando a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), a Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse -21 (DASS-21) e alterações hormonais nos níveis de cortisol, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) e testosterona.
Resultados:
Todos os participantes concluíram o estudo sem eventos adversos relatados. Em comparação com o placebo, a suplementação com ashwagandha foi associada a uma redução estatisticamente significativa na HAM-A (P = 0,040) e uma redução quase significativa na DASS-21 (P = 0,096). A ingestão de ashwagandha também foi associada a maiores reduções no cortisol matinal (P < 0,001) e no DHEA-S (P = 0,004) em comparação com o placebo. Os níveis de testosterona aumentaram em homens (P = 0,038), mas não em mulheres (P = 0,989) ao longo do tempo, embora essa alteração não tenha sido estatisticamente significativa em comparação com o placebo (P = 0,158).
Conclusões:
Esses achados sugerem que os efeitos de alívio do estresse da ashwagandha podem ocorrer por meio de seu efeito moderador no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. No entanto, investigações adicionais utilizando tamanhos amostrais maiores, populações clínicas e culturais diversas e dosagens variadas de tratamento são necessárias para fundamentar esses achados.
Registro do ensaio:
Clinical Trials Registry—Índia (número de registro CTRI: CTRI/2017/08/009449; data de registro 22/08/2017)
Introdução
O interesse em produtos medicinais e suplementos fitoterápicos é alto, pois estima-se que pelo menos 80% das pessoas em todo o mundo os utilizam para alguma parte de seus cuidados primários de saúde. Embora a maioria dos ingredientes tenha uma longa história de uso tradicional, a eficácia não foi claramente estabelecida em ensaios clínicos para uma grande parte deles. A segurança também permanece incerta, particularmente porque os métodos de cultivo e extração podem variar amplamente. Ensaios clínicos robustamente desenhados são, portanto, imperativos para estabelecer segurança e eficácia.
Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) é um pequeno arbusto pertencente à família Solanaceae. É cultivado prolificamente em regiões secas do sul da Ásia, Ásia Central e África, e é regularmente utilizado na Ayurveda, um antigo sistema de medicina hindu. A ashwagandha tem sido tradicionalmente usada para promover "vigor juvenil" ao melhorar a força muscular, resistência e saúde geral. Mais de 50 constituintes químicos foram identificados nas várias partes da planta de ashwagandha, com os principais constituintes químicos incluindo alcaloides esteroidais e lactonas, coletivamente conhecidos como withanolidas.

Estudos farmacológicos confirmaram que a preparação vegetal de ashwagandha possui efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, anticancerígenos, ansiolíticos e imunomoduladores. Também foi demonstrado que influencia a atividade neurológica, endócrina e cardiovascular. Em modelos animais de estresse, a ashwagandha apresentou efeitos ansiolíticos, antidepressivos e neuroprotetores. Além disso, estudos em animais também confirmaram a influência da ashwagandha na produção de hormônios sexuais, conforme demonstrado por seus efeitos sobre o hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante, testosterona e progesterona.

Estresse é um termo geral definido como a resposta não específica do corpo a qualquer demanda por mudança. É um importante fator agravante tanto para a hipertensão quanto para o diabetes, que são os principais causadores de morte em todo o mundo. O estresse elevado também é um gatilho comum para transtornos de humor, como ansiedade e depressão. Como agente para modular o estresse e a ansiedade, a ashwagandha foi investigada em vários ensaios clínicos em humanos. Em dois estudos duplo-cegos controlados por placebo, a ashwagandha foi associada a maiores reduções na ansiedade em adultos que apresentavam predominantemente transtorno de ansiedade generalizada. Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 8 semanas, a ashwagandha foi associada a maiores reduções na ansiedade, cortisol matinal, proteína C reativa, frequência cardíaca e pressão arterial em adultos cronicamente estressados. Também foram observados maiores aumentos no sulfato de desidroepiandrosterona sérico (DHEA-S) e na hemoglobina. Estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo adicionais confirmaram os efeitos antiestresse e redutores de cortisol da ashwagandha em adultos com estresse crônico autorrelatado e em adultos com sobrepeso e obesidade cronicamente estressados. Em todos esses estudos, a ashwagandha foi bem tolerada, com poucos efeitos adversos relatados.
Esses ensaios positivos que investigam os efeitos ansiolíticos e de melhora do humor da ashwagandha em adultos fornecem suporte crescente para a eficácia deste agente fitoterápico para adultos que sofrem de estresse e ansiedade. Os resultados usados para medir a eficácia incluíram instrumentos de autorrelato e avaliados por clínicos, juntamente com medidas de marcadores fisiológicos comumente associados ao estresse e à ansiedade, incluindo cortisol, frequência cardíaca e pressão arterial. No entanto, a força dos achados é prejudicada pelos pequenos tamanhos amostrais utilizados e pela curta duração do tratamento, sem nenhum estudo superior a 8 semanas. Nesses estudos, também foram utilizados extratos divergentes de ashwagandha com doses variadas de tratamento.

O objetivo deste estudo foi contribuir para o corpo de evidências atual, investigando os efeitos antistresse e o perfil de segurança de um extrato padronizado de raiz de ashwagandha (Shoden) em adultos saudáveis que sofrem de estresse leve. Neste estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 60 dias, também nos interessamos em identificar mecanismos adicionais dos efeitos antistresse e de melhora do humor da ashwagandha, particularmente em relação à sua influência sobre os hormônios esteroides. Dessa forma, examinamos as mudanças nos níveis matinais de cortisol, DHEA-S e testosterona. Nossa hipótese foi que a ashwagandha resultaria em maiores reduções no estresse e ansiedade, cortisol sérico e DHEA-S. Como houve alguns estudos confirmando os efeitos positivos da ashwagandha sobre a testosterona, também previmos maiores elevações nos níveis séricos de testosterona ao longo do tempo, em comparação com o placebo.

Métodos

Desenho do estudo

Este estudo foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 60 dias, avaliando a eficácia e tolerabilidade de um extrato de ashwagandha sobre o estresse, ansiedade e produção hormonal em adultos saudáveis. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Independente de Nagpur e registrado retrospectivamente no Registro de Ensaios Clínicos da Índia (número de registro CTRI: CTRI/2017/08/009449; data de registro 22/08/2017), com o recrutamento de participantes ocorrendo entre abril de 2016 e julho de 2016. Os métodos foram realizados de acordo com as diretrizes e regulamentos relevantes. Detalhes do desenho do estudo estão descritos na Fig. 1.

Ilustração sistemática do desenho do estudo.

Uma análise de poder a priori foi realizada para estimar o tamanho amostral necessário. Previmos um tamanho de efeito d de Cohen de 0,8 para o grupo de tratamento. Assumindo um poder de 80%, uma taxa de erro tipo 1 (alfa) de 5% e uma taxa de abandono de 10%, o número total de participantes para encontrar um efeito foi estimado em 57. Os participantes inscritos foram atribuídos a um dos 2 grupos do estudo (ashwagandha ou placebo) usando uma tabela de números aleatórios. Uma lista de randomização contendo apenas os números de randomização foi fornecida ao local do estudo com o objetivo de inscrever voluntários no estudo. A lista mestre de randomização com os detalhes da alocação foi mantida de forma segura e confidencial com o patrocinador do estudo.
Potenciais participantes foram triados após a assinatura de um termo de consentimento livre e esclarecido, e 60 participantes elegíveis foram inscritos no estudo de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os participantes compareceram em 6 ocasiões a um dos 2 centros de saúde localizados na Índia (Centro de Hematologia em Bhopal ou Sai Baba Healthcare em Pune). Durante a visita 1 (avaliação inicial realizada aproximadamente 7 dias antes do início da ingestão de cápsulas), as seguintes informações foram coletadas ou exames realizados: consentimento informado, dados demográficos, histórico médico, exame físico e sistêmico (parâmetros vitais, frequência respiratória, eletrocardiografia, radiografia de tórax, hematologia, bioquímica e sorologia), e em mulheres em idade fértil foi realizado um teste de gravidez. Medidas de desfecho basal também foram coletadas, incluindo uma amostra de sangue matinal (para avaliar DHEA-S, cortisol e testosterona), a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) administrada pelo clínico, e o autorrelato Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse-21 (DASS-21).
Na visita 2 (basal/dia 0), os participantes elegíveis que atendiam aos critérios de elegibilidade foram randomizados em 1 de 2 condições de tratamento (ashwagandha ou placebo). Os participantes receberam um suprimento de cápsulas para 15 dias. Nas visitas 3 (dia 15), 4 (dia 30), 5 (dia 45) e 6 (dia 60), os participantes retornaram ao centro, e os seguintes procedimentos foram realizados: sinais vitais e exame físico, contagem de comprimidos devolvidos, fornecimento de novos comprimidos, administrações de avaliação (HAM-A e DASS-21) e registro de quaisquer eventos adversos. Na visita 4 (dia 30) e na visita 6 (dia 60), uma amostra de sangue matinal também foi coletada para avaliar cortisol e DHEA-S. A avaliação dos níveis de testosterona foi realizada apenas no basal e no dia 60.
Participantes
Voluntários foram obtidos da população geral que visitou um dos 2 centros de saúde na Índia (Centro de Hematologia em Bhopal ou Sai Baba Healthcare em Pune) para um check-up de rotina. Os participantes foram informados sobre o estudo e, se concordassem, eram avaliados pelo investigador principal quanto à elegibilidade com base nos seguintes critérios de inclusão/exclusão:
Critérios de inclusão
Adultos saudáveis, homens e mulheres, com idade entre 18 e 65 anos e com HAM-A entre 6 e 17 eram elegíveis para participar. Os participantes também estavam dispostos a participar do estudo e cumprir seus procedimentos mediante a assinatura de um consentimento livre e esclarecido por escrito. As participantes em idade fértil precisavam estar usando um método contraceptivo adequado e eficaz durante todo o estudo e apresentar resultado negativo no teste de gravidez. Mulheres não férteis estavam na pós-menopausa há pelo menos 12 meses consecutivos ou haviam sido submetidas a esterilização cirúrgica. Todos os participantes foram incentivados a não fazer grandes mudanças no estilo de vida durante o período do estudo. Eles foram informados de que quaisquer mudanças significativas poderiam resultar na exclusão do estudo.
Critérios de exclusão
Participantes foram inelegíveis para participação no estudo se estivessem grávidas, lactantes ou não estivessem usando um método contraceptivo adequado. Pessoas com hipersensibilidade conhecida à ashwagandha também foram excluídas. Indivíduos com glaucoma agudo de ângulo estreito, hipertrofia prostática, doenças cardiovasculares, endócrinas ou renais, ou outra doença crônica que pudesse afetar o estresse/ansiedade ou restringir a função normal diária também foram inelegíveis para participar do estudo. Indivíduos que atualmente, ou nos últimos 6 meses, sofreram de qualquer transtorno de saúde mental diagnosticável (conforme avaliado pela Mini International Neuropsychiatric Interview 6.0) ou estavam tomando medicação psicotrópica ou outra preparação fitoterápica também foram excluídos da participação no estudo. Pessoas com dependência de álcool relatada ou que estivessem tomando qualquer outro medicamento experimental para outro ensaio clínico/pesquisa também foram inelegíveis.

Intervenções
Cápsulas contendo 240 mg de um extrato de ashwagandha (Shoden) ou placebo (pó de arroz torrado) fabricadas pela Arjuna Natural Ltd, Aluva, Kerala, Índia foram utilizadas para os grupos de intervenção e placebo, respectivamente. O material vegetal seco foi identificado visualmente por um botânico qualificado como Withania somnifera (L.) Dunal e foi adquirido de um fornecedor comercial (Neemuch, Madhya Pradesh, Índia). O solvente de extração utilizado foi etanol:água na proporção de 70:30 e o extrato foi padronizado por cromatografia líquida de alta eficiência para conter 35% de glicosídeos withanolídeos. Os participantes foram instruídos a tomar 1 cápsula (com 84 mg de glicosídeos withanolídeos), uma vez ao dia após o jantar com 250 mL de água. As cápsulas eram idênticas em aparência, forma, cor e embalagem, compreendendo cápsulas oblongas de cor verde.

Medidas de desfecho
Medida de desfecho primário 1: Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A)
A HAM-A é uma ferramenta amplamente utilizada e bem validada, composta por 14 itens projetados para avaliar a gravidade da ansiedade de um paciente. Nesta medida avaliada pelo clínico, cada um dos 14 itens é classificado em uma escala de 5 pontos, variando de 0 = ausente a 4 = grave. A HAM-A foi concluída na avaliação inicial (7 dias antes da administração da cápsula) e 15, 30, 45 e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas.

Desfecho primário 2: Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse-21 (DASS-21)
A DASS-21 é uma medida de autorrelato validada que avalia sintomas de estresse, ansiedade e depressão. Vinte e uma perguntas são classificadas em uma escala de 4 pontos (0–3), variando de nunca a quase sempre (pontuações mais baixas indicam redução dos sintomas). A DASS-21 foi concluída na avaliação inicial (7 dias antes da administração da cápsula) e 15, 30, 45 e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas.

Medidas de desfecho secundário 1 a 3: cortisol sérico, DHEA-S, testosterona
Uma amostra de sangue em jejum matinal (aproximadamente 8h) foi coletada por punção venosa dos participantes nos 2 locais do estudo. Os níveis de cortisol e testosterona séricos foram medidos com o Sistema ADVIAÒ Centaur utilizando tecnologia de quimioluminescência direta por imunoensaio competitivo. O Analisador de Sistemas IMMULITE 2000 foi utilizado para a medição quantitativa de DHEA-SO4 no soro. Os níveis de cortisol e DHEA-S foram medidos na avaliação inicial (7 dias antes da administração das cápsulas), 30 e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas. A testosterona foi medida na avaliação inicial e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas.

Avaliações de segurança
Avaliações hematológicas foram realizadas na avaliação inicial (7 dias antes da administração das cápsulas) e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas. Estas compreenderam: hemograma completo (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos, hemoglobina, hematócrito, plaquetas e velocidade de hemossedimentação) e um perfil lipídico (lipoproteína de baixa densidade, colesterol, lipoproteína de alta densidade, triglicerídeos e lipoproteína de muito baixa densidade).

Análise estatística
Um teste t de amostras independentes foi utilizado para comparar variáveis demográficas entre os 2 grupos de tratamento para variáveis contínuas, e o χ2 de Pearson foi utilizado para comparar dados categóricos. As pontuações totais nas escalas HAM-A, DASS-21 (dias 0, 15, 30, 45 e 60), e cortisol, DHEA-S (dias 0, 30 e 60) foram analisadas quanto aos efeitos de tempo e tratamento (ashwagandha e placebo) utilizando uma análise de variância (ANOVA) mista de medidas repetidas. Um teste t de amostras pareadas foi utilizado para analisar alterações na testosterona (dias 0 e 60) ao longo do tempo. O eta-quadrado (η²) foi calculado para examinar os tamanhos de efeito.

Não houve outliers significativos nos dados, conforme avaliado pela inspeção visual dos gráficos Q-Q. O teste de normalidade de Shapiro-Wilk foi realizado para examinar a normalidade dos dados dos grupos. Isto demonstrou que os dados hormonais não apresentavam distribuição normal, e as transformações não foram capazes de normalizar os dados. No entanto, a ANOVA de medidas repetidas foi considerada a opção mais adequada para as análises estatísticas, pois é relativamente robusta a violações da normalidade. Para todos os testes, a significância estatística foi definida em P < 0,05 (bilateral). Todos os dados foram analisados utilizando SPSS (versão 24; IBM, Armonk, NY).

Resultados
Detalhes demográficos e dados basais
Um total de 60 participantes (37 homens e 23 mulheres) foram inscritos no estudo, com todos os voluntários completando o ensaio de 60 dias. Os dados também foram coletados na íntegra, sem dados ausentes dos instrumentos de avaliação. As características demográficas são apresentadas na Tabela 1 e indicam que a população do estudo era homogênea, sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas características demográficas.

Características demográficas basais dos participantes.
Medida de desfecho primário 1: HAM-A
Alterações nos escores de HAM-A entre os dois grupos de tratamento e níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas são detalhados na Tabela 2 e Fig. 2. Uma redução estatisticamente significativa de 41% no HAM-A foi observada ao longo do tempo no grupo ashwagandha (F4,116 = 15,09, P < 0,001) e uma redução de 24% no grupo placebo (F4,116 = 6,37, P < 0,001). Uma variabilidade de 34,2% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 18% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F4,232 = 2,55, P = 0,040).
Mudanças de humor durante intervenção de 60 dias.
Mudança média nos escores de humor ao longo do tempo (barras verticais representam barras de erro padrão).
Medida de desfecho primário 2: DASS-21
Alterações nos escores de DASS-21 entre os dois grupos de tratamento e níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas são detalhados na Tabela 2 e Fig. 2. Uma redução estatisticamente significativa de 30% no HAM-A foi observada ao longo do tempo no grupo ashwagandha (F4,116 = 7,03, P < 0,001) e uma redução de 10% no grupo placebo (F4,116 = 3,37, P = 0,012). Uma variabilidade de 19,5% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 10,4% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo quase significativa (F4,232 = 2,00, P = 0,096).
Medida de desfecho secundário 1: cortisol
Alterações nos escores de cortisol entre os dois grupos de tratamento e níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas são detalhados na Tabela 3 e Fig. 3. No grupo ashwagandha, uma redução estatisticamente significativa de 23% no cortisol foi observada ao longo do tempo (F2,58 = 10,25, P = < 0,001). No entanto, não ocorreu alteração significativa no grupo placebo (aumento de 0,5%) (F2,58 = 0,22, P = 0,800). Uma variabilidade de 26,1% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 0,8% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,116 = 8,95, P = < 0,001).
Mudanças hormonais durante intervenção de 60 dias.
Mudança média nos hormônios (barras verticais representam barras de erro padrão).
Comparações por sexo revelaram uma redução estatisticamente significativa de 25% no cortisol nas mulheres do grupo ashwagandha (F2,20 = 4,53, P = 0,024) e uma diminuição não significativa de 0,6% no grupo placebo (F2,22 = 0,02, P = 0,979). Uma variabilidade de 31,2% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 0,2% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,42 = 4,31, P = 0,020). Nos homens, houve uma redução estatisticamente significativa de 22% no cortisol no grupo ashwagandha (F2,36 = 5,64, P = 0,007) e um aumento não significativo de 1% no grupo placebo (F2,34 = 0,28, P = 0,758). Uma variabilidade de 23,9% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 1,6% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,70 = 4,84, P = 0,011).
Medida de desfecho secundário 2: DHEA-S
As alterações nos escores de DHEA-S ao longo dos 2 grupos de tratamento e os níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas estão detalhados na Tabela 3 e na Fig. 3. No grupo ashwagandha, uma redução estatisticamente significativa de 8% no DHEA-S foi observada ao longo do tempo (F2,58 = 5,45, P = 0,007). No entanto, nenhuma alteração significativa ocorreu no grupo placebo (aumento de 2,5%) (F2,58 = 1,38, P = 0,260). Uma variabilidade de 15,8% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 4,5% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,116 = 5,86, P = 0,004).
Comparações por sexo revelaram uma redução quase significativa de 9% no DHEA-S nas mulheres do grupo ashwagandha (F2,20 = 2,90, P = 0,078) e um aumento não significativo de 1% no grupo placebo (F2,22 = 0,04, P = 0,687). Uma variabilidade de 22,5% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 3,4% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo quase estatisticamente significativa (F2,42 = 3,00, P = 0,061). Nos homens, houve uma redução quase significativa de 8% no DHEA-S no grupo ashwagandha (F2,36 = 2,85, P = 0,071) e um aumento não significativo de 3% no grupo placebo (F2,34 = 1,02, P = 0,369). Uma variabilidade de 13,7% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 5,7% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,70 = 3,21, P = 0,046).
Medida de desfecho secundário 3: testosterona
As mudanças nos escores de testosterona entre os 2 grupos de tratamento e os níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas/teste t para amostras pareadas estão detalhadas na Tabela 3 e na Fig. 3. No grupo ashwagandha, foi observado um aumento estatisticamente significativo de 11% na testosterona ao longo do tempo [T(29) = −2.11, P = .043]. No entanto, nenhuma mudança significativa ocorreu no grupo placebo (aumento de 0.1%) [T(29) =  −0.01, P = .990]. Uma variabilidade de 13.3% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 0% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo não significativa (F1,58 = 2.13, P = .150).

Comparações por gênero revelaram uma redução não significativa de 0.2% na testosterona em mulheres no grupo ashwagandha [T(10) =  −0.01, P = .989] e uma redução não significativa de 1.3% no grupo placebo [T(11) = −0.18, P = .864]. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo não significativa (F1,21 = 0.002, P = .965). Em homens, houve um aumento estatisticamente significativo de 11.4% na testosterona no grupo ashwagandha [T(18) = −2.24, P = .038] e um aumento não significativo de 0.1% no grupo placebo [T(17) = −0.02, P = .980]. Uma variabilidade de 21.8% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 0% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo não significativa (F1,35 = 2.08, P = .158).

Eventos adversos e adesão ao tratamento
Os participantes foram questionados sobre a tolerabilidade das cápsulas e eventos adversos nos dias 15, 30, 45 e 60. A ashwagandha foi bem tolerada, sem eventos adversos significativos relatados pelos participantes. A boa tolerabilidade da ingestão de ashwagandha foi ainda confirmada pela capacidade e disposição de todos os participantes em completar o ensaio de 60 dias. A adesão à ingestão de cápsulas também foi alta, pois todos os participantes consumiram > 90% das cápsulas alocadas (conforme medido pela contagem de cápsulas devolvidas nos dias 15, 30, 45 e 60).

Medidas pré e pós-hematológicas compreendendo um hemograma completo (hemoglobina, glóbulos brancos, neutrófilos, eosinófilos, plaquetas, glóbulos vermelhos, linfócitos e monócitos) e perfil lipídico (colesterol total, triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade, lipoproteína de baixa densidade e lipoproteína de muito baixa densidade) confirmaram diferenças não estatisticamente significativas entre os grupos nas medidas ao longo do tempo.
Neste estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, a ingestão de 60 dias de um extrato de ashwagandha (Shoden) em adultos saudáveis com ansiedade leve resultou em melhorias emocionais significativas ao longo do tempo. Em comparação com o placebo, a ingestão de ashwagandha foi associada a uma redução estatisticamente significativa e maior na HAM-A, embora as alterações na DASS-21 não tenham atingido significância estatística, apesar de uma forte tendência positiva. A ingestão de ashwagandha também foi associada a maiores reduções nos níveis matinais de cortisol e DHEA-S; e uma tendência positiva sugerindo um aumento nas concentrações de testosterona (esta última evidenciada apenas em homens). A ashwagandha foi bem tolerada, sem relatos significativos de eventos adversos ou alterações nas medidas hematológicas (hemograma completo e perfil lipídico) ao longo do tempo.

Com base na HAM-A, os níveis de ansiedade reduziram 41% nos participantes que tomaram ashwagandha, o que se comparou favoravelmente à redução de 24% observada nos participantes que tomaram placebo. A confirmação adicional dos efeitos de melhora do humor da ashwagandha foi fornecida por melhorias positivas gerais na DASS-21 (30% vs 10%), uma medida de sintomas depressivos, de ansiedade e de estresse. No entanto, as diferenças entre os grupos nas alterações da DASS-21 não atingiram significância estatística. Esses efeitos ansiolíticos e de melhora do humor geralmente positivos da ashwagandha são consistentes com outros estudos publicados anteriormente que examinaram a eficácia de outros extratos de ashwagandha em adultos estressados. No entanto, a dosagem utilizada neste estudo (240 mg, padronizada para não menos que 35% de glicosídeos withanolídeos) foi menor do que a dose de 600 mg mais comumente usada em estudos anteriores.

Para compreender os mecanismos terapêuticos da ashwagandha em adultos estressados, foram medidas as alterações no hormônio do estresse, cortisol, e nos hormônios esteroidais, DHEA-S e testosterona. Os achados indicaram que, em comparação com o placebo, a ingestão de ashwagandha foi associada a uma redução no cortisol matinal em jejum (aumento de 0,5% e redução de 23%, respectivamente) e no DHEA-S (aumento de 2,5% e redução de 8,2%, respectivamente). A ingestão de ashwagandha também foi associada a um aumento estatisticamente significativo de 10,6% na testosterona, o que se comparou favoravelmente ao aumento de 0,1% observado no grupo placebo. No entanto, as alterações na testosterona entre os grupos ashwagandha e placebo não atingiram significância estatística.
Análises em relação ao gênero sugeriram que a ashwagandha teve efeitos semelhantes sobre o cortisol e o DHEA-S tanto em homens quanto em mulheres, uma vez que ocorreram alterações estatisticamente significativas em ambos os gêneros. No entanto, os níveis de testosterona não se alteraram significativamente nas mulheres após a ingestão de ashwagandha (redução de 0,2%) e placebo (redução de 1,3%). Em contraste, os níveis de testosterona aumentaram nos homens em 11,4% após a ingestão de ashwagandha, o que se comparou favoravelmente ao aumento de 0,1% após a ingestão de placebo. No entanto, essa diferença não foi estatisticamente significativa, possivelmente devido ao tamanho amostral pequeno de 37 homens e/ou diferenças nos níveis basais de testosterona entre as condições de tratamento. Será necessária uma investigação adicional utilizando um tamanho amostral maior para esclarecer a significância desses achados de testosterona em homens. Além disso, a relevância clínica dessas alterações na testosterona requer investigação adicional. No entanto, é útil considerar que, em média, foi relatado que os níveis de testosterona reduzem em 110 ng/dL a cada 10 anos em homens após os 30 anos de idade. O aumento de 54 ng/dL ocorrido após a administração de ashwagandha por 8 semanas em nosso estudo sugere que essas alterações podem ter benefícios clínicos relacionados à saúde.
Com base em nossas descobertas, os efeitos ansiolíticos da ashwagandha podem ser atribuídos a vários mecanismos. Primeiro, a ashwagandha pode ter um efeito atenuante na atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Em resposta a um estressor, o eixo HPA está associado a uma série de respostas que, em última análise, levam ao aumento das concentrações de cortisol e DHEA. Embora o aumento da produção de cortisol tenha sido comumente investigado em estudos de estresse humano, o impacto do estresse sobre a DHEA recebeu muito menos atenção. Embora níveis mais elevados de DHEA sejam frequentemente associados a maior saúde e longevidade, no contexto do estresse, sua elevação pode ser um indicador de uma resposta aumentada ao estresse (ou atividade do HPA). Por exemplo, o aumento da secreção de DHEA-S foi demonstrado em adultos após exposição aguda ao estresse e é maior em adultos com transtorno de estresse pós-traumático, conforme confirmado por uma metanálise recente. Níveis mais elevados também estão associados ao tabagismo e ao consumo de álcool em homens de meia-idade. Essas descobertas sugerem que a DHEA elevada (juntamente com o cortisol) pode ser um marcador de aumento do estresse. Sua redução aguda pode, portanto, ser um sinal de redução do estresse. No córtex adrenal, a produção de cortisol e DHEA ocorre em camadas diferentes, com o cortisol produzido na zona fasciculada e a DHEA na zona reticular. Embora exista um sistema regulatório de feedback negativo para garantir a restauração dos níveis de cortisol após um estressor, um conjunto significativo de evidências sugere que os transtornos de ansiedade e depressivos estão associados a perturbações na atividade do eixo HPA, geralmente levando a um excesso na secreção de cortisol. A redução do cortisol matinal e da DHEA-S em participantes que tomaram ashwagandha sugere que ela tem um efeito moderador na atividade do eixo HPA em adultos estressados. Isso pode estar associado a efeitos de redução do estresse, à medida que a resposta ao estresse (ou atividade do eixo HPA) se torna menos reativa aos estressores.
Embora não tenha sido investigado neste estudo, outros mecanismos potenciais dos efeitos ansiolíticos da ashwagandha podem ser por meio de seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. A inflamação e o estresse oxidativo aumentam em momentos de alto estresse, e níveis mais elevados foram demonstrados em adultos com depressão e ansiedade. Em estudos pré-clínicos, a ashwagandha também pode influenciar a atividade GABAérgica e serotoninérgica, que têm efeitos antidepressivos e ansiolíticos. Além disso, apesar desses mecanismos serem discutidos separadamente, seus efeitos não ocorrem isoladamente e é provável que a interação de todos esses mecanismos seja responsável pelos efeitos positivos de melhora do humor da ashwagandha.
Limitação do estudo e direções para pesquisas futuras
Embora os achados deste estudo se somem ao conjunto de evidências que apoiam os efeitos antiestresse da Ashwagandha, ainda restam diversas perguntas sem resposta. Neste estudo, foram recrutados adultos saudáveis com estresse leve. Os efeitos da ashwagandha em populações clínicas que sofrem de transtorno de ansiedade ou outro transtorno afetivo ainda precisam ser determinados. No entanto, efeitos ansiolíticos positivos da ashwagandha em adultos com transtorno de ansiedade generalizada foram identificados em estudos anteriores. Além disso, a maioria dos estudos sobre os efeitos ansiolíticos da ashwagandha, incluindo o nosso, foi conduzida na Índia. Portanto, estudos futuros com outras populações culturais podem ser úteis. Também não examinamos o impacto dos hábitos alimentares, das condições econômicas e da ocupação diária sobre os efeitos antiestresse da ashwagandha. Esses fatores podem influenciar os resultados terapêuticos, portanto, valeria a pena investigá-los em estudos futuros.

Neste estudo, os efeitos da ashwagandha foram examinados ao longo de 60 dias, o que é consistente com a maioria dos estudos. Estudos mais longos devem ser realizados para examinar a segurança e a eficácia da suplementação com ashwagandha por um período mais prolongado. O acompanhamento após a interrupção da ingestão também será útil para identificar se há problemas de abstinência e se as mudanças positivas são mantidas ao longo do tempo após a cessação da suplementação.

Nos 6 estudos que agora examinaram os efeitos ansiolíticos da ashwagandha, foram utilizados diferentes extratos de ashwagandha, empregando diferentes técnicas de extração e métodos de padronização. No geral, os achados foram positivos; no entanto, a segurança relativa e a potência ansiolítica desses diferentes extratos ainda precisam ser examinadas. Isso pode ser de interesse em ensaios futuros. Além disso, as dosagens utilizadas nos estudos variaram significativamente, dificultando a determinação das doses terapêuticas ideais. Estudos de escalonamento de dose para não respondedores e efeitos de dose-resposta também podem ser de interesse. Em um estudo de Auddy et al., maiores efeitos de dose-resposta foram identificados em adultos cronicamente estressados.

Por fim, examinamos o impacto fisiológico da suplementação com ashwagandha em adultos estressados e identificamos várias alterações em hormônios associados ao sistema adrenal e esteroide. Dado o pequeno tamanho amostral recrutado em nosso estudo, não foi possível examinar a relevância de tais alterações para a resolução dos sintomas. Em ensaios futuros, será importante não apenas examinar as alterações fisiológicas associadas à suplementação com ashwagandha, mas também determinar se tais alterações estão relacionadas às mudanças sintomáticas. Isso nos ajudará a desenvolver hipóteses mais claras sobre os mecanismos de ação ansiolítica da ashwagandha. Além disso, uma investigação mais aprofundada sobre os efeitos da ashwagandha em outros hormônios, como pregnenolona, estrogênios e progesterona, e a análise das diferenças de gênero serão úteis.
Em conclusão, os achados deste estudo apoiam os efeitos ansiolíticos positivos de um novo extrato de ashwagandha (Shoden, padronizado para não menos que 35% de glicowitanolídeos totais) administrado por 60 dias na dose de 240 mg diários. Diferenças estatisticamente significativas entre os grupos foram confirmadas por uma medida de humor (HAM-A), enquanto uma forte tendência positiva foi observada para a medida DASS-21. O extrato de ashwagandha foi bem tolerado, sem eventos adversos significativos relatados. A suplementação foi associada a uma redução no cortisol e no DHEA-S, e a uma tendência positiva, embora não significativa, de aumento da testosterona em homens. Esses resultados sugerem que os efeitos ansiolíticos da ashwagandha em adultos estressados podem estar associados a um efeito atenuante na atividade do eixo HPA e, em homens, ao aumento da produção de testosterona. No entanto, existem potencialmente mecanismos de ação adicionais que não foram investigados em nosso estudo. Mais ensaios clínicos são necessários, utilizando amostras maiores, populações culturais diferentes e durações mais longas para corroborar nossos achados e os de estudos anteriores realizados.
Agradecimento
Os autores agradecem à Arjuna Natural Ltd pelo financiamento do projeto e pelo fornecimento de Shoden para uso neste estudo.
Contribuições dos autores
Conceituação: Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Curadoria de dados: Rahul Kodgule.
Análise formal: Adrian Lopresti, Stephen J Smith.
Aquisição de financiamento: Rahul Kodgule.
Investigação: Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Metodologia: Adrian Lopresti, Stephen J Smith, Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Administração do projeto: Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Redação – rascunho original: Adrian Lopresti, Stephen J Smith.
Redação – revisão e edição: Adrian Lopresti, Stephen J Smith, Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Adrian Lopresti orcid: 0000-0002-6409-7839.
Abreviaturas: DASS-21 = Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse -21, DHEA-S = sulfato de deidroepiandrosterona, GABA = ácido gama-aminobutírico, HAM-A = Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton, HPA = hipotálamo-hipófise-adrenal.
Como citar este artigo: Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R. Uma investigação sobre as ações farmacológicas e de alívio do estresse de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera). Medicine. 2019;98:37(e17186).
Este estudo foi financiado pela Arjuna Natural Ltd.
Este estudo foi gerenciado de forma independente pelos investigadores principais, Dr. HM e RK, que declaram não haver conflitos de interesse. O Dr. AL recebeu financiamento de estudo da Arjuna Natural Extracts Ltd no passado para estudos anteriores não relacionados concluídos e recebeu compensação por apresentações em conferências.
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Referências
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