pmid: "34858513"
title: "Eficácia e segurança do extrato de raiz de Ashwagandha sobre as funções cognitivas em adultos saudáveis e estressados: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo."
authors: "Gopukumar K, Thanawala S, Somepalli V, Rao TSS, Thamatam VB, Chauhan S"
journal: "Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM"
pubdate: "2021"
doi: "10.1155/2021/8254344"
source: "PMC Full Text"

Eficácia e segurança do extrato de raiz de Ashwagandha sobre as funções cognitivas em adultos saudáveis e estressados: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

Autores

Gopukumar K, Thanawala S, Somepalli V, Rao TSS, Thamatam VB, Chauhan S

Periodico

Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM (2021)

Conteudo

Eficácia e Segurança do Extrato de Raiz de Ashwagandha nas Funções Cognitivas em Adultos Saudáveis e Estressados: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Contexto
A prevalência global de estresse está aumentando. O estresse afeta negativamente a capacidade cognitiva, a qualidade do sono e o bem-estar psicológico geral. A Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal), um medicamento essencial na Ayurveda, é relatada como benéfica na redução do estresse e na melhora da memória. Este estudo clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo avaliou o efeito da cápsula de liberação prolongada de 300 mg de extrato de raiz de Ashwagandha (Prolanza™; daqui em diante Ashwagandha SR) nas funções cognitivas, níveis de estresse, qualidade do sono, bem-estar geral e segurança em indivíduos estressados.
Métodos
Indivíduos (130 adultos saudáveis e cognitivamente íntegros [20 a 55 anos, índice de massa corporal: 18 a 29 kg/m²]) com pontuação na Escala de Estresse Percebido (PSS) de 14 a 24 foram randomizados para receber Ashwagandha SR ou placebo. Os indivíduos tomaram uma cápsula de Ashwagandha SR ou placebo diariamente por 90 dias consecutivos. Este estudo foi registrado no Registro de Ensaios Clínicos da Índia (CTRI) em 13/11/2019 [número: CTRI/2019/11/021990]. O desfecho primário foi a mudança na função cognitiva medida pelo CANTAB desde o início até o final do período do estudo (90 ± 7 dias). Os desfechos secundários incluíram a mudança na pontuação da PSS-10, no nível sérico de cortisol (9–11h), na pontuação do OHQ, no PSQI e nos níveis séricos de BDNF.
Resultados
Apenas 125 concluíram o estudo e foram avaliados. A Bateria Automatizada de Testes Neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB) relatou uma melhora significativa na memória de recordação, e a taxa total de erros na recordação de padrões diminuiu significativamente na visita 4 no grupo Ashwagandha SR vs. o grupo placebo (pontuação de memória na primeira tentativa: 12,9 ± 6,7 vs. 10,1 ± 6,3; erros totais: 17,5 ± 23,3 vs. 27,7 ± 23,6). Na visita 4, foram observadas pontuação da PSS-10 mais baixa (13,0 ± 5,0 vs. 18,7 ± 4,6; p < 0,0001), níveis séricos de cortisol (p = 0,0443) e pontuação do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) (p < 0,0001), mas pontuações mais altas no Questionário de Felicidade de Oxford (OHQ) (p < 0,0001) no grupo Ashwagandha SR vs. o grupo placebo, sugerindo níveis de estresse significativamente menores e bem-estar psicológico e qualidade do sono significativamente melhores no primeiro grupo. Nenhum evento adverso foi relatado.
Conclusões
Este é o primeiro estudo clínico avaliando a segurança e eficácia do Ashwagandha SR. O tratamento com uma cápsula de Ashwagandha SR uma vez ao dia durante 90 dias melhorou a memória e o foco, o bem-estar psicológico e a qualidade do sono, reduziu os níveis de estresse e foi seguro e bem tolerado.

1. Introdução
   O estresse é onipresente e sua prevalência está aumentando globalmente. Entre os adultos, experiências do passado, ocupação, problemas familiares e fatores ambientais atuam como algumas das fontes de estresse. A pandemia de COVID-19 acrescentou ainda mais à prevalência e gravidade do estresse. De acordo com uma recente revisão sistemática, a prevalência de estresse entre a população geral durante a pandemia de 2020 foi de 29,6% (intervalo de confiança de 95% [IC]: 24,3%–35,4%). Assim, o estresse é um fator de risco importante para o desenvolvimento de condições físicas e psiquiátricas. Ele afeta adversamente a capacidade cognitiva, a memória, a qualidade do sono e o bem-estar psicológico geral dos indivíduos, além de afetar as funções executivas, tudo isso levando ao desenvolvimento de problemas somáticos.

O estresse é geralmente expresso como uma resposta psicológica ou física a estímulos internos ou externos que desafiam os recursos de adaptação de uma pessoa. Acredita-se que os efeitos deletérios do estresse sejam canalizados através da responsividade dinâmica do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), resultando em aumento da secreção de cortisol pelo córtex adrenal em resposta aos estressores. O cortisol inicia numerosas mudanças fisiológicas para compensar as demandas adicionais, e a hiperativação ou supressão prolongada do eixo HPA pode prejudicar tanto a saúde física quanto a mental. O eixo HPA também influencia o sono: a ativação do HPA leva a um sono perturbado e mais leve, e o sono inadequado aumenta a atividade basal do eixo HPA. De fato, fatores como anormalidades sutis do eixo HPA e maior ansiedade-traço estão associados a menor qualidade do sono e pior funcionamento cognitivo entre adultos saudáveis.

Atualmente, há uma tendência global de uso generalizado de medicina complementar e alternativa (MCA) em países em desenvolvimento e desenvolvidos para o tratamento de várias doenças, como osteoartrite, doença de Alzheimer, prurido urêmico, e estresse e ansiedade. Portanto, é concebível que uma alta proporção de indivíduos opte por usar MCA para gerenciar o estresse e seus efeitos. Uma revisão sistemática da literatura de 49 pesquisas realizadas em 15 países relatou que a prevalência estimada em 12 meses de uso de qualquer MCA foi de aproximadamente 50%, 40% e 25% na Austrália, nos Estados Unidos e no Reino Unido, respectivamente. A prevalência do uso de MCA foi geralmente maior em adultos e idosos. Uma pesquisa nacionalmente representativa conduzida pelo Centro Nacional de Estatísticas de Saúde nos EUA demonstrou uma prevalência de 40% de uso de MCA; entre esses, 18% da população usou adaptógenos naturais para gerenciar seu estresse e ansiedade.
Ayurveda, um sistema tradicional de medicina praticado na Índia há milhares de anos, recomenda o uso de terapias fitoterápicas para auxiliar a memória e a cognição. Evidências recentes mostram que produtos derivados de plantas podem melhorar a memória e a cognição. O extrato da raiz de Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) é um agente terapêutico essencial utilizado na Ayurveda como um “Rasayana” ou um “adaptógeno”. Também é conhecido como ginseng indiano ou cereja-de-inverno. Além de melhorar a memória e a cognição, também possui efeitos antiestresse, antioxidante, imunomodulador, rejuvenescedor, anti-inflamatório, antiartrítico e antitumoral.
As evidências atuais que apoiam a eficácia e segurança do extrato de raiz de Ashwagandha nas funções cognitivas ou estresse provêm de estudos pequenos. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, recente, com 50 adultos com comprometimento cognitivo leve, mostrou uma melhora significativa na memória imediata e geral, função executiva, atenção e velocidade de processamento de informações durante um período de acompanhamento de 8 semanas. Um ensaio clínico prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, conduzido com 61 adultos ao longo de 60 dias, mostrou reduções significativas em múltiplos parâmetros de eficácia, como a Escala de Estresse Percebido (PSS), o Questionário Geral de Saúde-28 e os escores da Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse, além dos níveis de cortisol no grupo Ashwagandha em comparação com o grupo placebo. No entanto, a principal limitação desses ensaios foi o pequeno tamanho amostral, necessitando, assim, de ensaios maiores para avaliar os benefícios da Ashwagandha. Além disso, esses ensaios anteriores utilizaram uma administração duas vezes ao dia de uma dose alta (300 mg) de extrato de Ashwagandha. A alta frequência de dosagem pode afetar a adesão a longo prazo, o que, por sua vez, pode afetar a eficácia do produto.
Nosso estudo clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi projetado para avaliar a eficácia da formulação de liberação prolongada (SR) do extrato de raiz de Ashwagandha (cápsula Ashwagandha SR 300 mg) nas funções cognitivas, nível de estresse, sono e qualidade de vida em indivíduos que vivenciam estresse. Também avaliamos a segurança e a tolerabilidade das cápsulas Ashwagandha SR.
2. Materiais e Métodos
2.1. Participantes do Estudo
O estudo foi conduzido de dezembro de 2019 a maio de 2020 em dois centros na Índia: Bengaluru Neuro Center, Bengaluru; Sumana Vinayaka Nursing Home, Mandya. Foram incluídos indivíduos adultos saudáveis, cognitivamente íntegros, do sexo masculino ou feminino (idade: 20–55 anos; índice de massa corporal [IMC]: 18–29 kg/m2) que se percebiam sob estresse e apresentavam pontuação de 14–24 na PSS de 10 itens. Os critérios de inclusão foram os seguintes: homens e mulheres com idade entre 20 e 55 anos, índice de massa corporal de 18–29 kg/m2; saudáveis, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico e julgamento clínico do investigador; sob estresse percebido com pontuação de 14–24 na PSS; cognitivamente íntegros, confirmado pelo teste de Avaliação Cognitiva de Montreal; dispostos e capazes de fornecer consentimento informado por escrito; e concordaram em comparecer às consultas de acompanhamento regulares.
Os seguintes foram os critérios de exclusão: mulheres grávidas ou lactantes ou aquelas que planejavam engravidar e/ou não queriam seguir métodos contraceptivos padrão; mulheres na pós-menopausa; indivíduos com escolaridade inferior à oitava série e que não conseguiam ler ou compreender inglês; indivíduos com qualquer condição médica comórbida grave ou qualquer doença sistêmica clinicamente significativa com uso significativo de medicamentos; indivíduos com histórico de dependência de drogas, alto consumo de álcool (>2 doses padrão por dia) ou uso relatado de drogas recreativas (como cocaína, metanfetamina e maconha) ou com dependência de nicotina ou cafeína; indivíduos em uso de multivitamínicos/suplementos fitoterápicos/qualquer outro produto de bem-estar; indivíduos que participaram de um estudo clínico nos últimos 30 dias antes da inscrição neste estudo; ou indivíduos com hipersensibilidade a qualquer ingrediente dos produtos do estudo.
O estudo foi conduzido de acordo com as Boas Práticas Clínicas, a Declaração de Helsinque, o Programa Y (versão emendada de 2005) e as Diretrizes Éticas para Pesquisa Biomédica em Seres Humanos, emitidas pelo Conselho Indiano de Pesquisa Médica e as Regras de Novos Medicamentos e Ensaios Clínicos de 2019. Este estudo foi registrado no Registro de Ensaios Clínicos da Índia (CTRI) em 13/11/2019 [Nº de Registro: CTRI/2019/11/021990]. Um comitê de ética independente e registrado (Lifeline Ethics Committee, Bangalore 560079, Índia) revisou e aprovou o protocolo antes do início do estudo (ECR/76/Indt/KA/2013/RR-16). Os participantes forneceram seu consentimento informado por escrito antes da inscrição no estudo.
2.2. Detalhes do Produto Testado
O produto investigacional (Prolanza™ [Inventia Healthcare Ltd. e Laila Nutraceuticals]) é uma cápsula de liberação prolongada (SR) contendo extrato aquoso alcoólico de raiz de Withania somnifera, extrato de n-butanol e excipientes permitidos. É formulado para fornecer liberação prolongada dos ativos. Cada cápsula de 300 mg contém withanolídeos totais NLT 15 mg por HPLC. Dados farmacocinéticos como absorção relativa, biodisponibilidade relativa e meia-vida de eliminação são avaliados e submetidos para publicação em outro local.
2.3. Visão Geral do Desenho do Estudo
Um estudo clínico prospectivo de 90 dias foi conduzido em dois centros de estudo utilizando um delineamento duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, com dois braços e controlado por placebo. Os participantes completaram quatro visitas de estudo (Figura 1). A primeira visita (dia −2 a 0) foi para fins de triagem, na qual os indivíduos que atendiam aos critérios de inclusão foram identificados e o consentimento informado foi obtido. Coletamos dados sobre o histórico do indivíduo e o escore basal de PSS e concluímos os exames laboratoriais preliminares nesta visita. Durante a segunda visita (dia 1), randomizamos os indivíduos para o grupo Ashwagandha SR ou para o grupo placebo de forma duplo-cega. Um estatístico independente gerou a sequência de randomização. Os rótulos dos produtos foram substituídos pelo rótulo contendo uma sequência cega gerada por computador, criada por um estatístico com o objetivo de cegar os indivíduos e os investigadores. Após a conclusão da análise (conclusão do processo de bloqueio de dados), o analista usou a mesma lista para decodificar os grupos.
O produto investigacional (cápsulas de Ashwagandha SR ou o placebo semelhante) foi fornecido aos indivíduos, e eles foram instruídos a tomar uma cápsula diariamente após o café da manhã por 90 dias consecutivos. Também os instruímos a manter o diário do indivíduo, inserindo a data, marcando a caixa e registrando o horário em que tomaram a cápsula, e fazendo uma anotação se perderem uma cápsula (para os dias 1–45). Durante esta visita, coletamos dados basais para a Bateria Automatizada de Testes Neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB), o Questionário de Felicidade de Oxford (OHQ) e o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), e avaliamos os níveis de cortisol sérico (9–11h) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). A terceira visita foi uma visita intermediária (dia 45), quando todos esses dados foram coletados novamente, o diário do indivíduo foi verificado quanto à adesão e os produtos investigacionais foram fornecidos para os próximos 45 dias. Além disso, mais um diário do indivíduo foi entregue aos indivíduos para registrar a adesão. A Visita 4 (dia 90) foi a visita final, quando as avaliações finais dos desfechos de eficácia e segurança foram concluídas e o diário do indivíduo foi verificado quanto à adesão. A Figura 1 fornece uma visão geral do delineamento do estudo e detalhes dos procedimentos em cada visita.
2.4. Desfechos do Estudo
2.4.1. Desfechos de Eficácia
O desfecho primário foi a mudança na função cognitiva medida pela CANTAB desde o início até o final do período de estudo.
Os desfechos secundários incluíram a mudança desde o início até o final do período de estudo no escore PSS-10, nível de cortisol sérico (9–11h), escore OHQ, PSQI e níveis séricos de BDNF.
2.4.2. Desfechos de Segurança
A segurança foi avaliada como a proporção de indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo devido a eventos adversos (EAs; sua frequência e gravidade), como alterações nos parâmetros vitais e investigações laboratoriais (hemograma completo [HC], alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST] e níveis de creatinina sérica).
2.5. Avaliações do Estudo
2.5.1. Bateria Automatizada de Testes Neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB)
A CANTAB é uma escala validada originalmente projetada para avaliar a função cognitiva em idosos e populações com demência. No entanto, tem sido utilizada para estudar várias populações, incluindo adultos com funcionamento normal. A CANTAB inclui testes de memória operacional; aprendizado e função executiva; memória visual, verbal e episódica; atenção, processamento de informações e tempo de reação; reconhecimento social e emocional e tomada de decisão; e controle de resposta. Utilizamos a bateria de cognição geral da CANTAB composta pelos cinco testes a seguir, frequentemente usados em pesquisa clínica para identificar alterações cognitivas sutis: Teste de Triagem Motora (MOT), Aprendizado de Pares Associados (PAL), Tempo de Reação (RT), Processamento Rápido de Informações Visuais (RVP) e Memória Operacional Espacial (SWM).
2.5.2. Escala de Estresse Percebido-10 (PSS-10)
A PSS-10 é um questionário auto relatado validado, projetado para medir "o grau em que os indivíduos avaliam situações em suas vidas como estressantes". Os itens da PSS avaliam o grau em que os indivíduos acreditam que sua vida foi imprevisível, incontrolável e sobrecarregada durante o mês anterior. Pontuações em torno de 13 são consideradas médias, e as de ≥20 refletem alto estresse.
2.5.3. Nível de Cortisol Sérica (9–11h)
O cortisol sérico é um hormônio glicocorticoide, o marcador da resposta do corpo ao estresse. É secretado em resposta ao estresse bioquímico e contribui para a supressão do eixo HPA, afetando a saúde e a cognição. Devido às conhecidas variações diurnas, os níveis de cortisol sérico (em μg/dL) foram medidos em um horário fixo entre 9 e 11h.
2.5.4. Questionário de Felicidade de Oxford (OHQ)
O OHQ é uma escala compacta usada para medir o bem-estar psicológico. É apresentado como uma única afirmação que pode ser endossada em uma escala Likert uniforme de seis pontos. Com base na pontuação, categoriza os níveis de felicidade da seguinte forma: 1-2: não feliz, 2-3: um pouco infeliz, 3-4: nem particularmente feliz nem infeliz, 4: um pouco feliz ou moderadamente feliz, 4-5: bastante feliz; razoavelmente feliz, 5-6: muito feliz e 6: feliz demais.
2.5.5. Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI)
O PSQI é um instrumento eficaz para medir a qualidade e os padrões de sono 1 mês antes do início do estudo. Ele diferencia o sono "ruim" do "bom" medindo sete domínios: qualidade subjetiva do sono, latência do sono, duração do sono, eficiência habitual do sono, distúrbios do sono, uso de medicação para dormir e disfunção diurna ao longo do último mês. Os sujeitos pontuam cada domínio em uma escala Likert de 0 a 3, onde 0 reflete nenhuma dificuldade e 3 reflete dificuldade grave naquele domínio. A pontuação global (intervalo de 0 a 21) é a soma das pontuações dos domínios componentes. Pontuações mais altas indicam pior qualidade do sono. Avaliamos o PSQI em ambos os grupos na visita 2 (linha de base) e visita 4.
2.5.6. Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro Sérica (BDNF)
O BDNF é um agente de crescimento neural que apoia, promove o crescimento e a diferenciação dos neurônios existentes dos sistemas nervosos central e periférico. O estresse provavelmente afeta a expressão do BDNF em diferentes partes do cérebro de uma maneira altamente sensível à forma, duração e momento do estresse e ao sexo do sujeito. Avaliamos o BDNF em ambos os grupos na visita 2 (basal) e na visita 4 usando o ensaio imunoenzimático Sandwich (LSBio, Seattle, WA; Human BDNF Sandwich ELISA [LS-F678]).

2.6. Análise Estatística

Para ver melhora em um dos testes de cognição do CANTAB, foi utilizado um tamanho de efeito de d de Cohen = 0,5 (ou seja, f de Cohen = 0,25, pois d = 2f) com α = 0,05. Para detectar esse tamanho de efeito com um poder de 80% e um nível de significância de 0,05, o tamanho da amostra foi estimado em 128 indivíduos (64 indivíduos em cada grupo). O tamanho de efeito moderado foi escolhido com base em estudos de intervenção nutricional semelhantes que detectaram melhorias significativas nos resultados cognitivos que podem indicar restauração da função cognitiva.

A análise estatística foi realizada com os dados obtidos dos indivíduos que concluíram o estudo, com adesão >80% de acordo com o protocolo (intenção de tratar modificada). As estatísticas resumidas são apresentadas como média ± desvio padrão. Uma ANOVA foi utilizada para avaliar as diferenças intratratamento para variáveis de eficácia desde o início até o final do tratamento. Para análises entre tratamentos, uma ANCOVA foi utilizada para avaliar as diferenças nas variáveis de eficácia ao final do tratamento usando os valores basais como covariáveis. Os valores de p são relatados para todos os parâmetros de eficácia. Um p < 0,05 foi considerado como o limiar de significância estatística.

3. Resultados

3.1. Fluxo do Estudo

Dos 147 indivíduos triados, 130 indivíduos (idade, 34,3 ± 9,0 anos; IMC, 24,59 ± 3,49 kg/m2) que atenderam aos critérios de inclusão foram randomizados; 65 (34 homens e 31 mulheres) estavam no grupo Ashwagandha SR e 65 (36 homens e 29 mulheres) no grupo placebo. Cinco indivíduos retiraram seu consentimento voluntariamente durante o período de lockdown da COVID-19.

Um total de 125 indivíduos concluiu o estudo e compôs a população de avaliação; todos os indivíduos estavam em conformidade com o protocolo. A Figura 2 fornece um diagrama de fluxo dos Padrões Consolidados de Relato de Ensaios (CONSORT) do estudo.

3.2. Análise de Eficácia

3.2.1. Pontuação do CANTAB
As diferenças intra e intergrupos para os escores do CANTAB são apresentadas na Tabela 1 (arquivo suplementar). O CANTAB mostrou que a memória de recordação melhorou significativamente, e a taxa total de erros na recordação de padrões diminuiu significativamente na visita 4 no grupo Ashwagandha SR em comparação com o grupo placebo. Para o grupo Ashwagandha SR, o Escore de Memória de Primeira Tentativa do PAL (PALFAMS; média ± DP) aumentou significativamente de 10,8 ± 4,2 na visita 2 para 12,9 ± 6,7 na visita 4 (p < 0,05; Figura 3(a)), enquanto o Total de Erros Ajustado do PAL (Ajustado) (PALTEA) diminuiu de 20,4 ± 15,4 na visita 2 para 17,5 ± 23,3 na visita 4 (p > 0,05; Figura 3(b)). Em contraste, no grupo placebo, os resultados mostraram uma diminuição numérica não significativa na memória de recordação (PALFAMS, 10,9 ± 4,6 vs. 10,1 ± 6,3) e um aumento na taxa de erros (PALTEA, 21,5 ± 18,2 vs. 27,7 ± 23,6) da visita 2 para a visita 4. Assim, na visita 4, o grupo Ashwagandha SR obteve escores significativamente maiores para memória de recordação (PALFAMS: 12,9 ± 6,7 vs. 10,1 ± 6,3; p < 0,05) e menores para erros totais (PALTEA: 17,5 ± 23,3 vs. 27,7 ± 23,6; p < 0,05) do que o grupo placebo, após ajuste para os valores basais (Figuras 3(a) e 3(b)). Diferentes componentes do tempo de reação mostraram aumentos significativos da visita 2 para a visita 4 em ambos os grupos, mas as diferenças na visita 4 após ajuste para os escores basais não foram significativas, conforme representado na Tabela 1 (arquivo suplementar). Além disso, as diferenças no grupo Ashwagandha SR, em comparação com aquelas no grupo placebo, na visita 4 não foram significativas para os parâmetros MOTML, RVP (exceto RVPA) e SWM, conforme representado na Tabela 1 (arquivo suplementar). Para RVPA, o grupo Ashwagandha SR obteve escore significativamente maior (0,87 ± 0,12) do que o grupo placebo (0,83 ± 0,10) na visita 4 (p < 0,05, após ajuste para os escores basais; Figura 3(c)).
3.2.2. Escore PSS-10
O escore PSS-10 para o grupo Ashwagandha SR reduziu significativamente de 19,5 ± 3,2 para 13,0 ± 5,0 da visita 1 para a visita 4, respectivamente (p < 0,0001; Tabela 1). Os escores correspondentes para o grupo placebo foram 19,4 ± 3,1 e 18,7 ± 4,6, mas a diferença não foi significativa (p=0,4955). Na visita 4, uma diferença estatisticamente significativa no escore PSS-10 foi observada no grupo Ashwagandha SR em comparação com o grupo placebo (p < 0,0001). Um d de Cohen de 1,55 para o escore PSS no grupo Ashwagandha SR, em comparação com 0,18 no grupo placebo, também corrobora o efeito do Ashwagandha SR. O d de Cohen de 1,4 (1,55–0,18) se traduz em uma probabilidade de 83,4% de superioridade da cápsula de Ashwagandha SR em comparação ao placebo.
3.2.3. Nível de Cortisol Sérica (9–11h)
O nível sérico de cortisol (μg/dL) para o grupo Ashwagandha SR reduziu significativamente de 9,04 ± 3,77 μg/dL para 6,34 ± 2,31 μg/dL da visita 2 para a visita 4, respectivamente (p < 0,0001; Tabela 1). Da mesma forma, o nível sérico de cortisol também diminuiu significativamente no grupo placebo (de 9,01 ± 3,69 μg/dL na visita 2 para 7,38 ± 3,31 μg/dL na visita 4; p = 0,0078). Na visita 4, o nível sérico de cortisol no grupo Ashwagandha SR foi significativamente menor do que no grupo placebo (p = 0,0443).
3.2.4. Escore OHQ
O escore OHQ no grupo Ashwagandha SR aumentou significativamente de 3,93 ± 0,60 na visita 2 para 4,39 ± 0,78 na visita 4 (p = 0,0003; Tabela 1). Em contraste, o grupo placebo apresentou uma redução significativa no escore OHQ, de 3,91 ± 0,77 para 3,44 ± 0,69, durante o mesmo período. Na visita 4, o escore OHQ foi significativamente maior no grupo Ashwagandha SR em comparação com o grupo placebo (p < 0,0001).
3.2.5. Escore PSQI
O escore médio do PSQI no grupo Ashwagandha SR diminuiu significativamente de 4,6 ± 2,7 na visita 2 para 2,5 ± 1,6 na visita 4 (p < 0,0001; Tabela 1). O escore médio do PSQI para o grupo placebo foi de 4,6 ± 2,2 e 4,0 ± 2,0 na visita 2 (basal) e visita 4, respectivamente; no entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,08). Além disso, na visita 4, o PSQI no grupo Ashwagandha SR foi significativamente menor do que no grupo placebo (p < 0,0001).
3.2.6. Níveis séricos de BDNF
Os níveis séricos de BDNF não foram significativamente diferentes no grupo Ashwagandha SR em comparação com o grupo placebo na visita 4: os níveis foram de 503,43 ± 216,74 pg/mL e 490,68 ± 207,75 pg/mL, respectivamente (p = 0,7407).
3.3. Análise de Segurança
As alterações nos parâmetros de segurança (hemograma completo, AST, ALT e níveis séricos de creatinina) foram avaliadas desde o início (visita 1) até a visita 4 (dia 90). Ambos os grupos não apresentaram alterações anormais, e não foram observados eventos adversos durante todo o período do estudo. Cinco indivíduos se retiraram voluntariamente do estudo após a visita 3. Nenhuma violação do protocolo foi observada, e os desvios do protocolo foram menores.
4. Discussão
Neste estudo clínico randomizado controlado por placebo, avaliamos o efeito da cápsula de Ashwagandha SR (300 mg) nas funções cognitivas, nível de estresse, qualidade do sono e bem-estar geral de indivíduos que relataram estresse, bem como a segurança do produto teste. A pesquisa mostrou que o estresse afeta as habilidades cognitivas e pode resultar em vários distúrbios, como doença cardíaca coronariana, hipertensão, diabetes, doenças infecciosas e transtornos afetivos e de ansiedade. O estudo atual demonstrou os benefícios do Ashwagandha SR na melhora da cognição, enquanto reduz os níveis de estresse e melhora a qualidade do sono. Essa dupla eficácia nas habilidades cognitivas e na qualidade do sono observada com Ashwagandha SR é benéfica, especialmente considerando os efeitos adversos dos ansiolíticos tradicionais (por exemplo, benzodiazepínicos) que causam sedação e prejudicam as habilidades cognitivas.
Demonstramos que os indivíduos que receberam a cápsula Ashwagandha SR tiveram melhor desempenho nos três domínios de habilidades cognitivas, a saber, memória visual, novo aprendizado e atenção sustentada e de trabalho. Os escores do CANTAB mostraram que a memória de recordação (PALFAMS) melhorou significativamente, e a taxa total de erros (PALTEA) na recordação de padrões diminuiu significativamente da linha de base para a visita 4 no grupo Ashwagandha SR, mas não no grupo placebo. Além disso, o grupo Ashwagandha SR apresentou um escore RVPA significativamente maior do que o grupo placebo na visita 4, indicando melhor sensibilidade para detectar as sequências alvo no primeiro grupo.

Além disso, os indivíduos que receberam a cápsula Ashwagandha SR tiveram 83,4% mais probabilidade de obter controle sobre o estresse, conforme medido pelos escores da PSS-10. O nível de cortisol sérico significativamente menor no grupo Ashwagandha SR, em comparação com o grupo placebo, na visita 4, corrobora esses resultados dos escores da PSS-10. Adicionalmente, a avaliação do PSQI mostrou que tanto a qualidade quanto o padrão do sono melhoraram significativamente no grupo Ashwagandha SR, mas não no grupo placebo. Curiosamente, o grupo Ashwagandha SR também apresentou escores OHQ mais altos, sugerindo melhora no bem-estar psicológico. Notavelmente, os escores OHQ diminuíram no grupo placebo, sugerindo deterioração do bem-estar psicológico nesses indivíduos durante o mesmo período.

Esses benefícios foram observados durante um período interessante. Especificamente, nosso estudo foi conduzido de 2 de dezembro de 2019 a 26 de maio de 2020. Assim, uma proporção substancial (72%) dos sujeitos do estudo foi submetida à avaliação final (aos 90±7 dias) após a Organização Mundial da Saúde declarar a COVID-19 como uma pandemia em 11 de março de 2020, ou após o período de confinamento da COVID-19 (da primeira à quarta fase, entre 24 de março de 2020 e 31 de maio de 2020) imposto pelo Governo da Índia. No geral, pesquisas mostram que os níveis de estresse e ansiedade eram altos durante o período de confinamento, e o sono e o bem-estar psicológico se deterioraram. Uma pesquisa online realizada em abril de 2020 avaliou o impacto psicológico do confinamento devido à pandemia de COVID-19 no público em geral (N = 1685). A proporção de estresse, baixo bem-estar, ansiedade e depressão foi alta: 74,1% dos entrevistados relataram níveis moderados de estresse, 71,7% relataram baixo bem-estar, 38,2% tinham ansiedade e 10,5% tinham depressão. Outra pesquisa online realizada no início de maio de 2020 concluiu que a qualidade e a quantidade do sono noturno se deterioraram entre os grupos durante o confinamento, e a redução na duração do sono foi associada a sintomas depressivos. Nosso estudo destaca os efeitos positivos do Ashwagandha SR na redução do estresse e na melhora do bem-estar psicológico geral e da qualidade do sono durante esses tempos difíceis, apoiando ainda mais a eficácia do produto.
Vários estudos avaliaram os efeitos terapêuticos da Ashwagandha no estresse, na ansiedade e nas habilidades cognitivas e demonstraram melhorias significativas no estresse, no humor ou na função cognitiva em diferentes populações. No entanto, os tamanhos amostrais desses estudos foram menores que os do presente estudo. Além disso, esses estudos frequentemente utilizaram doses duas vezes ao dia para formulações de Ashwagandha, enquanto nós utilizamos uma dose única diária de uma cápsula de liberação prolongada (LP). Nossa formulação apresenta melhor biodisponibilidade dos constituintes ativos da Ashwagandha por um período prolongado, conforme demonstrado em nosso estudo farmacocinético comparativo, no qual a biodisponibilidade relativa da formulação de Ashwagandha LP foi 12, 44 e 11 vezes maior para withanolídeos totais, withanolídeo A e 12-desoxiwithastramonolida, respectivamente, em comparação com a formulação de referência (dados não publicados, submetidos para publicação). Assim, nossa formulação tem o potencial de melhorar os níveis cognitivos, mantendo a segurança. Como regimes de dosagem mais simples e menos frequentes resultam em melhor adesão entre as classes terapêuticas, espera-se que uma dose única diária da cápsula de Ashwagandha LP também aumente a adesão.

A segurança e a tolerabilidade das cápsulas de Ashwagandha LP também foram demonstradas em nosso estudo. Nenhum evento adverso, pequenos desvios de protocolo, nenhuma violação e adesão ao tratamento superior a 80% confirmam a segurança das cápsulas de Ashwagandha LP. Os pequenos desvios de protocolo incluem alguns sujeitos que não se enquadravam na faixa de IMC recomendada e desvios no cronograma de avaliação CANTAB devido a restrições da COVID-19.

No geral, este estudo, com seu tamanho amostral baseado em poder adequado, amplia a evidência atual, que é derivada principalmente de estudos menores. Um ponto forte importante do estudo é que ele avaliou uma formulação de liberação prolongada do extrato de raiz de Ashwagandha, que é pouco relatada na literatura. Além disso, nosso estudo demonstrou a eficácia da cápsula de Ashwagandha LP utilizando o desfecho objetivo de melhora na cognição. Mais estudos com um grupo maior de sujeitos e por maior duração são necessários para corroborar ainda mais os resultados deste estudo. Também são necessárias mais pesquisas avaliando a eficácia e a segurança da Ashwagandha LP em diferentes populações para garantir a generalização de nossos achados.

5. Conclusões

Neste primeiro estudo clínico relatado avaliando a "formulação de liberação prolongada" do extrato de raiz de Ashwagandha, demonstramos que o consumo de cápsulas de Ashwagandha LP por 90 dias resultou em melhora da memória e do foco, bem-estar psicológico e qualidade do sono, além de redução dos níveis de estresse. Também mostramos que as cápsulas de Ashwagandha LP foram seguras quando administradas ao longo do período de 90 dias. Assim, essas cápsulas podem ser utilizadas em dose única diária como um adaptógeno eficaz para melhorar as habilidades cognitivas e reduzir o estresse em adultos saudáveis.

Disponibilidade de Dados
Os conjuntos de dados usados ou analisados durante o estudo atual estão disponíveis mediante solicitação razoável ao autor correspondente.
Conflitos de Interesse
Shefali Thanawala é funcionária da Inventia Healthcare Ltd. Venkateswarlu Somepalli é funcionário da Laila Nutraceuticals. Vijaya Bhaskar Thamatam e Sanjaya Chauhan são funcionários da In Vitro Research Solutions (iVRS) Pvt Ltd. A publicação desses resultados não deve ser considerada um endosso de qualquer produto utilizado neste estudo por qualquer organização ou universidade à qual os autores estão afiliados. Os autores não têm outros conflitos de interesse a declarar.
Materiais Suplementares

Prevalência de estresse, ansiedade e depressão na população geral durante a pandemia de COVID-19: uma revisão sistemática e meta-análise
Estresse e cognição
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Ervas nootrópicas (medhya rasayana) no ayurveda: uma atualização
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Eficácia e segurança do extrato de raiz de Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) na melhora da memória e funções cognitivas
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Neurobiologia do BDNF na memória de medo, sensibilidade ao estresse e transtornos relacionados ao estresse
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Impacto psicológico do lockdown da COVID-19: uma pesquisa online na Índia
Mudanças no padrão de sono e na qualidade do sono durante o lockdown da COVID-19
Estratégias para melhorar a adesão medicamentosa
Visão geral do desenho do estudo. ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; CANTAB, Bateria de Testes Neuropsicológicos Automatizada de Cambridge; CBC, hemograma completo; IP, produto experimental; OHQ, Questionário de Felicidade de Oxford; PSQI, Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh; PSS, Escala de Estresse Percebido; MoCA, Avaliação Cognitiva de Montreal.
Diagrama de fluxo dos Padrões Consolidados de Relato de Ensaios (CONSORT).
Diferenças intra-grupo e entre-grupos para os escores do CANTAB de PALFAMS (a), PALTEA (b) e RVPA (c) da linha de base até a última visita. CANTAB, Bateria de Testes Neuropsicológicos Automatizada de Cambridge; PAL, Aprendizagem de Pares Associados; PALFAMS, Escore de Memória na Primeira Tentativa do PAL; PALTEA, Total de Erros do PAL (Ajustado); RVPA, Processamento Rápido de Informação Visual A Prime.
Diferenças intra-grupo e entre-grupos para parâmetros adicionais de eficácia da linha de base até a última visita.
Índice Visita inicial§ Visita 4 Valor p; mudança da linha de base para a visita 4 Linha de base Visita 4 Valor p; mudança da linha de base para a visita 4 Valor p; diferença entre os grupos Ashwagandha SR vs. placebo na visita 4 Ashwagandha SR Placebo PSS-10 19,5 ± 3,2 13,0 ± 5,0 <0,0001 19,4 ± 3,1 18,7 ± 4,6 p=0,4955 <0,0001 Cortisol sérico, μg/dL 9,04 ± 3,77 6,34 ± 2,31 <0,0001 9,01 ± 3,69 7,38 ± 3,31 p=0,0078 p=0,0443 OHQ 3,93 ± 0,60 4,39 ± 0,78 p=0,0003 3,91 ± 0,77 3,44 ± 0,69 p=0,0001 <0,0001 PSQI 4,6 ± 2,7 2,5 ± 1,6 <0,0001 4,6 ± 2,2 4,0 ± 2,0 p=0,0794 <0,0001

§A linha de base para a avaliação do PSS-10 foi a visita 1 e para cortisol sérico, OHQ e PSQI foi a visita 2.