pmid: "38003702"
title: "A Ashwagandha pode beneficiar o sistema endócrino? - Uma revisão."
authors: "Wiciński M, Fajkiel-Madajczyk A, Kurant Z, Kurant D, Gryczka K, Falkowski M, Wiśniewska M, Słupski M, Ohla J, Zabrzyński J"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2023 Nov 20"
doi: "10.3390/ijms242216513"
source: "PMC Full Text"

A Ashwagandha pode beneficiar o sistema endócrino? - Uma revisão.

Autores

Wiciński M, Fajkiel-Madajczyk A, Kurant Z, Kurant D, Gryczka K, Falkowski M, Wiśniewska M, Słupski M, Ohla J, Zabrzyński J

Periodico

International journal of molecular sciences (2023 Nov 20)

Conteudo

A Ashwagandha pode beneficiar o sistema endócrino? — Uma Revisão
Withania somnifera, também conhecida como Ashwagandha, tem sido utilizada na medicina tradicional há milhares de anos. Devido à ampla gama de suas atividades, há interesse em seus possíveis efeitos benéficos no corpo humano. Está comprovado que, entre outros, a Ashwagandha possui propriedades antiestresse, anti-inflamatórias, antimicrobianas, anticancerígenas, antidiabéticas, antiobesidade, cardioprotetoras e hipolipemiantes. Particularmente interessantes são suas propriedades relatadas no campo da psiquiatria e neurologia: na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, depressão, transtorno bipolar, insônia, transtornos de ansiedade e muitos outros. O objetivo desta revisão é encontrar e resumir o efeito que o extrato da raiz de Ashwagandha tem no sistema endócrino e nos hormônios. A multiplicidade de substâncias ativas e os amplos problemas hormonais enfrentados pela sociedade moderna despertaram nosso interesse no tópico do impacto da Ashwagandha neste sistema. Neste trabalho, também tentamos tirar conclusões sobre se W. somnifera pode ajudar a normalizar as funções do sistema endócrino humano no futuro. A pesquisa incluiu principalmente estudos publicados nos anos de 2010 a 2023. Os resultados da pesquisa mostram que a Ashwagandha pode ter um efeito positivo no funcionamento do sistema endócrino, incluindo a melhora da função secretora da glândula tireoide, a normalização da atividade adrenal e a melhora multidirecional no funcionamento do sistema reprodutor. O principal mecanismo de ação neste último parece ser baseado no eixo hipotálamo–hipófise–adrenal (HHA), uma vez que foram encontradas uma diminuição nos níveis de cortisol e um aumento em hormônios como o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH) em homens, o que resulta na redução do nível de estresse e na melhora da fertilidade. Por sua vez, outros estudos comprovam que as substâncias ativas de W. somnifera, agindo no corpo, causam um aumento na secreção de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) pela glândula tireoide e uma subsequente diminuição no nível do hormônio estimulante da tireoide (TSH) de acordo com o eixo hipotálamo–hipófise–tireoide (HHT). À luz dessas descobertas, fica claro que a Ashwagandha tem um potencial significativo como um remédio natural para várias preocupações de saúde, especialmente aquelas relacionadas ao sistema endócrino. Pesquisas futuras podem fornecer novos insights sobre seus mecanismos de ação e expandir suas aplicações tanto na medicina tradicional quanto na moderna. A segurança e a toxicidade da Ashwagandha também continuam sendo questões importantes, que podem afetar seu uso potencial em grupos específicos de pacientes.

1. Introdução
   Adaptógenos são substâncias não tóxicas, frequentemente de origem vegetal, que restauram o funcionamento fisiológico normal quando sob estresse ou outros fatores desfavoráveis. Um deles é a Ashwagandha. Como uma planta conhecida mundialmente, ela funciona sob diferentes nomes. É bem conhecida como Withania somnifera, que significa “indutor do sono” em latim, o que se correlaciona com suas propriedades de indução ao sono; ginseng indiano, amplamente utilizado na medicina indiana; ou cereja de inverno indiana. Quanto ao nome Ashwagandha em si, em sânscrito (a língua sagrada do hinduísmo), “ashwa” significa cavalo e “gandha” significa molhado, o que supostamente está relacionado ao cheiro das raízes. Outras fontes indicam que o nome vem de suas propriedades — a Ashwagandha ingerida concede força semelhante à de um cavalo. Devido ao local de sua ocorrência nativa (Índia, Sri Lanka, Baluchistão, Paquistão, regiões do Mediterrâneo, Ilhas Canárias e Cabo da Boa Esperança) e à atividade multidirecional, a planta tem sido amplamente utilizada na medicina tradicional dessas regiões por séculos. Atualmente, está comprovado que a Ashwagandha possui propriedades antiestresse, anti-inflamatórias, antimicrobianas, anticancerígenas, antidiabéticas, antiobesidade, cardioprotetoras e hipolipemiantes. Particularmente interessantes são suas propriedades relatadas no campo da psiquiatria e neurologia: na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, depressão, transtorno bipolar, insônia, transtornos de ansiedade e muitos outros. As substâncias ativas de W. somnifera também se tornaram populares durante a pandemia de SARS-CoV-2, devido ao seu potencial de inibir o coronavírus.
   Além disso, a influência da Ashwagandha no sistema hormonal merece atenção. Está comprovado que ela modula as funções hipofisárias, pode melhorar a homeostase da glândula tireoide, regula a atividade adrenal e tem uma influência multidirecional no sistema reprodutor.
   A questão permanece: o que torna a Ashwagandha tão multifuncional? Isso se deve aos compostos que ela contém. Suas raízes, folhas, frutos e outras partes da planta são ricos em substâncias ativas. Muitos estudos descreveram mais de 50 substâncias identificadas da Ashwagandha, entre elas alcaloides, flavonoides, lactonas esteroidais, compostos contendo nitrogênio, esteroides e sais.
   O objetivo desta revisão é encontrar e resumir o efeito que o extrato de raiz de Ashwagandha tem sobre o sistema endócrino e os hormônios. A multidão de substâncias ativas e os amplos problemas hormonais enfrentados pela sociedade moderna despertaram nosso interesse no tópico do impacto da Ashwagandha nesse sistema. Neste trabalho, também tentamos tirar conclusões sobre se W. somnifera pode ajudar a normalizar as funções do sistema endócrino humano no futuro.
2. Substâncias Ativas da Ashwagandha e Seus Efeitos Biológicos
   W. somnifera, popularmente conhecida como Ashwagandha, é famosa por suas propriedades anti-inflamatórias, anticancerígenas, antidepressivas, ansiolíticas e para o tratamento da insônia. Além disso, há relatos científicos que apoiam o uso de Ashwagandha no tratamento da infertilidade e de distúrbios hormonais. As notáveis propriedades medicinais da Ashwagandha são, sem dúvida, devidas à sua riqueza em substâncias ativas, que demonstram uma variedade de ações. As diferentes espécies biológicas do gênero Withania também diferem no teor dessas substâncias. Esta planta é abundante em ingredientes como alcaloides, fenóis, flavonoides, saponinas, taninos, carboidratos, lactonas esteroidais, β-sitosterol, escopoletina, sitoindosídeos, somniferieno, somniferinina, pseudotropina, anaferina, anahigrina, cisteína, ácido clorogênico, cuscohigrina, withanina, withaferina, withanolídeos, withananina, tropanol, 6,7β-epoxiwithanon e 14-α-hidroxiwithanona. Diferentes partes da planta variam na composição dos compostos químicos. Por exemplo, as folhas contêm cinco alcaloides não identificados, 12 withanolídeos, muitos aminoácidos livres, ácido clorogênico, glicosídeos, glicose, taninos condensados e flavonoides. Além disso, as raízes são ricas em alcaloides, aminoácidos, esteroides, óleo volátil, amido, açúcares redutores, glicosídeos, hentriacontano, dulcitol e withaniol. Parece que essa riqueza de substâncias ativas ainda não é totalmente compreendida e ainda requer mais pesquisas. A Tabela 1 mostra a classificação das substâncias ativas encontradas na Ashwagandha.
   Withanolídeos e compostos fenólicos são os principais responsáveis pelas propriedades medicinais especiais de W. somnifera e apresentam efeitos ativadores do sistema imunológico e antioxidantes, respectivamente. Estruturalmente, os withanolídeos pertencem aos 28 átomos de carbono das lactonas esteroidais naturais, construídos sobre um esqueleto de ergostano no qual C-22 e C-26 são oxidados para formar anéis de lactona de seis ou cinco membros. Esses compostos também são conhecidos como 22-hidroxi ergostano-26-ácido oleico-26,22-lactona. Uma característica dos withanolídeos é que as cadeias laterais C8 ou C9 apresentam um anel de lactona ou lactol. O anel de lactona pode ser de cinco ou seis membros e pode estar ligado ao grupo carbocíclico da molécula por uma ligação C-C ou por uma ponte O. Dos withanolídeos isolados até o momento, a withaferina A tem recebido o maior interesse dos pesquisadores. Ela é encontrada em abundância em W. somnifera e possui grande potencial terapêutico—estudos mostraram que ela tem fortes atividades anti-inflamatórias e anticancerígenas. Estruturalmente, a withaferina A, ou (4β,5β,6β,22R)-4,27-di-hidroxi-5,6:22,26-diepoxiergosta-2,24-dieno-1,26-diona, é um withanolídeo de 28 carbonos com estrutura de ergostano e δ-lactona. Ela possui dois doadores de ligação de hidrogênio e seis grupos aceptores de ligação de hidrogênio, o que a torna altamente reativa. A análise da estrutura química da withaferina A mostrou três posições que podem interagir com proteínas-alvo. Reações de alquilação e ligação nucleofílica ocorrem através do anel A na posição C3 e do epóxido em C24. A Figura 1 mostra a estrutura química geral dos withanolídeos e da withaferina A.
   Além dos withanolídeos, aos quais a maioria das pesquisas atualmente se dedica, vale a pena mencionar as notáveis propriedades dos compostos fenólicos e alcaloides presentes em W. somnifera. Estudos demonstraram que os compostos fenólicos em Ashwagandha têm fortes propriedades antioxidantes e antibacterianas, mas a presença desses compostos determina a composição química da formulação devido à origem das matérias-primas e da parte da planta utilizada, bem como ao protocolo de extração. Foi comprovado que os extratos aquosos, que apresentaram maior atividade antioxidante e antibacteriana do que os extratos água–metanol, eram particularmente ricos em polifenóis e ácido ascórbico. Por outro lado, os extratos água–metanol mostraram maior atividade inibitória contra a acetilcolinesterase (AChE) do que os extratos aquosos, que inibiram a butirilcolinesterase (BChE) mais fortemente. Esses resultados sugerem que há a necessidade de desenvolver métodos de extração adequados para maximizar as propriedades terapêuticas potenciais de W. somnifera. Os alcaloides contidos nos extratos de W. somnifera têm propriedades anti-inflamatórias, e esse efeito é maior do que o causado pelos withanolídeos. Além disso, os alcaloides são caracterizados por menor toxicidade. Além disso, anaferina e anahigrina, dois alcaloides encontrados na Ashwagandha, foram estudados quanto às propriedades antituberculosas e ao desenvolvimento de novos medicamentos contra Mycobacterium tuberculosis. Os resultados de docking molecular obtidos confirmam suas propriedades promissoras contra o agente causador da tuberculose humana. Estudos in silico também mostraram que essas substâncias podem ter propriedades neuroprotetoras e potencialmente poderiam ser usadas no tratamento de Alzheimer, Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.
   Ao apresentar as propriedades curativas de Ashwagandha, é importante mencionar a ampla gama de mecanismos moleculares que ela ativa. Um dos compostos mais conhecidos presentes em W. somnifera — os withanolídeos, principalmente withaferina A, withanolídeo D e withanona — exibem propriedades antioxidantes ao aumentar a atividade de enzimas antioxidantes celulares (superóxido dismutase — SOD; catalase — CAT; glutationa S-transferase — GST; heme oxigenase 1 — HO-1; NAD(P)H — quinona desidrogenase 1) e um fator de transcrição — Fator nuclear E2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). Além disso, possuem efeitos anti-inflamatórios ao inibir a síntese de prostaglandina (PGE2) pela ciclo-oxigenase-2 (COX-2), a produção de óxido nítrico pela inibição da óxido nítrico sintase (iNOS), a liberação de interleucinas (IL-6 e IL-1β) e o fator nuclear κ de cadeia leve de células B ativadas (NFκB). Os withanolídeos também exibem atividade indutora de apoptose através da estimulação de uma série de fatores, como a produção de espécies reativas de oxigênio, proteína X relacionada ao BCL2 (Bax), receptor de morte 5 (DR5), proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), receptor ativado por protease 4 (PAR-4), proteínas supressoras de tumor (p53 e p21) e principais caspases (-3, -8, -9). Ao regular a divisão celular por meio de quinases dependentes de ciclina (CDKs), transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3), linfoma de células B 2 (Bcl2), proteína de choque térmico 90 (Hsp90), receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), inibidor da subunidade β da quinase do fator nuclear κB (IκKβ), antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) e survivina, esses compostos também previnem a proliferação celular. Além disso, estudos mostraram que o extrato da raiz de W. somnifera induz efeitos no sistema nervoso central, incluindo modulação da atividade da acetilcolinesterase, receptores de serotonina e atividade do GABA (ácido gama-aminobutírico). W. somnifera afeta principalmente o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG) por meio de mecanismos não oxidativos, bem como efeitos antiestresse através do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). Os resultados de docking apoiam a hipótese de que a withaferina A tem potencial para inibir a formação do complexo NEMO/IKK ativo. Esses estudos sugerem que a withaferina A é um potente agente antitumoral, conforme confirmado por sua forte capacidade de modular o NF-κB.
   Com base nos resultados dos estudos de docking, observou-se que a withaferina A apresentou ligação benéfica ao VEGF, e os resultados foram altamente comparáveis ao medicamento disponível comercialmente, bevacizumabe, demonstrando a capacidade de controlar a angiogênese, o crescimento de tumores sólidos e a metástase. Modificações estruturais da withaferina A afetam múltiplas vias de sinalização, o que contribui para melhores resultados terapêuticos em várias doenças. Estudos demonstraram atividade farmacológica da withaferina A contra muitas doenças neurodegenerativas, resultante da inibição das enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase, efeito antidiabético pelo aumento do nível de adiponectina e prevenção da fosforilação dos receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARγ), efeito cardioprotetor pela ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e supressão da apoptose mitocondrial.
   Interessantemente, a análise de docking molecular mostrou que, por exemplo, a withaferina A e a withanona apresentaram forte potencial de inibição da Proteína de Ligação à Penicilina 4 (PBP4) e o extrato de Ashwagandha apresentou propriedades antibacterianas. Além disso, estudos recentes mostraram que a withaferina A e a withanona presentes no extrato de Ashwagandha podem inibir covalentemente a protease Mpro do SARS-CoV-2, essencial para a replicação e principal alvo de medicamentos antivirais. Vale também mencionar a possibilidade de a withaferina A e a withanona interagirem com a serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2) e bloquear a entrada do SARS-CoV-2 nas células.
   A Ashwagandha é utilizada não apenas em suplementos alimentares, mas também em produtos cosméticos para cuidados com a pele. Acredita-se que a raiz de Ashwagandha pode ser usada para tratar leucodermia, úlceras, sarna, bem como para cicatrizar feridas na pele e reduzir inchaços. Sugere-se que a withaferina A, devido às suas propriedades anti-inflamatórias, pode ser utilizada em doenças dermatológicas, como esclerodermia ou distúrbios de pigmentação.
   Os potenciais efeitos terapêuticos das substâncias ativas discutidas acima são apresentados na Tabela 2.
   Apesar de suas inúmeras propriedades benéficas à saúde, as substâncias ativas presentes no extrato de Ashwagandha também podem causar efeitos tóxicos. Houve relatos de lesão hepática induzida por Ashwagandha, tipicamente colestática ou mista com icterícia grave e prurido. Siddiqui et al. encontraram um possível mecanismo de dano hepático pela Ashwagandha no qual a withanona pode formar adutos lábeis com os nucleosídeos desoxiguanosina (dG), desoxiadenosina (dA) e desoxicitidina (dC), interferindo assim nas propriedades biológicas do DNA. Além disso, também forma adutos com aminas, um processo reversível. A withanona é detoxificada pela glutationa (GSH); em níveis limitados desta, pode induzir danos ao DNA.
   Nem todos os mecanismos moleculares dos compostos da Ashwagandha foram descobertos ainda, mas a multiplicidade de substâncias ativas (Figura 2) e o amplo potencial terapêutico desta planta são um grande desafio para pesquisadores em todo o mundo.
3. Metodologia
   As bases de dados PubMed e Google Scholar foram pesquisadas usando combinações das palavras-chave: Ashwagandha, Withania somnifera, withanolidas, sistema endócrino, eixo HHA, eixo HPG, tireoide, TSH, sistema reprodutor, testosterona, cortisol, hormônios e infertilidade. A busca incluiu principalmente pesquisas publicadas nos anos de 2010–2023.
4. Regulação do Hipotálamo, Glândula Pituitária e Seu Eixo pela Ashwagandha
   É difícil discutir a glândula pituitária e o hipotálamo como glândulas separadas do sistema hormonal. Juntos, eles criam um sistema complexo de vias neuroendócrinas e alças de feedback que mantêm a homeostase.
   O hipotálamo, como glândula hormonal dominante, gerencia a atividade da glândula pituitária devido aos seus neurotransmissores e hormônios que libera. Por sua vez, a hipófise é composta por dois lobos (anterior—secreta hormônios produzidos nesta glândula; e posterior—libera hormônios produzidos no hipotálamo). Dessa forma, controla órgãos como os rins através da vasopressina (ACTH), mamas e útero pela ocitocina, também ovários e testículos através da secreção de gonadotrofinas—lutropina (LH) e folículo-tropina (FSH). Regula o nível de corticoides devido à secreção de adrenocorticotropina (ACTH) e sua ação nas glândulas adrenais, mama pela prolactina (PRL), fígado, ossos e músculos pelo hormônio do crescimento (GH), pele pela melanotropina (MSH), tecido lipídico pela lipotropina (LPH) e, finalmente, regula a atividade da glândula tireoide pela tireotropina (TSH).

A multiplicidade e as ações multidirecionais dos hormônios secretados tornam qualquer desequilíbrio visível em consequências como infertilidade, distúrbios menstruais, distúrbios do crescimento, fraqueza, sonolência, pressão arterial desregulada e outros, dependendo de quais vias e alças de retroalimentação estão desreguladas. Devido às informações acima, gostaríamos de resumir como a Ashwagandha e suas substâncias ativas regulam a atividade do hipotálamo e da glândula pituitária, e a influência no eixo que eles criam com outras glândulas endócrinas.

Estudos mostraram que a W. somnifera pode exercer seu efeito no nível hipotalâmico. Kataria et al. isolaram a linhagem celular clonal hipotalâmica, células GnV-3, que são neurônios de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) isolados do cérebro de ratos. Eles provaram que o extrato aquoso das folhas de Ashwagandha estimula a atividade das células de GnRH, resultando em aumento da liberação de GnRH. Com base em estudos in vitro em fatias de hipotálamo de camundongos, foi estabelecido que a W. somnifera pode exibir ação GABA-mimética devido às suas interações com receptores GABA tipo A. Assim, leva ao aumento da secreção de GnRH no hipotálamo e essa é a forma pela qual a Ashwagandha pode modular o eixo HPG no nível hipotalâmico. Por outro lado, outros estudos investigaram como os antagonistas do receptor GABAA bloqueiam a capacidade do extrato metanólico da raiz de Ashwagandha de induzir despolarização em neurônios de GnRH de camundongos juvenis. Cientistas despolarizaram neurônios de GnRH pela aplicação em banho do extrato metanólico de Ashwagandha. Usando o método de patch clamp, eles provaram que as correntes de entrada induzidas por W. somnifera foram suprimidas pela bicuculina metiodida—um antagonista do receptor GABAA. Nos estudos mencionados acima, os pesquisadores chegaram à mesma conclusão de que a liberação de GnRH pode ser modulada pela ação GABA-mimética da W. somnifera.
Para complementar o exposto, deve-se também observar que os receptores GABAA são o principal alvo de medicamentos ansiolíticos, portanto, pode-se supor que a Ashwagandha reduz os níveis de estresse por meio desse mecanismo. Além disso, a alta relação do cortisol com a resposta do eixo HPA (hipotálamo-hipófise-adrenal) ao estresse é bem conhecida. Muitos estudos confirmaram que doenças como depressão ou transtornos de ansiedade estão associadas à desregulação desse eixo, o que resulta em aumento dos níveis de cortisol e DHEA (desidroepiandrosterona). Inversamente, também há estudos que mencionam que altas concentrações de DHEA indicam alta exposição ao estresse ou hiperatividade do eixo HPA, o que forma um todo coerente.

Lopresti et al. realizaram um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 60 dias, durante a ingestão de 15 dias de 240 mg de extrato de W. somnifera em sessenta adultos saudáveis e levemente ansiosos. O extrato foi padronizado por cromatografia líquida de alta eficiência para conter 35% de glicosídeos de withanolídeos—aproximadamente 84 mg de withanolídeos. Os participantes foram instruídos a tomar 1 cápsula (com 84 mg de glicosídeos de withanolídeos), uma vez ao dia após o jantar, com 250 mL de água. Tal terapia resultou em melhora emocional significativa ao longo do tempo, medida pela redução no escore HAM-A (Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton) e pela redução nos níveis matinais de cortisol e DHEA-S (sulfato de desidroepiandrosterona). Com base no escore HAM-A, eles deduziram que o nível de ansiedade reduziu em 41% no grupo de teste e em apenas 24% no grupo placebo. Essas conclusões foram ainda confirmadas por melhorias positivas na DASS-21 (Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse—21)—30% no grupo de estudo vs. 10% no grupo placebo. Como explicação desses resultados, os autores sugeriram que a Ashwagandha pode ter um efeito atenuante na atividade do eixo HPA, o que foi confirmado pela diminuição do nível de cortisol matinal em jejum (diminuição de 0,5% no grupo placebo e diminuição de 23% no grupo de estudo) e DHEA-S (aumento de 2,5% e diminuição de 8,2%, respectivamente) em participantes do sexo masculino. Mudanças estatisticamente significativas nos níveis desses hormônios ocorreram em ambos os sexos. Outro grupo de pesquisa chegou às mesmas conclusões ao conduzir um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 8 semanas, no qual 60 participantes foram divididos em três grupos—um grupo controle, um grupo recebendo 250 mg de extrato de raiz de Ashwagandha por dia e o terceiro grupo recebendo 600 mg/dia de extrato de raiz de Ashwagandha. Como indicador de estresse, foi utilizado o nível sérico de cortisol, medido no início, às 4 semanas e às 8 semanas de tratamento; o HAM-A foi usado para avaliar a intensidade da ansiedade, o escore da Escala de Estresse Percebido (PSS) e a qualidade do sono foram medidos por um questionário de escala de 7 pontos. Em ambos os grupos de estudo, os níveis séricos de cortisol foram significativamente menores do que no grupo placebo na oitava semana. Além disso, foram observadas melhorias na redução da ansiedade e no sono. Os efeitos observados foram dose-dependentes.
Um estudo interessante foi conduzido por Mahdi et al. em um grupo de homens com infertilidade inexplicada, alguns dos quais fumavam cigarros no passado (estavam sob estresse ambiental) e alguns estavam sob estresse mental constante. Todos receberam 5 g de Ashwagandha por dia por via oral com uma xícara de leite durante três meses. Como resultado, os níveis de LH, testosterona e antioxidantes aumentaram, e uma diminuição na LPO seminal (peroxidação lipídica), no estresse e no nível sérico de cortisol foi observada, o que resultou em taxas de gravidez aumentadas nas parceiras dos indivíduos. De acordo com os autores, o estresse leva a níveis baixos de testosterona devido a uma redução na frequência dos pulsos de LH, então foram tiradas conclusões de que a Ashwagandha reduz o estresse, o que, por sua vez, melhora a fertilidade ao modular o eixo HPG.
Inferências análogas foram propostas pelos autores de um modelo equino—cavalos que receberam extratos de raiz de Ashwagandha (contendo >5% de withanolídeos) tiveram níveis mais baixos de cortisol e epinefrina após exercícios indutores de estresse do que o grupo placebo. Cientistas concluíram que o estresse ativa o eixo HPA e pode induzir uma secreção de cortisol e epinefrina, também diminuindo os níveis de serotonina. Como resultado, a Ashwagandha reduz o estresse ao diminuir os níveis dos hormônios do estresse. A Tabela 3 mostra os resultados dos estudos discutidos acima.
Alguns relatos mencionam que os esteroides que as raízes de Ashwagandha contêm agem como esteroides adrenocorticais exógenos e diminuem a secreção de ACTH, o que resulta na redução da síntese de esteroides endógenos. Conclusões ainda mais ousadas foram tiradas de que essa influência de W. somnifera sobre os esteroides endógenos faz com que a Ashwagandha seja considerada um promotor de crescimento, particularmente durante o desenvolvimento.
Os níveis de esteroides têm influência sobre o humor, a sexualidade, o sistema imunológico, a pressão arterial, o crescimento e muitos outros componentes importantes da saúde humana. Parece que a Ashwagandha e seus compostos ativos, devido ao impacto modulador sobre o eixo hormonal, podem ser promissores na manutenção do bem-estar humano geral. Por sua vez, considerando o fato de que estamos todos constantemente expostos ao estresse mental ou ambiental, o que resulta em flutuações no funcionamento dos eixos hormonais—cruciais para a homeostase—a Ashwagandha parece ser um assunto de pesquisa extremamente interessante devido às propriedades acima mencionadas.
5. Impacto da Ashwagandha no Sistema Reprodutivo
Ashwagandha tem sido usada como afrodisíaco na Ayurveda por milhares de anos. Atualmente, pesquisadores estão explorando intensamente o potencial da W. somnifera como um possível remédio para distúrbios do sistema reprodutor. Um dos principais problemas de saúde reprodutiva é a infertilidade. A OMS a define como a incapacidade de engravidar após 12 meses de relações sexuais regulares sem contracepção. Estima-se que aproximadamente 8 a 12 por cento dos casais e 186 milhões de indivíduos em todo o mundo são afetados por essa condição. A infertilidade é um grave problema social, emocional e demográfico, por isso há uma necessidade urgente de encontrar uma boa solução. Fatores masculinos e femininos contribuem quase igualmente para as causas da infertilidade.

No sistema reprodutor feminino, as causas da infertilidade podem ser agrupadas em algumas categorias amplas, como distúrbios tubários, uterinos ou ovarianos e anormalidades endócrinas. Da mesma forma, as principais categorias em homens são problemas com ejaculação, falha testicular na produção de espermatozoides, volume anormal e/ou qualidade do sêmen e distúrbios hormonais. Este capítulo descreve algumas das possíveis maneiras pelas quais a W. somnifera pode afetar a saúde reprodutiva.

Conforme mencionado anteriormente, agir no eixo HPG e, assim, afetar o equilíbrio dos hormônios sexuais parece ser uma modulação essencial. Um mecanismo plausível pode ser que a Ashwagandha atue nos receptores GABA no hipotálamo, facilitando a expressão de GnRH, que por sua vez estimula a glândula pituitária a secretar LH e FSH.

Outro estudo investigou a eficácia do uso de W. somnifera em um modelo animal de infertilidade — a codorna japonesa fotorrefratária com testículos regredidos e expressão diminuída do receptor de estrogênio alfa. A expressão diminuída do receptor de estrogênio alfa nos testículos de codornas fotorrefratárias foi aumentada após administração oral do extrato de raiz de W. somnifera em comparação com o controle. Verificou-se que o extrato de raiz de W. somnifera alivia a inatividade reprodutiva ou o estado fotorrefratário das codornas ao ativar o eixo HPG e a secreção de estradiol.

Em outro estudo com modelo animal, a eficácia da administração isolada ou combinada de chá matcha e chá de Ashwagandha contra lesão oxidativa útero-ovariana e morte celular induzidas por H2O2 em ratas foi investigada. A administração de peróxido de hidrogênio a ratas causou uma redução significativa nos níveis séricos de FSH, LH, progesterona e estrogênio em comparação com um grupo controle saudável. A suplementação de ratas lesionadas com chá matcha sozinho, chá de Ashwagandha sozinho ou em combinação melhorou significativamente esses parâmetros e restaurou significativamente a duração do ciclo estral em comparação com o controle lesionado.

A testosterona é produzida principalmente pelas células de Leydig nos testículos sob a influência do hormônio luteinizante. Até o momento, vários estudos mostraram que a suplementação com Ashwagandha leva a um aumento significativo nos níveis de testosterona.
O estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 8 semanas, investigou os efeitos do extrato de raiz de Ashwagandha em homens adultos com desejo sexual reduzido. No grupo de estudo, os participantes tomaram 300 mg de extrato de raiz de Ashwagandha duas vezes ao dia. Os níveis séricos de testosterona e prolactina foram avaliados no início e na 8ª semana. Os resultados estavam dentro da faixa ideal para todos os participantes em ambas as visitas. Houve um aumento estatisticamente significativo na testosterona sérica no grupo Ashwagandha em comparação com o início. A suplementação com extrato de raiz de Ashwagandha também foi associada a um aumento estatisticamente significativo nos níveis séricos de testosterona em comparação com o placebo, enquanto alterações não significativas nos níveis séricos de prolactina foram observadas em ambos os grupos. Os autores também observaram que as withanolidas são triterpenoides lactonas esteroidais que são quimicamente semelhantes à testosterona e, portanto, acredita-se que proporcionem os benefícios dos hormônios esteroides masculinos.
A revisão sistemática de Smith et al. analisou os efeitos de diferentes ervas nos níveis de testosterona em homens. Além dos extratos de sementes de feno-grego, os extratos de raiz e folha de Ashwagandha foram considerados os mais eficazes. Os quatro ensaios incluídos nesta revisão sistemática consideraram o efeito da Ashwagandha nos níveis de testosterona. Três deles mostraram efeitos positivos da suplementação com Ashwagandha na concentração de testosterona em homens, enquanto um ensaio não mostrou efeito da suplementação. Os autores também destacam que a terapia clássica de reposição de testosterona (TRT) tem muitos efeitos adversos e contraindicações, portanto, há necessidade de buscar alternativas, e uma delas poderia ser medicamentos fitoterápicos como a Ashwagandha.
Uma revisão sistemática diferente, de Gómez Afonso et al., avaliou variações nos níveis de testosterona, DHEA e cortisol em indivíduos adultos saudáveis recebendo extratos de W. somnifera em diferentes padrões de dosagem. No geral, os participantes suplementados com W. somnifera mostraram melhorias significativas na testosterona na maioria dos estudos analisados. Todos os ensaios que analisaram os níveis de cortisol encontraram reduções significativas nesse hormônio. Para o DHEA, os dois ensaios incluídos na análise mostraram resultados conflitantes.
Falando em cortisol, precisamos olhar mais de perto para essa questão. As propriedades adaptogênicas e redutoras de estresse da Ashwagandha são conhecidas há milhares de anos. Ao atuar no eixo HPA, faz com que os níveis de cortisol caiam. Esse fato é crucial para a função fisiológica do sistema reprodutor, pois níveis elevados de cortisol interferem no eixo HPG
Alguns autores sugerem que o cortisol, principal hormônio do estresse do corpo, está inversamente correlacionado com os níveis de testosterona, e que reduzir sua produção pode aumentar os níveis de testosterona. Em vários estudos humanos, a suplementação com Ashwagandha foi associada à redução das concentrações de cortisol, o que pode contribuir para os efeitos de aumento da testosterona.
As propriedades antioxidantes de Ashwagandha foram comprovadas em diversos estudos anteriores. O potencial antioxidante de Ashwagandha deve-se a constituintes fitoquímicos, como flavonoides e compostos fenólicos. Foi sugerido que as espécies reativas de oxigênio podem contribuir para a infertilidade de várias formas, por exemplo, interferindo na espermatogênese ou na união espermatozoide-ovócito. Assim, a neutralização das EROs pode ser um mecanismo importante pelo qual Ashwagandha melhora a fertilidade.

Outro estudo investigou a capacidade antioxidante e a resposta in vitro dos constituintes fitoquímicos de W. somnifera sobre parâmetros padrão do sêmen de voluntários saudáveis. A incubação do sêmen com extratos de W. somnifera melhorou a motilidade espermática e preservou a viabilidade dos espermatozoides por um período mais longo em comparação ao controle. O estudo conclui que W. somnifera possui propriedades in vitro favoráveis que podem auxiliar na preservação dos espermatozoides durante a inseminação intrauterina e a fertilização in vitro.

Em alguns artigos, os autores também avaliaram o desempenho sexual subjetivo dos pacientes usando diferentes escalas. Por exemplo, um estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do extrato padronizado de raiz de Ashwagandha (300 mg duas vezes ao dia) na melhora da função sexual em mulheres saudáveis. As participantes eram mulheres saudáveis com transtorno do desejo sexual hipoativo (HSDD; com pontuação <26 no Female Sexual Function Index (FSFI) ou pontuação >11 na Female Sexual Distress Scale (FSDS)). Houve uma melhora estatisticamente significativa nas pontuações do FSFI com Ashwagandha em comparação ao placebo em 8 semanas, e essa melhora foi observada em todas as subescalas (desejo, excitação, lubrificação, orgasmo, satisfação sexual e dor) da escala FSFI. Houve uma melhora maior nas pontuações do FSDS com Ashwagandha em comparação ao placebo. Mais mulheres com Ashwagandha relataram melhorias em encontros sexuais satisfatórios (SSEs) na semana 4 e na semana 8 em comparação ao placebo.
Em outro estudo mencionado parcialmente acima, 50 indivíduos saudáveis do sexo masculino com baixo desejo sexual (medido por uma pontuação de 15 ou menos no domínio de desejo sexual do questionário DISF-M) foram randomizados para tomar 300 mg de extrato de raiz de Ashwagandha ou cápsulas de placebo duas vezes ao dia. Os resultados foram medidos usando o questionário Derogatis Interview for Sexual Functioning-Male (DISF-M) e o questionário Short Form Survey-36 Quality of Life antes e após a intervenção. O extrato de raiz de Ashwagandha aumentou a capacidade dos participantes de ter um melhor desempenho em todos os cinco domínios do DISF-M, incluindo cognição sexual, excitação sexual, comportamento sexual, orgasmo e desejo sexual. Um aumento estatisticamente significativo na pontuação total do DISF-M foi observado ao longo do tempo nos grupos Ashwagandha e placebo. Ao comparar o grupo Ashwagandha com o grupo placebo, foi observada uma melhora estatisticamente significativa na pontuação total do DISF-M no grupo Ashwagandha. O grupo Ashwagandha apresentou um aumento de 40% na pontuação total do DISF-M em comparação com um aumento de 25% no grupo placebo. Este estudo também apoiou a melhora e manutenção da qualidade de vida nos participantes que tomaram o suplemento de Ashwagandha. A Tabela 4 mostra os resultados dos estudos discutidos acima.
Este tópico interessante da influência das preparações de Ashwagandha no sistema reprodutivo ainda precisa de pesquisas intensivas. A falta de ensaios clínicos em grandes grupos de pacientes dificulta a obtenção de conclusões claras neste campo. A maioria dos estudos realizados até agora envolveu participantes relativamente saudáveis e grupos pequenos. Ashwagandha parece ser um ponto de partida promissor para o futuro desenvolvimento de medicamentos para distúrbios do sistema reprodutivo e, além disso, as pesquisas até o momento não relataram muitos eventos adversos graves decorrentes da administração de Ashwagandha. Em nossa opinião, pesquisas futuras devem prestar mais atenção aos mecanismos de regulação neuro-hormonal da reprodução. Os estudos também devem avaliar as potenciais interações de Ashwagandha com medicamentos já utilizados no tratamento de distúrbios reprodutivos. A Figura 3 mostra o mecanismo de ação sugerido da Ashwagandha discutido nas seções acima.
Receptor GABAA—receptor do ácido gama-aminobutírico tipo A; CRH—hormônio liberador de corticotrofina; ACTH—hormônio adrenocorticotrófico; GnRH—hormônio liberador de gonadotrofina; LH—hormônio luteinizante; FSH—hormônio folículo-estimulante; Eixo HPA—eixo hipotálamo-hipófise-adrenal; Eixo HPG—eixo hipotálamo-hipófise-gonadal.

6. Ashwagandha e Disfunções da Glândula Tireoide
   A glândula tireoide e os hormônios que ela sintetiza, como triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), desempenham um papel fundamental no metabolismo, na reprodução e no funcionamento adequado do corpo humano. Assim, condições patológicas que afetam a tireoide afetam muitos outros sistemas, o que pode ter um número incalculável de efeitos em nossa saúde.
   Ashok Kumar Sharma et al., em seu estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, estudaram pacientes com hipotireoidismo subclínico (HSC). O HSC é definido como uma disfunção tireoidiana indicada por um nível elevado de TSH com um nível normal de T4. No caso do HSC, os sintomas clínicos de hipotireoidismo, como baixa tolerância ao frio, sonolência, fadiga ou queda de cabelo, podem ou não estar presentes. Ao longo de 8 semanas, em um grupo de 50 pacientes, metade recebeu extrato de raiz de Ashwagandha (300 mg duas vezes ao dia) e a outra metade recebeu um placebo (amido). Durante o estudo, foi coletado material para monitoramento dos níveis de TSH, T3 sérico e T4. Ao avaliar os resultados iniciais e compará-los com aqueles durante o estudo, os autores observaram uma diminuição no TSH e um aumento nos níveis de T3 e T4 no grupo de estudo. Por outro lado, no grupo controle, os níveis de T3 e T4 foram inferiores aos valores basais ou permaneceram no mesmo nível. O maior aumento no grupo de estudo para o nível de triiodotironina no soro foi observado na 4ª semana (+18,6%) e na 8ª semana (+41,5%) de suplementação com Ashwagandha. No caso do T4, o aumento foi de 9,3% na 4ª semana e 19,6% na 8ª semana do estudo. Além disso, o nível de TSH diminuiu significativamente após 4 semanas de estudo (−12,5%) e (−17,4%) após 8 semanas. O estudo acima pode sugerir que a suplementação com Ashwagandha em pacientes com hipotireoidismo subclínico pode ser benéfica no tratamento dessa condição. Mais estudos são necessários, tanto em pacientes com HSC quanto em outras disfunções que afetam a glândula tireoide, para confirmar totalmente os benefícios da suplementação com Ashwagandha e a segurança de seu uso.
   Khaled G. Abdel-Wahhab et al. estudaram o efeito do extrato metanólico de Ashwagandha em um modelo de rato com hipotireoidismo induzido. Durante o estudo, grupos específicos de ratos receberam extrato metanólico de Ashwagandha (500 mg/kg/dia) ou levotiroxina (20 μg/kg), um medicamento clinicamente aprovado para o tratamento do hipotireoidismo. Vale ressaltar que ambos os grupos apresentaram não apenas resultados semelhantes nos testes de tireoide (TSH, T3 total, T3 livre, T4 total e T4 livre), mas também no subsequente exame histopatológico. E, mais importante, ambos os grupos expressos acima apresentaram resultados tireoidianos significativamente melhores do que os controles não tratados.
   Os resultados acima não são apenas promissores, mas também reproduzíveis, o que foi confirmado em um estudo semelhante de Noha Abdellatif Ibrahim et al. Neste projeto, os pesquisadores também induziram hipotireoidismo em um grupo de ratos. O grupo de ratos que recebeu apenas propiltiouracil (PTU) apresentou valores significativamente mais baixos de T3 e T4 e valores mais altos de TSH do que o grupo de ratos PTU + Ashwagandha, o que confirma o efeito "protetor" das substâncias de W. somnifera na glândula tireoide. O que é ainda mais interessante, os autores destacam a ausência de toxicidade e a segurança do uso de Ashwagandha em seu estudo. A administração de 50 mg/kg/dia não causou quaisquer efeitos tóxicos em nenhum dos ratos, o que resultou em 100% de sobrevivência durante o período de administração. A Tabela 5 mostra os resultados dos estudos discutidos acima.
   Em suma, graças aos estudos acima, pode-se concluir que o efeito da Ashwagandha é promissor não apenas pelos benefícios da suplementação de Ashwagandha na glândula tireoide, mas também pela relativa segurança de uso. No entanto, deve-se notar que foram descritos casos de tireotoxicose que podem estar associados ao uso excessivo de derivados de W. somnifera, como um paciente de 62 anos que desenvolveu tireotoxicose ao suplementar 1950 mg de extrato de raiz de Ashwagandha por dia durante aproximadamente dois meses. Vale mencionar que ainda há mais trabalho a ser realizado. Os pesquisadores devem prestar atenção ao mecanismo de ação da Ashwagandha. Supõe-se que o possível efeito da ação sobre os hormônios tireoidianos resulte da estimulação direta da glândula tireoide para a secreção de T3 e T4 e, como consequência, uma diminuição do TSH, que é uma consequência do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HHT). Além disso, para ampliar o tema, mais pesquisas em humanos devem ser conduzidas, levando em consideração as causas do hipotireoidismo, bem como outras doenças relacionadas ao órgão, como a glândula tireoide.
7. Limitações
   Apesar de numerosos estudos pré-clínicos in vitro e in vivo, há necessidade de ensaios clínicos para confirmar as propriedades terapêuticas dos extratos de W. somnifera. Os resultados até agora confirmam que Ashwagandha é um candidato promissor a medicamento para muitas condições. O estudo mostrou que os participantes que receberam extrato de raiz de Ashwagandha por 8 semanas não apresentaram efeitos adversos. O extrato de raiz de Ashwagandha se mostrou seguro e bem tolerado. O uso generalizado de Ashwagandha traz o risco de não controlar outras terapias que o paciente está recebendo. Vale lembrar que a própria planta também tem muitas contraindicações. Por exemplo, em pacientes com hipertireoidismo, pode exacerbar os efeitos da doença — irritabilidade, inquietação, nervosismo, ansiedade, tremores nas mãos, palpitações, agitação psicomotora, etc. — aumentando os níveis de T3 e T4. Para objetivar nossa opinião sobre Ashwagandha, nos aprofundamos ainda mais na pesquisa sobre sua segurança. Um dos estudos apresenta 8 casos (6 homens e 2 mulheres) de lesão hepática induzida por Ashwagandha. Este estudo parece ser confiável, pois incluiu pacientes que usavam apenas Ashwagandha e excluiu pacientes que consumiam Ashwagandha como um dos ingredientes de preparações multi-herbais, bem como pacientes que usavam álcool ou aqueles com outras causas de lesão hepática aguda. Três pacientes tinham lesão hepática pré-existente e dois deles foram diagnosticados com doença hepática crônica subjacente simultaneamente ao diagnóstico de lesão hepática induzida por ervas (HILI). O tipo predominante de lesão hepática induzida por Ashwagandha descrito foi colestático (em quatro pacientes), outros tipos foram hepatocelular (em três) e misto (em um). Três dos pacientes com lesão hepática induzida por Ashwagandha e doença hepática subjacente morreram durante o acompanhamento. Nossa conclusão ousada deste estudo de coorte é que W. somnifera não deve ser usada em pessoas com distúrbios hepáticos coexistentes, pelo menos não arbitrariamente sem supervisão médica.
   Uma questão importante no contexto do desenvolvimento de preparações contendo extrato de W. somnifera é a padronização da matéria-prima e o desenvolvimento de uma fórmula adequada com alta biodisponibilidade. Estudos mostraram que a withaferina A é caracterizada por baixa biodisponibilidade, o que pode se traduzir em baixo efeito terapêutico. Parece que uma formulação promissora para esta planta são as cápsulas de liberação sustentada (SR), que não só aumentam a biodisponibilidade das substâncias ativas, mas também melhoram a adesão. Em um estudo farmacocinético comparativo, Gopukumar et al. mostraram que a biodisponibilidade relativa de Ashwagandha SR foi 12, 44 e 11 vezes maior para todos os withanolidos, withanolídeo A e 12-desoxivitastramonolídeo, respectivamente, em comparação com a formulação de referência de liberação padrão. Parece, portanto, que no caso de Ashwagandha, a questão importante é criar a fórmula certa para realizar plenamente o potencial terapêutico de seus ingredientes ativos.
   Conforme mencionado anteriormente, Ashwagandha tem sido amplamente utilizada na medicina tradicional por milhares de anos, mas vale considerar que a pesquisa translacional moderna revela uma interpretação razoável no contexto dos usos tradicionais. Além disso, novas pesquisas também explicam seus mecanismos farmacológicos e biologia química. Curiosamente, o Ayurveda utilizava diferentes formas farmacêuticas, como suco, pasta, decocção, infusão fria e infusão quente. Atualmente, Ashwagandha é usada principalmente na forma de cápsulas ou comprimidos, contendo extrato em pó de sua raiz. Parece evidente que, no caso da medicina tradicional e atual, houve uma diferença na dose utilizada, o que poderia determinar o efeito desta planta e sua segurança de uso. Os estudos que discutimos nesta revisão mostram que o regime de dosagem atualmente mais comum para Ashwagandha em humanos é de 300 mg duas vezes ao dia. Essa dose parece ser eficaz e segura.
8. Conclusões
   Em conclusão, Ashwagandha é uma planta medicinal notável, reconhecida por suas diversas propriedades terapêuticas. Essas propriedades são atribuídas à riqueza de substâncias ativas encontradas na planta, tornando-a objeto de extensa pesquisa e interesse.
   De especial interesse é a influência de Ashwagandha no sistema endócrino. Foi demonstrado que ela modula as funções da hipófise, melhora a homeostase da glândula tireoide, regula a atividade adrenal e exerce uma influência multifacetada no sistema reprodutor. Alguns estudos avaliaram o desempenho sexual subjetivo, relatando melhorias no desejo sexual, excitação, satisfação e qualidade de vida geral em mulheres e homens que tomam suplementos de Ashwagandha. As propriedades redutoras de estresse de Ashwagandha e sua capacidade de diminuir os níveis de cortisol são cruciais no contexto da saúde reprodutiva. Níveis elevados de cortisol podem interferir no eixo HPG, tornando a redução na produção de cortisol um aspecto valioso para melhorar a função reprodutiva. Essa gama diversificada de efeitos pode ser atribuída à multiplicidade de compostos bioativos presentes em várias partes da planta Ashwagandha.
   Devido ao fato de que a pesquisa realizada em humanos não pode privar as pessoas do seu direito ao tratamento eficaz, não somos capazes de avaliar com precisão o impacto das substâncias derivadas de W. somnifera no sistema endócrino, mas apenas tirar conclusões sobre seu efeito potencialmente benéfico ou desfavorável. Fatores adicionais, como comorbidades, medicamentos em uso ou possíveis diferenças individuais, muitas vezes não são levados em consideração devido à falta de informações nas pesquisas. A segurança e a toxicidade de Ashwagandha também permanecem questões importantes, que podem afetar seu uso potencial em grupos específicos de pacientes.
   À luz dessas descobertas, fica claro que a Ashwagandha apresenta um potencial significativo como remédio natural para diversas preocupações de saúde, especialmente aquelas relacionadas ao sistema endócrino. Pesquisas futuras podem fornecer novos insights sobre seus mecanismos de ação e expandir suas aplicações tanto na medicina tradicional quanto na moderna.
   Isenção de responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e contribuidor(es) individual(is) e não do MDPI e/ou do(s) editor(es). O MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
   Contribuições dos Autores
   Conceituação, M.W. (Michał Wiciński); aquisição de financiamento, M.W. (Michał Wiciński); investigação, A.F.-M., Z.K., D.K. e K.G.; metodologia, M.W. (Michał Wiciński), A.F.-M. e Z.K.; administração do projeto, M.W. (Michał Wiciński); recursos, A.F.-M., Z.K., D.K. e K.G.; supervisão, M.W. (Michał Wiciński), J.O., J.Z. e M.S.; visualização, A.F.-M. e M.F.; redação—rascunho original, A.F.-M., Z.K., D.K., K.G., M.F. e M.W. (Magdalena Wiśniewska); redação—revisão e edição, M.W. (Michał Wiciński), A.F.-M., Z.K., D.K. e M.F. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
   Conflitos de Interesse
   Os autores declaram não haver conflito de interesses.
   Referências
   Withania somnifera (L.) Dunal (Ashwagandha): Uma revisão abrangente sobre etnofarmacologia, farmacoterapêutica, aspectos biomédicos e toxicológicos
   Ashwagandha (Withania somnifera)—Pesquisas atuais sobre as atividades promotoras de saúde: Uma revisão narrativa
   Withania somnifera L.: Insights sobre o perfil fitoquímico, potencial terapêutico, ensaios clínicos e perspectivas futuras
   Withania somnifera (L.) Dunal—Perspectivas modernas de um antigo Rasayana da Ayurveda
   Revisão de extratos vegetais e componentes ativos: Mecanismos de ação para o tratamento do comprometimento cognitivo induzido pela obesidade
   Inibição concomitante da autofagia citoprotetora aumenta a eficácia da Withaferina A no carcinoma hepatocelular
   Ervas neuroprotetoras para o manejo da doença de Alzheimer
   Doenças neurodegenerativas e Withania somnifera (L.): Uma atualização
   Uso adjuvante de um extrato padronizado de withania somnifera (ashwagandha) para tratar exacerbação de sintomas na esquizofrenia: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
   Estudos de heterose para caracteres de atribuição de rendimento de raiz e teor total de alcaloides em diferentes ambientes em Withania somnifera L.
   Withania somnifera (L.) Dunal (Ashwagandha) para a possível terapêutica e manejo clínico da infecção por SARS-CoV-2: Descoberta de medicamentos à base de plantas e terapia direcionada
   Papel da Withania somnifera (Ashwagandha) no manejo da infertilidade masculina
   Eficácia e segurança do extrato de raiz de Ashwagandha em pacientes com hipotireoidismo subclínico: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
   Eficácia e Segurança do Extrato de Raiz de Ashwagandha (Withania somnifera) para Melhora da Saúde Sexual em Mulheres Saudáveis: Um Estudo Prospectivo, Randomizado, Controlado por Placebo
   Fitoquímicos de Withania somnifera como uma Futura Droga Promissora contra SARS-CoV-2: Papel Farmacológico, Mecanismo Molecular, Avaliação de Docking Molecular e Liberação Eficiente
   Uma investigação sobre as ações de alívio do estresse e farmacológicas de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera): Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
   Ácidos Graxos Extraídos por Fluido Supercrítico de Sementes de Withania somnifera Reparam Lesões Cutâneas Semelhantes à Psoríase e Atenuam a Liberação de Citocinas Pró-inflamatórias (TNF-α e IL-6)
   Potencial Antitumoral de Glicosídeos de Withanolídeos de Ashwagandha (Withania somnifera) na Apoptose de Células de Carcinoma Hepatocelular Humano e na Formação de Tubos em Células Endoteliais de Veia Umbilical Humana
   Potencial de Withaferina-A, Withanona e Éster Fenetílico do Ácido Cafeico como Inibidores ATP-competitivos de BRAF: Um estudo de bioinformática
   Revisão sobre o potencial terapêutico anticancerígeno de Withania somnifera (L.) Dunal
   Efeitos de Withania somnifera (Ashwagandha) no Estresse e nos Transtornos Neuropsiquiátricos Relacionados ao Estresse: Ansiedade, Depressão e Insônia
   Biodiversidade, Perfil Bioquímico e Aplicações Farmaco-Comerciais de Withania somnifera: Uma Revisão
   Withania somnifera L.: Composição de Compostos Fenólicos e Atividade Biológica de Amostras Comerciais e Seus Extratos Aquoso e Hidrometanólico
   Withaferina A: De Remédio Antigo a Potencial Candidato a Fármaco
   Explorando o Potencial Terapêutico Multifacetado da Withaferina A e Seus Derivados
   Alcaloides no Extrato de Raiz de Withania somnifera (L.) Dunal Contribuem para Sua Atividade Anti-Inflamatória
   Explorando o potencial e identificando alcaloides de Withania somnifera como novos inibidores da diidrofolato redutase (DHFR) pelo método AlteQ
   Explorando o potencial neuroprotetor de fitoquímicos de Withania somnifera por inibição de receptores NMDA contendo GluN2B: Um estudo in silico
   Avaliação farmacológica em rede de fitoquímicos bioativos de Withania somnifera para identificar potenciais novos inibidores contra distúrbios neurodegenerativos
   Modulação de receptores GPCR comuns a doenças inflamatórias intestinais e distúrbios neuronais, doença de Alzheimer e Parkinson como alvos druggable através de bioativos de Withania somnifera: Um estudo in silico
   Inibição da formação do complexo de associação NEMO/IKKβ, um novo mecanismo associado à supressão da ativação de NF-κB pelo metabólito chave da Withania somnifera, withaferina A
   Inibição de VEGF: Um novo mecanismo para controlar a angiogênese pelo metabólito chave da Withania somnifera, Withaferina A
   Ashwagandha em distúrbios cerebrais: Uma revisão dos desenvolvimentos recentes
   Síntese, Avaliação In Vitro e In Silico de Nanopartículas de Prata com Extrato de Raiz de Withania somnifera para Atividade Antibacteriana via Ligação à Proteína de Ligação à Penicilina-4
   Os Produtos Naturais Withaferina A e Withanona da Erva Medicinal Withania somnifera São Inibidores Covalentes da Principal Protease do SARS-CoV-2
   Withanona e Withaferina-A são previstas para interagir com a protease transmembrana serina 2 (TMPRSS2) e bloquear a entrada do SARS-CoV-2 nas células
   Withaferina A - Um Promissor Composto Fitoquímico com Múltiplos Resultados em Doenças Dermatológicas
   Lesão hepática induzida por Ashwagandha: Uma série de casos da Islândia e da Rede de Lesão Hepática Induzida por Drogas dos EUA
   Dano ao DNA pela Withanona como uma causa potencial de toxicidade hepática observada em produtos fitoterápicos de Withania somnifera (Ashwagandha)
   O extrato aquoso de Withania somnifera facilita a expressão e liberação do GnRH: Estudo in vitro e in vivo
   O extrato metanólico de Withania somnifera ATUA nos receptores GABAA em neurônios do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) em camundongos
   Efeitos Adaptogênicos e Ansiolíticos do Extrato de Raiz de Ashwagandha em Adultos Saudáveis: Um Estudo Clínico Duplo-cego, Randomizado e Controlado por Placebo
   Withania somnifera Melhora a Qualidade do Sêmen na Fertilidade Masculina Relacionada ao Estresse
   Atividade Adaptogênica e Imunomoduladora do Extrato de Raiz de Ashwagandha: Um Estudo Experimental em um Modelo Equino
   Efeitos prospectivos promissores de Withania somnifera no desempenho de frangos de corte e características de carcaça: Uma revisão abrangente
   Botânicos na saúde e doença do testículo e fertilidade masculina: Uma revisão de escopo
   Sobre Homens, Antioxidantes e Infertilidade (MOXI): Certezas, Incertezas e Tendências
   Infertilidade Masculina. 3 de março de 2023
   Efeito do extrato padronizado de raiz de ashwagandha (Withania somnifera) no bem-estar e desempenho sexual em homens adultos: Um ensaio clínico randomizado
   As plantas medicinais mais importantes que afetam a produção de espermatozoides e testosterona: Uma revisão sistemática
   Expressão do receptor de estrogênio alfa dependente do fotoperíodo nos testículos de codorna japonesa: Envolvimento de Withania somnifera na melhora da apoptose
   Avaliação da Eficácia do Matcha (Camellia sinensis) e Ashwagandha (Withania somnifera) Contra Lesão Utero-Ovariana em Ratos
   Efeitos de Withania somnifera (Ashwagandha) em Marcadores Hematológicos e Bioquímicos, Comportamento Hormonal e Resposta Oxidante em Adultos Saudáveis: Uma Revisão Sistemática
   Examinando os Efeitos de Ervas nas Concentrações de Testosterona em Homens: Uma Revisão Sistemática
   Estresse e o eixo reprodutivo
   Potencial Antioxidante in vitro dos Constituintes Químicos de Withania somnifera e Sua Resposta nos Parâmetros dos Espermatozoides
   Papel do extrato metanólico de ashwagandha na regulação do perfil tireoidiano em ratos modelados com hipotireoidismo
   O Efeito Amenizador do Extrato de Ashwagandha (Withania somnifera) nas Alterações do Hipocampo e da Placa de Crescimento Associadas ao Hipotireoidismo Induzido por Propiltiouracil em Ratos Jovens: Ashwagandha nas Alterações do Hipocampo e da Placa de Crescimento Associadas a Ratos Hipotireoideos
   Tireotoxicose com Ashwagandha: Um Relato de Caso
   Ashwagandha como uma Causa Única de Tireotoxicose Apresentando-se com Taquicardia Supraventricular
   Segurança do Extrato de Raiz de Ashwagandha: Um Estudo Randomizado, Controlado por Placebo em Voluntários Saudáveis
   Lesão hepática induzida por Ashwagandha – Uma série de casos da Índia e revisão da literatura
   Segurança e farmacocinética da Withaferina-A em osteossarcoma de alto grau em estágio avançado: Um ensaio de fase I
   Eficácia e Segurança do Extrato de Raiz de Ashwagandha nas Funções Cognitivas em Adultos Saudáveis e Estressados: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
   Uso racional da Ashwagandha no Ayurveda (Medicina Tradicional Indiana) para saúde e cura
   Estruturas das withanolides e da withaferina A.
   Estruturas de algumas substâncias ativas encontradas na Ashwagandha.
   Devido às suas substâncias ativas, a W. somnifera atua através dos receptores GABAA. Ela causa aumento na liberação de GnRH, o que resulta em maior liberação de gonadotrofinas. Também reduz o nível de cortisol. Essas interações têm influência na redução do estresse e na melhora da fertilidade masculina.
   Classificação das substâncias ativas na W. somnifera (dados de Gaurav H., 2023).
   Compostos Parte da W. Somnifera Substâncias Ativas Alcaloides Folhas, raízes, caules Ashwagandhina, anahigrina, anaferina, pseudotropina, tropina, isopelletierina, [3]-tigloxitropina, tropeltigloato, dlisopelletierina, higrina, mesoanaferina, colina, somniferina, withanina, withananina, hentriacontano, visamina, withasomnina, somniferinina, somninina, nicotina, cuscohigrina Flavonoides Raízes, caules Quercetina, 7-hidroxiflavona, kaempferol Glicosídeos Raízes, caules Withanosídeos I–VII, withanamidas Fenólicos Raízes, caules Ácido cumárico, ácido cafeico, ácido clorogênico, ácido gálico, ácido ferúlico, catequina Saponinas Raízes, bagas Sitoindosídeo VII, sitoindosídeo VIII Esteroides Raízes β-sitosterol, colesterol, diosgenina, ergostano, sitoindosídeos IX, X, estigmastadieno, estigmasterol Lactonas esteroidais Folhas, raízes Withaferina–A, withanona, withasomidienona, withanolides A-Y, withasomniferina, withasomniferóis A-C Taninos Raízes, folhas, frutos, flores Não disponível
   Efeitos terapêuticos potenciais de algumas substâncias ativas encontradas na Ashwagandha.
   Substância Ativa Efeitos Potenciais Referências Anaferina antituberculoso, neuroprotetor Anahigrina antituberculoso, neuroprotetor Withaferina A anti-inflamatório, anticancerígeno, antidiabético, cardioprotetor, neuroprotetor, antibacteriano, anti-SARS-CoV-2, em doenças dermatológicas Withanolida D neuroprotetor, anticancerígeno Withanona antibacteriano, anti-SARS-CoV-2, anticancerígeno
   Efeitos da Ashwagandha no hipotálamo, glândula pituitária e seu eixo – um resumo dos estudos.
   Autores Características do Grupo Características da Formulação de Ashwagandha Duração da Observação Resultados Referências Lopresti et al. homens e mulheres saudáveis estressados, de 18 a 64 anos, com HAM-A entre 6 e 17 240 mg de extrato de Ashwagandha por dia durante 15 dias, padronizado contendo 35% de glicosídeos de withanolídeos—aproximadamente 84 mg de withanolídeos; administração oral 60 dias após o início da ingestão de cápsulas de 15 dias ↓cortisol ↓DHEA-S ↑nível de testosterona em homens - melhora emocional ↓ansiedade medida pelo escore HAM-A e DASS-21 Salve J et al. 60 participantes (homens e mulheres), divididos em três grupos um grupo de estudo recebendo 250 mg de extrato de raiz de Ashwagandha por dia; outro grupo de estudo recebendo 600 mg de extrato de Ashwagandha por dia; administração oral 8 semanas ↓ansiedade ↓cortisol - melhora do sono Mahdi et al. 121 homens, 25–38 anos. 60 homens com infertilidade inexplicada sob estresse ambiental ou mental constante no grupo de estudo, divididos em três subgrupos 5 mg de pó de raiz de Ashwagandha por três meses; administração oral Os pacientes foram acompanhados quanto ao resultado da gravidez da parceira por um período de 3 meses após o tratamento ↑LH ↑testosterona ↑antioxidantes ↓estresse ↓cortisol Priyanka G et al. 24 cavalos Kathiawari saudáveis de ambos os sexos, 5–10 anos de idade, divididos em quatro grupos: um grupo controle e três grupos experimentais recebendo doses variadas de Ashwagandha pó de raiz de Ashwagandha de espectro total e alta concentração, contendo ≥5% de withanolídeos; os grupos experimentais receberam doses variadas de Ashwagandha (2,5 mg/animal, 5 mg/animal e 10 mg/animal) com jaggery, respectivamente; administração oral 21 dias de ingestão; após 14 dias de ingestão, os cavalos foram submetidos a diferentes tipos de estresse ↓cortisol ↓epinefrina ↑serotonina
   Efeitos da Ashwagandha no sistema reprodutivo—um resumo dos estudos.
   Autores Características do Grupo Características da Formulação de Ashwagandha Duração da Observação Resultados Referências Baghel et al. 18 codornas japonesas machos sexualmente maduras com seis semanas de idade como modelo animal de infertilidade, provocada pelo uso de câmaras fotoperiódicas 100 mg/dia/kg de extrato de raiz de W. Somnifera; administração oral Poucos meses de indução de infertilidade usando câmaras fotoperiódicas e 45 dias de administração de Ashwagandha ↑expressão do receptor alfa de estrogênio↑estrogênio↓corticosterona Megahd et al. 50 ratas adultas; modelo de lesão oxidativa e morte celular útero-ovariana induzida por H2O2, o que causou redução no nível sérico de FSH, LH, progesterona e estrogênio em comparação com um grupo controle saudável 200 mg/kg de extrato de chá de Ashwagandha; administração oral 1 mês ↑FSH↑LH↑progesterona↑estrogênio - comprimento do ciclo estral significativamente restaurado Ajgaonkar et al. Estudo prospectivo, randomizado, controlado por placebo; 80 mulheres, 18–50 anos, sem quaisquer distúrbios hormonais e com transtorno do desejo sexual hipoativo (HSDD) com pontuação no Índice de Função Sexual Feminina (FSFI) < 26, ou pontuação na Escala de Sofrimento Sexual Feminino (FSDS) > 11 300 mg de extrato padronizado de raiz de Ashwagandha duas vezes ao dia; administração oral 8 semanas -melhora nas funções sexuais Chauhan et al. Ensaio randomizado e controlado; 50 homens saudáveis com baixo desejo sexual 300 mg de extrato de raiz de Ashwagandha duas vezes ao dia; administração oral 8 semanas ↑testosterona - melhora das funções sexuais medida pelo DISF-M
   Efeitos da Ashwagandha na glândula tireoide — um resumo dos estudos.
   Autores Características do Grupo Características da Formulação de Ashwagandha Duração da Observação Resultados Referências Sharma et al. Homens e mulheres, 18–50 anos, com hipotireoidismo subclínico 300 mg de extrato de raiz de Ashwagandha duas vezes ao dia; administração oral 8 semanas de tratamento ↑ T3↑ T4↓ TSH Abdel-Wahhab et al. Ratos albinos machos com hipotireoidismo induzido 500 mg/kg/dia de extrato metanólico de Ashwagandha; administração oral 30 dias ↑ T3↑ fT3↑ T4↑ fT4↓ TSH Ibrahim et al. Ratos albinos Wistar machos com hipotireoidismo induzido 50 mg/kg/dia de extrato de Ashwagandha; administração oral 30 dias ↑ T3↑ T4↓ TSH