pmid: "38140274"
title: "Efeitos de"
authors: "Della Porta M, Maier JA, Cazzola R"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2023 Dec 05"
doi: "10.3390/nu15245015"
source: "PMC Full Text"
Efeitos de
Autores
Della Porta M, Maier JA, Cazzola R
Periodico
Nutrients (2023 Dec 05)
Conteudo
Efeitos da Withania somnifera nos Níveis de Cortisol em Seres Humanos Estressados: Uma Revisão Sistemática
Contexto: Withania somnifera (WS), uma planta medicinal popular da família Solanaceae, contém ingredientes ativos com atividades antioxidantes, anti-inflamatórias, imunomoduladoras e antiestresse. No entanto, seus mecanismos de ação precisos e o uso ideal como suplemento ainda não são totalmente compreendidos. O objetivo desta revisão sistemática é avaliar o impacto da suplementação de WS nos níveis de cortisol em humanos estressados, por meio da análise de ensaios clínicos realizados antes de maio de 2023. Métodos: A avaliação foi realizada seguindo as diretrizes dos Itens de Relatório Preferidos para Revisões Sistemáticas e Metanálises (PRISMA), explorando as bases de dados EMBASE, PubMed, Google Scholar, CENTRAL e Scopus. Resultados: Dos 4.788 artigos identificados, apenas 9 estudos atenderam aos critérios de seleção. Os estudos selecionados variaram em termos de desenho, resultados, formulações, dosagens e duração do tratamento (30–112 dias), e envolveram indivíduos com diferentes graus de estresse. A suplementação com WS diminui a secreção de cortisol sem efeitos adversos significativos. No entanto, nenhum dos estudos avaliou o impacto potencial da redução do cortisol na função adrenal e nos efeitos de longo prazo. Conclusões: A suplementação de curto prazo com WS parece ter um efeito redutor de estresse em indivíduos estressados. No entanto, como os efeitos de longo prazo da suplementação com WS ainda não são totalmente compreendidos, os suplementos de WS devem ser usados sob supervisão médica.
- Introdução
Nas últimas décadas, o uso de produtos medicinais fitoterápicos ganhou enorme popularidade em todo o mundo. Esses produtos são vendidos na Internet e em lojas de produtos naturais, mas muitos não são rigorosamente testados quanto à sua eficácia e segurança por meio de ensaios clínicos. Withania somnifera (L.) Dunal (WS), também conhecida como ‘Ashwagandha’ em sânscrito e como ‘ginseng indiano’ no Ayurveda, é uma planta medicinal muito popular da família Solanaceae. Tem sido usada na medicina tradicional há mais de 2500 anos. A WS é descrita no sistema de medicina ayurvédica indiana e referida como uma erva importante nos sistemas medicinais tradicionais Unani e Chinês. Esta erva ayurvédica tem sido usada para tratar uma variedade de doenças como artrite, ansiedade, insônia, tuberculose, asma e fibromialgia. No entanto, a lógica dos tratamentos ayurvédicos é baseada em algoritmos complexos para combinar ervas. Esses tratamentos visam restaurar o equilíbrio das funções fisiológicas do corpo e são administrados de acordo com a constituição do indivíduo, bem como a resposta dinâmica aos tratamentos. Em contraste, os suplementos de WS no mercado são geralmente compostos por uma fração dos princípios ativos desta erva. Atualmente, os suplementos de WS são promovidos especialmente para estresse e ansiedade, sono, infertilidade masculina e desempenho atlético. Com o aumento do uso público de WS, há uma necessidade crescente de compreender suas propriedades biológicas para validar e otimizar seu uso. A WS tem sido objeto de extensa pesquisa sobre suas atividades farmacológicas, mas apenas algumas foram validadas. Em modelos animais, a WS mostrou atividades antimicrobiana, antitumoral, antiestresse, neuroprotetora, cardioprotetora e antidiabética (revisado em). Além disso, a administração de WS parece melhorar o tratamento da fertilidade masculina e auxiliar na regulação dos níveis de hormônio tireoidiano em indivíduos com hipotireoidismo subclínico, e pode oferecer benefícios neurológicos, como a promoção cognitiva. Enquanto isso, estudos in vitro mostraram a base molecular para sua atividade antioxidante e anti-inflamatória. No entanto, todas essas bioatividades precisam de validação in vivo e seu mecanismo de ação requer estudos adicionais.
WS também é conhecida por sua atividade adaptogênica, ou seja, a capacidade de aumentar o estado de resistência inespecífica ao estresse e de diminuir a sensibilidade aos estressores, resultando em proteção contra o estresse e no prolongamento da fase de resistência. Existem muitos sistemas no corpo que, individual ou coletivamente, regulam o nível de estresse, incluindo o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (eixo HHA), o sistema nervoso autônomo (SNA) e o sistema imunológico. O eixo HHA reage aos estressores secretando cortisol do córtex adrenal para a circulação. Os adaptógenos também exercem sua atividade por meio de uma redução na atividade adrenal. No entanto, o estresse prolongado e a ativação sustentada do HHA causam resistência ao cortisol e o início de várias vias pró-inflamatórias, incluindo a ativação da via do fator nuclear (NF)-κB, levando a várias condições crônicas de saúde. Por outro lado, uma redução inadequada na atividade adrenal pode levar ao hipoadrenalismo com sérias consequências para a saúde, devido à incapacidade de responder ao estresse agudo, como doença ou infecção grave.
Os suplementos de WS geralmente contêm extratos de raiz, folha ou raiz/folha. Os ingredientes ativos estão concentrados principalmente nas raízes da planta e, em menor grau, nas folhas e caules; no entanto, sua concentração nos produtos de WS varia dependendo se são extraídos. Além disso, a composição dessas substâncias é influenciada por diversos fatores, como a fase de crescimento da planta, e a localização geográfica e estação do ano em que as amostras são coletadas. Os principais ingredientes ativos da WS são os withanolídeos, um grupo de esteroides naturalmente presentes na família Solanaceae, e alcaloides que exibem uma ampla gama de atividades biológicas. As atividades farmacológicas da WS são atribuídas principalmente aos seus dois principais withanolídeos, withaferina A e withanolídeo D. A maioria dos suplementos à base de WS no mercado é titulada em withanolídeos. Entre os vários alcaloides, a withanina é o principal constituinte. Além disso, diferentes classes de sitoindosídeos, saponinas, compostos fenólicos, flavonoides, trietileno glicol e muitos outros metabólitos bioativos secundários das plantas com um amplo espectro de atividade terapêutica foram isolados e caracterizados. Portanto, a WS é um reservatório de compostos bioativos. Uma revisão recente de Tetali et al. lista cerca de 140 desses compostos e destaca a presença de um grupo complexo de withanolídeos, que também ocorrem como glicosídeos (withanosídeos). Estudos pré-clínicos sugerem que os withanolídeos atuam como agentes anti-inflamatórios ao inibir a proliferação de linfócitos e o sistema complemento. Além disso, alguns desses compostos exibem atividade anticancerígena por meio da inibição da ciclooxigenase-2 e da supressão da proliferação em várias linhagens de células tumorais, bem como da inibição da angiogênese. Certos withanolídeos possuem grupos tiol reativos que podem exibir efeitos antioxidantes e/ou se ligar a outros sensores eletrófilos, regulando assim respostas transcricionais ou pós-transcricionais.
Os mecanismos potenciais pelos quais os compostos bioativos da WS podem afetar a secreção de cortisol ainda não foram totalmente esclarecidos. A withaferina A pode afetar os níveis circulantes de cortisol, presumivelmente devido a uma interação direta com os receptores de glicocorticoides (GR) no cérebro, mas outras substâncias bioativas da WS também podem modular os níveis desse hormônio. O efeito sobre os níveis de cortisol da WS pode ser também um efeito indireto de suas atividades sedativas e hipnóticas. A resposta do eixo HPA ao estresse também pode ser regulada pela sinalização do ácido gama-aminobutírico (GABA). Um sono de alta qualidade, com a duração correta do sono de ondas lentas e da fase de movimento rápido dos olhos (REM), leva a uma redução na liberação de cortisol durante o dia. Em estudos humanos, a WS tem uma atividade clara na regulação do sono e no aumento da qualidade de vida de pessoas com sono não restaurador, insônia e ansiedade por meio da modulação do GABA. Além disso, o extrato metanólico da raiz de WS demonstrou uma atividade mimética do GABA quando testado em canais de cérebro de rato GABA-A microtransplantados em oócitos de Xenopus. Além disso, observou-se que o extrato aquoso da raiz de WS teve um efeito hipnótico em camundongos. Acreditava-se que esse efeito fosse causado pela interação entre os receptores GABA e certos componentes solúveis em água. Notavelmente, esse efeito é observado apenas com o extrato aquoso da raiz e não com a withaferina A e a withanolídeo A. Acredita-se que a indução do sono pela WS envolva componentes solúveis em água que regulam a atividade GABAérgica. O extrato obtido das folhas de WS, que são ricas em trietilenoglicol, demonstrou melhorar o sono não-REM e impactar levemente o sono REM em camundongos. O trietilenoglicol, quando administrado isoladamente, tem efeitos semelhantes que dependem da dosagem.
Pesquisas extensas foram realizadas para examinar e analisar os diversos impactos biológicos da WS sobre o estresse em humanos. Os níveis plasmáticos de cortisol são frequentemente usados como biomarcador de estresse em estudos envolvendo humanos. Este artigo tem como objetivo fornecer uma revisão sistemática detalhada e abrangente que se concentra na eficácia da WS na redução dos níveis de cortisol em sujeitos humanos estressados. - Materiais e Métodos
2.1. Estratégia de Busca
As buscas na literatura foram realizadas usando os seguintes bancos de dados: Pubmed, EMBASE, CENTRAL, Google Scholar e Scopus. A consulta de busca foi a seguinte: ((withania somnifera) OR (winter cherry)) OR (Indian ginseng)) OR (ashwagandha)) AND ((cortisol) OR (stress)) OR (hypocortisolaemic effect)). A busca foi realizada em 16 de maio de 2023 usando as Diretrizes PRISMA 2020. A revisão sistemática foi registrada no banco de dados PROSPERO com o ID: CRD42023475797. A busca foi limitada a artigos originais revisados por pares publicados em inglês.
2.2. Seleção de Estudos
2.2.1. Critérios de Inclusão
Artigos originais revisados por pares
Estudos em humanos (ensaios clínicos randomizados, estudo de coorte prospectivo ou retrospectivo, ou transversal)
Estudos em população adulta (≥18 anos)
Estudos incluindo população saudável.
Estudos com uso exclusivo de WS.
Estudos incluindo a medição do nível de cortisol.
Os artigos foram incluídos com base nos seguintes critérios:
2.2.2. Critérios de Exclusão
Estudos não humanos (estudos celulares, animais ou vegetais).
Revisão, relato de caso e resumo de congresso.
Estudos incluindo preparações multi-erva e/ou multi-mineral.
Estudos incluem tratamentos farmacológicos.
Estudos sem medições do nível de cortisol.
Os artigos com as seguintes características foram excluídos:
2.3. Extração de Dados
A triagem de títulos e resumos de todos os artigos inicialmente encontrados nas estratégias de busca foi realizada de forma independente por dois revisores (RC, MDP). Os dados foram extraídos manualmente por um único revisor. - Resultados
3.1. Seleção dos Estudos
A busca na literatura identificou 4788 artigos do PubMed/MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, Google Scholar e Scopus, respectivamente, e 396, 95, 210, 1366, 2721 e 1 artigos foram detectados por uma busca manual dos autores. Um total de 2033 registros foram removidos antes da triagem, dos quais 380 artigos eram duplicados; os outros 1653 foram removidos por ferramentas de automação (filtros de busca para remover os seguintes tipos de documentos: “Revisão”; “Revisão sistemática e/ou metanálise”; “Capítulo de livro”; “Artigo de conferência”; “Editorial”; “Pesquisa curta”; “Nota”; “Carta”; “Errata”; “Retratado”; e “Estudos não envolvendo seres humanos”). No total, 2756 registros foram triados, e 2559 registros foram excluídos com base na leitura de títulos e resumos. Dos 197 relatos identificados, 2 não foram considerados porque não foi possível recuperar o texto completo. A leitura do texto completo levou à exclusão de 186 artigos, pois eram relatos de caso (n = 1), resumo de congresso (n = 1), multi-erva ou multicomponente (n = 55), a planta medicinal analisada não era WS (n = 34) e apresentava um desfecho diferente (n = 95). Nove artigos foram incluídos nesta revisão sistemática. A Figura 1 apresentou o diagrama de fluxo PRISMA.
3.2. Resultados de Estudos Individuais
Os nove artigos incluídos nesta revisão sistemática estão resumidos na Tabela 1. Oito estudos são estudos randomizados duplo-cegos e um é um estudo controlado. Oito tiveram um delineamento paralelo e um é do tipo crossover. Os nove estudos incluíram indivíduos saudáveis com estresse mental avaliado por meio de vários questionários, por exemplo, Profile of Mood State (POMS), Perceived Stress Scale (PSS), Hamilton Rating Scale for Anxiety (comumente denominado HAM-A), Depression, Anxiety and Stress Scale (DASS) e o World Health Organization-Five Well-Being Index (WHO-5).
O efeito da WS na secreção de cortisol foi determinado medindo os níveis hormonais no plasma em sete estudos e na saliva em dois estudos.
No estudo de Chandrasekhar et al. (estudo 1), um extrato de espectro completo de WS, padronizado em 5% de withanolídeos, foi testado em um ECR envolvendo 61 indivíduos saudáveis com altos níveis de estresse medidos pelo questionário WHO-5. O extrato foi administrado duas vezes ao dia na dose de 300 mg por 60 dias. O extrato reduziu o nível de cortisol plasmático em 27,9% em relação ao valor inicial.
Este extrato foi testado em dois ECRs duplo-cegos adicionais de delineamento paralelo realizados por Choudhary et al. (estudo 2) e Salve et al. (estudo 3). No estudo 2, foi utilizada uma posologia idêntica. O tratamento envolveu 50 indivíduos saudáveis com altos níveis de estresse medidos com PSS > 20 e durou 56 dias. O extrato de WS reduziu o cortisol plasmático em 22,7% em relação ao valor inicial, juntamente com uma ligeira redução no peso corporal.
No estudo 3, o extrato foi administrado a 58 indivíduos saudáveis com PSS > 20, mas com uma posologia diferente: 125 mg duas vezes ao dia no primeiro grupo e 300 mg duas vezes ao dia no segundo grupo. O resultado mostra um efeito dose-resposta, pois no primeiro grupo a diminuição do cortisol plasmático foi de 16,5%, e no segundo grupo foi de 32,6%. Além disso, os indivíduos que tomaram a dose mais alta do extrato de raiz de WS apresentaram uma redução significativa da ansiedade, avaliada pelo HAM-A.
No estudo 4, Mahdi et al. testaram 5 g de extrato de raiz de WS sem padronização em um ensaio controlado sem placebo em indivíduos normoespermáticos (NS). Os autores testaram o extrato de raiz de WS em três grupos de indivíduos NS: inférteis, fumantes e estressados, em paralelo com um grupo de indivíduos NS controle. A duração do tratamento foi de 90 dias, após os quais o cortisol plasmático diminuiu nos três grupos (inférteis, fumantes e estressados) em relação ao grupo controle em 11%, 28% e 32%, respectivamente.
Os outros quatro estudos utilizaram extratos de raiz e folhas de WS. Nos estudos 5 e 6, foi administrado um extrato etanol/água 70:30 de folhas e raízes de WS (35% de glicosídeos withanolídeos). No estudo 5, o extrato de WS foi testado em 30 indivíduos saudáveis estressados versus 30 indivíduos controle com placebo, na dose diária de 240 mg por 60 dias. Ao final do tratamento, o nível de cortisol plasmático diminuiu 23,39% em relação ao valor basal, e foi observada melhora no HAM-A e no DASS. Além disso, os níveis de testosterona aumentaram significativamente em 11% e os níveis de dehidroepiandrosterona (DHEA) diminuíram significativamente em 8%. No estudo 6, 60 mg do mesmo extrato de WS foram administrados por 56 dias a indivíduos saudáveis com sobrepeso e POMS acima do percentil 50 em um ensaio clínico randomizado cruzado (RCT cross-over). Os resultados indicaram nenhuma alteração no cortisol salivar, enquanto os níveis de testosterona salivar e DHEA aumentaram, respectivamente, em 14,7% e 18%. No estudo 7, um extrato de folhas e raízes de WS em água, padronizado em 11,90% de glicosídeos withanolídeos, 1,05% de withaferina A e 40,25% de oligossacarídeos, foi administrado em doses crescentes, até 250 mg duas vezes ao dia por 60 dias. O extrato de WS reduziu o cortisol plasmático em até 30,5% em relação ao valor basal de forma dose-dependente. Além disso, foram relatados o aumento do DHEA sérico e a diminuição da proteína C reativa, glicemia de jejum e colesterol total. No estudo 8, um extrato de folhas e raízes de WS (3,5% de withanolídeos) foi administrado em 225 mg ou 400 mg por dia durante 30 dias e, surpreendentemente, apenas as doses mais baixas diminuíram o cortisol salivar. Finalmente, no estudo 9, um extrato de WS butanol/água (5% de withanolídeos) foi administrado na dose diária de 300 mg por 90 dias. O tratamento diminuiu o cortisol sérico em 29,87% em relação ao valor basal, sem efeitos significativos sobre o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF).
Desde que a secreção de cortisol apresenta um ritmo circadiano regular em indivíduos saudáveis, também analisamos o horário das medições hormonais nos diferentes estudos. Conforme mostrado na Tabela 2, os níveis de cortisol foram medidos principalmente pela manhã. Nos estudos 1, 3, 5 e 8, os níveis de cortisol foram medidos pela manhã, mas o horário não foi especificado. No estudo 2, o horário da medição de cortisol não foi especificado. Por outro lado, nos estudos 4, 6, 7 e 9, o cortisol foi medido às 8h00, 6h00–8h00, 9h00–11h00 e 9h00–11h00, respectivamente. Em todos os estudos, o fuso horário não é indicado. Além disso, o horário da administração de WS variou de estudo para estudo: após o jantar, antes do almoço, após o café da manhã ou após a ingestão de alimentos, enquanto não foi indicado em outros.
Os dados das avaliações de segurança estão descritos na Tabela 3. Os eventos adversos (EAs) da suplementação com WS foram registrados em apenas seis estudos. Destes, quatro estudos não relataram efeitos colaterais do WS, enquanto apenas dois estudos relataram EAs leves. Sujeitos com eventos adversos constituíram seis de trinta (20%) no estudo 1 e 4% no estudo 2. No primeiro estudo, os principais EAs foram rinite (3,3%), constipação (3,3%), tosse e resfriado (3,3%), diminuição do apetite (3,3%) e sonolência (3,3%). No segundo estudo, não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros vitais, como pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, frequência de pulso, frequência respiratória e temperatura corporal, entre o grupo placebo e o grupo tratado. Os principais EAs leves relatados por 2 sujeitos de 52 (4%) foram tontura, sensação de cabeça pesada, visão turva e hiperacidez gástrica. A análise de segurança foi realizada ao final do tratamento com um questionário de Avaliação Global da Tolerabilidade à Terapia pelo Paciente (PGATT) ou por EAs relatados durante a consulta com os médicos. No estudo 3, os autores afirmaram que a segurança clínica e a tolerabilidade das intervenções foram medidas pela análise das mudanças significativas nos parâmetros vitais e nos parâmetros bioquímicos analisados; no entanto, o único parâmetro bioquímico medido foi a concentração sérica de cortisol. No estudo 5, a segurança foi avaliada pela análise do hemograma completo (hemácias, leucócitos, hemoglobina, hematócrito, plaquetas e velocidade de hemossedimentação) e do perfil lipídico (lipoproteína de baixa densidade, colesterol, lipoproteína de alta densidade, triglicerídeos e lipoproteína de muito baixa densidade). Nenhum EA significativo foi relatado pelos participantes. Diferentemente, no estudo 6, os autores não afirmam ter avaliado a segurança e não mediram quaisquer parâmetros de química sanguínea Eles relataram que o WS foi bem tolerado, sem diferenças significativas nos EAs entre os grupos placebo e tratamento ativo. No entanto, deve-se enfatizar que este tratamento não influenciou os níveis de cortisol salivar (Tabela 1). Finalmente, no estudo 9, a segurança foi avaliada como a proporção de sujeitos que interromperam o tratamento do estudo devido a EAs, como alterações nos parâmetros vitais e investigações laboratoriais (hemograma completo, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e níveis séricos de creatinina).
Em concordância com estudos humanos anteriores (revisados em), esses achados parecem indicar que não houve efeitos negativos importantes ou alterações significativas em indicadores de saúde relevantes, como contagens sanguíneas, função de órgãos ou sinais vitais em curto prazo (30–112 dias). Em conjunto, os resultados sugerem que a WS pode reduzir o nível de cortisol plasmático em indivíduos saudáveis estressados em 11% a 32,63%, sem eventos adversos autorrelatados significativos em seis dos nove estudos. No entanto, deve-se notar que a falta de consideração adequada dos ritmos circadianos da secreção de cortisol pode ter afetado esses resultados, bem como o fato de que a segurança, quando considerada, foi avaliada por análises bioquímicas de rotina sem considerar a função do eixo HHA.
4. Discussão
Esta revisão sistemática explora o efeito adaptogênico da WS, com foco na secreção do hormônio glicocorticoide cortisol. O delineamento dos estudos e os resultados variaram entre os nove estudos selecionados. O resultado geral desses estudos foi que a WS diminuiu a secreção de cortisol. Entre os estudos revisados, a suplementação com WS reduziu o nível de cortisol em todos os sete estudos em que seus níveis plasmáticos foram medidos. Essa diminuição variou de 11% a 32,63%. Em contraste, os dois estudos em que os níveis de cortisol foram medidos na saliva levaram a resultados contraditórios (Tabela 1). No entanto, Lopresti et al. não encontraram efeito nos níveis salivares de cortisol ao administrar WS após o jantar, em vez de pela manhã.
O estresse é uma experiência comum que todo ser humano enfrenta. A resposta do nosso corpo e a capacidade de se adaptar aos estressores são cruciais para manter uma boa saúde. Esse processo começa com a ativação do ramo simpático do sistema nervoso autônomo, seguido pelo eixo HHA. A ativação do nervo esplâncnico resulta na liberação de catecolaminas, como epinefrina e norepinefrina, que se ligam aos receptores adrenérgicos α e β. Essa ligação desencadeia vias catabólicas e leva a um aumento na respiração, pressão arterial e frequência cardíaca. Além disso, a ativação do nervo esplâncnico desencadeia indiretamente a secreção de hormônios corticais da medula. O eixo HHA processa os estressores e leva à produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela glândula pituitária, induzindo a expressão do hormônio liberador de corticotropina (CRH) no hipotálamo. O ACTH é liberado na corrente sanguínea e se liga ao seu receptor, estimulando a produção de glicocorticoides e mineralocorticoides no córtex adrenal. O cortisol regula negativamente a concentração sanguínea de CRH e ACTH por meio de diferentes mecanismos de feedback negativo. A secreção de cortisol e outros glicocorticoides pela glândula adrenal é regulada dinamicamente ao longo do dia. Esses hormônios são liberados em maiores quantidades no início da fase ativa do ciclo circadiano. Esse aumento diário de glicocorticoides é causado por mudanças na liberação de ACTH e na sensibilidade adrenal ao ACTH. Essas mudanças são impulsionadas pelo sistema de temporização circadiano, que é um conjunto de relógios localizados em todo o cérebro e corpo. O ritmo circadiano do cortisol está intimamente associado ao ciclo sono-vigília e à estimulação do cortisol induzida pelas refeições. O cortisol foi medido apenas em um horário específico (8:00 da manhã) no estudo de Madi, enquanto nos outros estudos, foi determinado durante uma janela de tempo específica (9:00–11:00 da manhã) ou não foi especificado (ver Tabela 2). Portanto, em oito dos nove estudos selecionados, as mudanças observadas nos níveis de cortisol podem ser devidas não apenas à suplementação com WS, mas também a flutuações relacionadas ao ritmo circadiano desse hormônio. Além disso, o momento da administração do WS variou significativamente entre os nove estudos considerados. O WS foi administrado após a ingestão de alimentos em alguns estudos, enquanto em outros, foi administrado longe das refeições. Deve-se notar que tomar suplementos junto com os alimentos pode potencialmente reduzir a biodisponibilidade dos compostos fitoquímicos presentes no WS.
Os mecanismos exatos pelos quais o WS afeta a secreção de cortisol atualmente não são totalmente compreendidos. Os glicocorticoides atuam ligando-se ao receptor de glicocorticoide (GR), que é um membro da superfamília de receptores nucleares. O GR é geralmente encontrado no citoplasma com proteínas chaperonas, como as proteínas de choque térmico. Quando o cortisol se liga ao GR, faz com que as proteínas chaperonas se desloquem, permitindo que o complexo GR–cortisol se mova para o núcleo. Uma vez lá, ele se liga ao DNA e regula a expressão gênica, controlando assim vários processos biológicos. O GR pode regular a expressão gênica mesmo quando não está ligado ao DNA. Esse mecanismo é conhecido como transrepressão e envolve a inibição da transcrição gênica induzida por outros fatores de transcrição, incluindo o NF-κB, um importante fator de transcrição para citocinas pró-inflamatórias. O complexo GR–cortisol interfere com esse fator de transcrição por meio de interações proteína–proteína. Finalmente, a ação dos glicocorticoides também é mediada por receptores de membrana, como o receptor acoplado à proteína G e seus segundos mensageiros intracelulares. Os withanolídeos, como outros fitosteróis, podem atuar como ligantes do receptor GR. Foi demonstrado que a withaferina A pode se ligar de forma estável ao GR, promovendo sua translocação para o núcleo em diferentes tipos de células cultivadas. Isso resulta em um efeito anti-inflamatório por meio de um mecanismo de transrepressão. Durante o estresse de curto prazo, a sensibilidade aumentada do GR ajuda a gerenciar a inflamação de forma mais eficaz. No entanto, no caso de estresse crônico, os níveis de cortisol podem permanecer elevados por um período prolongado, resultando assim em resistência aos esteroides, que é marcada por uma diminuição no número de GRs ou uma capacidade reduzida desses receptores de se ligarem a seus ligantes. Como resultado, a inflamação aumenta, desencadeada pela ativação do NF-κB, levando à expressão e função do GR prejudicadas, resistência aos GC e inflamação descontrolada. Isso, por sua vez, intensifica o sistema reativo ao estresse. Portanto, os extratos ricos em withanolídeos testados nos estudos considerados podem ter reduzido indiretamente os níveis de cortisol ao reduzir a inflamação.
O tratamento com WS foi administrado a indivíduos com diferentes graus de estresse, de maneiras que variavam em formulações, dosagens e duração do tratamento. Eventos adversos foram considerados em apenas seis estudos (Tabela 3). No entanto, dentre os estudos revisados, constatou-se que apenas dois deles forneceram informações sobre o tipo de eventos adversos leves ocorridos e os métodos utilizados para medi-los. Estudos sobre a tolerabilidade e segurança da WS são escassos e se referem a períodos curtos de administração, mas faltam dados sobre os efeitos da suplementação a longo prazo. Além disso, como nos estudos revisados, esses dados são obtidos sem considerar a função HPA. A WS é geralmente considerada segura quando tomada a curto prazo (até 3 meses). Os EAs mais relatados foram leves e temporários, como sonolência, desconforto estomacal e diarreia. No entanto, outros efeitos colaterais, menos comuns, foram relatados, incluindo tontura, alucinações, tosse, diminuição do apetite, náusea e ganho de peso [revisado na ref.]. Além disso, foram relatados em humanos casos de hepatotoxicidade e tireotoxicose em hipotireoidismo relacionados à suplementação com WS. Ademais, uma diminuição nos níveis de cortisol pode ser interpretada tanto como um efeito positivo quanto adverso da suplementação com WS, dependendo de suas consequências na função adrenal. Recentemente, Fry et al. relataram um caso de hipofunção adrenal associada a dez semanas de suplementação com WS, que reverteu à função normal após a descontinuação deste produto fitoterápico. A função tireoidiana do paciente, bem como os parâmetros hematológicos e bioquímicos básicos, estavam normais neste estudo. No entanto, para avaliar a resposta adrenal, foi realizado o teste de Synacthen. Este teste mede os níveis séricos de cortisol antes e após a injeção de hormônio adrenocorticotrópico sintético (também conhecido como tetracosactrina). O paciente apresentou uma resposta adrenal subnormal à tetracosactrina. Esta redução na função adrenal poderia potencialmente resultar em consequências graves para a saúde do paciente, como a incapacidade de responder ao estresse agudo, como doenças graves ou infecções. Atualmente, não há outra literatura disponível sobre testes endócrinos dinâmicos da função adrenal durante a suplementação com WS. Isso destaca a necessidade de relatos mais abrangentes de eventos adversos em estudos de pesquisa.
Como não há outra literatura publicada sobre a função adrenal entre pessoas que tomam WS, é impossível determinar se este produto afeta a função adrenal de forma diferente dependendo da idade, sexo, estado de saúde e composição corporal (massa corporal magra versus massa gorda).
- Conclusões
WS tem uma história milenar de uso na medicina tradicional indiana. Atualmente, seu uso como suplemento prontamente disponível está crescendo continuamente. Portanto, torna-se necessário avaliar e documentar cientificamente tanto a eficácia quanto a segurança desta planta em humanos. WS contém uma variedade de ingredientes ativos que possuem inúmeras propriedades. A suplementação com WS por um período de 30 a 112 dias parece ter um efeito redutor de estresse ao diminuir os níveis de cortisol em indivíduos estressados. No entanto, é importante notar que nenhum dos estudos considerados nesta revisão avaliou o impacto potencial dessa redução de cortisol na função adrenal; estudos futuros são necessários para elucidar esta questão. Como WS pode potencialmente impactar os níveis de outros hormônios e os efeitos a longo prazo de sua suplementação ainda não são completamente compreendidos, é aconselhável consumir suplementos de WS apenas sob a orientação de um profissional médico.
Isenção de responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente dos autores e colaboradores individuais e não da MDPI e/ou dos editores. A MDPI e/ou os editores se isentam de responsabilidade por qualquer lesão a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, M.D.P. e R.C.; metodologia, M.D.P. e R.C. redação—preparação do rascunho original, M.D.P., R.C. e J.A.M.; redação—revisão e edição, M.D.P., R.C. e J.A.M.; Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
O compartilhamento de dados não é aplicável a este artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.
Referências
Atividade adaptogênica de Withania somnifera: Um estudo experimental usando um modelo de rato de estresse crônico
Uso racional de Ashwagandha na Ayurveda (Medicina Tradicional Indiana) para saúde e cura
Ashwagandha (Withania somnifera)—Pesquisa Atual sobre as Atividades Promotoras de Saúde: Uma Revisão Narrativa
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Eficácia e Segurança do Extrato de Raiz de Ashwagandha em Pacientes com Hipotireoidismo Subclínico: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
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Withania somnifera: Etnobotânica, Farmacologia e Funções Terapêuticas
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Fitobiomarcadores fisiológicos do estresse crônico: Uma revisão sistemática
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Relações Estrutura-Atividade de Withanólidos como Indutores da Resposta Celular ao Choque Térmico
Ashwagandha: Múltiplos Benefícios à Saúde
Perfil da withanolide A para alvos terapêuticos em doenças neurodegenerativas
Insight molecular nas atividades multifuncionais da Withaferina A
Um constituinte biologicamente ativo da Withania somnifera (Ashwagandha) com atividade antiestresse
Papel da Withaferina A e seus Derivados no Manejo da Doença de Alzheimer: Tendências Recentes e Perspectivas Futuras
Metabolômica de Withania somnifera (L.) Dunal: Avanços e aplicações
Uma década de compreensão molecular da biossíntese de withanólidos e estudos in vitro em Withania somnifera (L.) dunal: Perspectivas e prospectos para engenharia de vias
Withaferina A: Um potencial modulador seletivo do receptor de glicocorticoide com efeito anti-inflamatório
Efeitos semelhantes ao trietileno glicol do extrato de raiz de Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) desprovido de withanólidos em camundongos estressados
Consequências metabólicas do sono e da perda de sono
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar os efeitos do extrato de ashwagandha (Withania somnifera) na qualidade do sono em adultos saudáveis
Eficácia e Segurança do Extrato de Raiz de Ashwagandha (Withania somnifera) na Insônia e Ansiedade: Um Estudo Duplo-cego, Randomizado, Controlado por Placebo
Avaliação clínica do impacto farmacológico do extrato de raiz de ashwagandha no sono em voluntários saudáveis e pacientes com insônia: Um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo
Extrato Hidroalcoólico de Ashwagandha Melhora o Sono Modulando Receptores GABA/Histamina e o Padrão de Ondas Lentas no EEG em Modelos Experimentais In Vitro-In Vivo
Efeitos farmacológicos do extrato de raiz de Withania somnifera no complexo receptor GABAA
Evidência direta para atividade GABAérgica de Withania somnifera nos receptores ionotrópicos GABAA e GABAρ de mamíferos
Efeitos de Withania somnifera (Ashwagandha) no estresse e nos transtornos neuropsiquiátricos relacionados ao estresse: ansiedade, depressão e insônia
A declaração PRISMA 2020: Uma diretriz atualizada para relatar revisões sistemáticas
Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de segurança e eficácia de um extrato de raiz de Ashwagandha de alto teor e espectro completo na redução do estresse e ansiedade em adultos
Manejo do Peso Corporal em Adultos Sob Estresse Crônico através do Tratamento com Extrato de Raiz de Ashwagandha: Um Ensaio Clínico Duplo-cego, Randomizado, Controlado por Placebo
Efeitos Adaptogênicos e Ansiolíticos do Extrato de Raiz de Ashwagandha em Adultos Saudáveis: Um Estudo Clínico Duplo-cego, Randomizado, Controlado por Placebo
Uma investigação sobre as ações farmacológicas e de alívio do estresse de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera): Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Um extrato padronizado de Withania somnifera reduz significativamente os parâmetros relacionados ao estresse em humanos cronicamente estressados: Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Eficácia da suplementação de Withania somnifera na cognição e humor de adultos
Eficácia e segurança do extrato de raiz de ashwagandha nas funções cognitivas em adultos saudáveis e estressados: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Complemento baseado em evidências
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, examinando os efeitos hormonais e de vitalidade da ashwagandha (Withania somnifera) em homens idosos com sobrepeso
Withania somnifera melhora a qualidade do sêmen na fertilidade masculina relacionada ao estresse
Segurança e eficácia clínica da raiz de Withania somnifera (Linn.) Dunal em doenças humanas
A glândula adrenal no estresse—Adaptação a nível celular
O estresse crônico altera a função do relógio adrenal de maneira dimórfica sexual
Relógios Circadianos Centrais e Periféricos em Mamíferos
Revisão: Replicação do ritmo circadiano do cortisol: Novos avanços na terapia de reposição de hidrocortisona
Hidrocortisona de Liberação Modificada para Fornecer Perfis Circadianos de Cortisol
Mecanismos Terapêuticos dos Glicocorticoides
Insights estruturais sobre a função do receptor de glicocorticoide
Ações Rápidas dos Receptores de Esteroides nas Vias de Sinalização Celular
Inflamação em transtornos psiquiátricos: O que vem primeiro?
Efeitos das citocinas na função do receptor de glicocorticoide: Relevância para a resistência aos glicocorticoides e a fisiopatologia e tratamento da depressão maior
Quando o insuficiente é demais: O papel da sinalização insuficiente de glicocorticoides na fisiopatologia dos transtornos relacionados ao estresse
Lesão hepática induzida por ashwagandha: Uma série de casos da Islândia e da Rede de Lesão Hepática Induzida por Medicamentos dos EUA
Revisão abrangente da hepatotoxicidade associada às ervas ayurvédicas tradicionais indianas
Ashwagandha como uma causa única de tireotoxicose apresentando-se com taquicardia supraventricular
Hipofunção adrenal associada à suplementação de ashwagandha (Withania somnifera): Um relato de caso
Diagrama de Fluxo PRISMA da seleção de estudos, WS = Withania somnifera.
Resumo dos estudos.Estudo Número de Sujeitos * Tipo de Estudo Condições Tipo de Extrato Dose/Posologia Duração do Tratamento (Dias) Efeitos Comentários Estudo 1 Chandrasekhar et al. 2012 61 (WS = 30; P = 31) ECR DB paralelo Indivíduos saudáveis com maior nível de estresse (escore WHO-5 < 15) Extrato de raiz de WS espectro completo (5% withanolídeos) 300 mg/duas vezes ao dia 60 ↓ Nível de cortisol plasmático em 27,9% em relação ao basal Estudo 2 Choudhary et al. 2017 50 (WS = 25; P = 25) ECR DB paralelo Indivíduos saudáveis com PSS ≥ 20 Extrato de raiz de WS espectro completo (5% withanolídeos) 300 mg/duas vezes ao dia 56 ↓ Nível de cortisol plasmático em 22,7% em relação ao basal Estudo 3 Salve et al. 2019 58 (WS1 = 19; WS2 = 20; P = 20) ECR DB paralelo Indivíduos saudáveis com PSS ≥ 20 Extrato de raiz de WS espectro completo (5% withanolídeos) 125 mg/duas vezes ao dia WS1; 300 mg/duas vezes ao dia WS2 56 ↓ Nível de cortisol plasmático em 16,5% e 32,63% em relação ao basal, respectivamente, em WS1 e WS2 Redução na HAM-A apenas para o tratamento com WS2 Estudo 4 Mahdi et al. 2011 121 (WS = 60; C = 60) EC sem P, paralelo Homens saudáveis com 24 ≥ mHAM-A ≤ 42. Homens não estressados, homens inférteis não estressados; homens estressados não estressados; homens fumantes não estressados Pó de raiz de WS 5 g/dia 90 ↓ Nível de cortisol plasmático em homens inférteis não estressados, não fumantes estressados e estressados, respectivamente, em 11%, 28% e 32% Estudo 5 Lopresti et al. 2019 a 60 (WS = 30; P = 30) ECR DB paralelo Indivíduos saudáveis com 6 ≥ HAM-A ≤ 17 Extrato de folhas e raízes de WS etanol/água 70:30 (35% glicosídeos de withanolídeos) 240 mg/dia 60 ↓ Nível de cortisol plasmático em 23,39% em relação ao basal ↑ Nível de testosterona e DHEA, respectivamente, em 11% e 8% em relação ao basal Estudo 6 Lopresti et al. 2019 b 43 (WS = 23; P = 20) ECR DB cruzado Indivíduos saudáveis com sobrepeso POMS acima do percentil 50 Extrato de folhas e raízes de WS etanol/água 70:30 (35% glicosídeos de withanolídeos) 60 mg/dia 112 (56 + 56) Nenhuma alteração significativa no cortisol salivar ↑ Nível de testosterona e DHEA salivares, respectivamente, em 14,7% e 18% Estudo 7 Auddy 2008 et al. 98 (WS1 = 19; WS2 = 30; WS3 = 34; P = 15) ECR DB paralelo Indivíduos saudáveis com 24 ≥ mHAM-A ≤ 42 Extrato aquoso de folhas e raízes de WS (11,90% glicosídeos de withanolídeos; 1,05% withaferina A; 40,25% oligossacarídeos) 125 mg/uma vez ao dia WS1; 125 mg/duas vezes ao dia WS2; 250 mg/duas vezes ao dia WS3 60 ↓ Nível de cortisol plasmático em 14,5%, 24,2% e 30,5% em relação ao basal, respectivamente, em WS1, WS2 e WS3 ↑ DHEA sérico e diminuição de PCR; glicemia de jejum; e colesterol total Estudo 8 Remenapp 2021 et al. 57 (WS1 = 19; WS2 = 19; P = 19) ECR DB paralelo Indivíduos saudáveis com PSS ≥ 14 Extrato de folhas e raízes de WS (3,5% withanolídeos) 225 mg/dia WS1; 400 mg/dia WS2 30 ↓ Cortisol salivar apenas no grupo WS1 Melhora da capacidade cognitiva Estudo 9 Gopukumar 2021 et al. 125 (WS = 62; P = 63) ECR DB paralelo Indivíduos saudáveis com 14 ≥ PSS ≥ 24 Extrato butanol/água de WS (5% withanolídeos) 300 mg/dia 90 ↓ Nível de cortisol plasmático em 29,87% em relação ao basal Nenhuma alteração no BDNF sérico b.i.d = bis in die; BDNF = Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro; C = grupo controle; C = controles; DASS = Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse; DB = Duplo-Cego; DHEA = Desidroepiandrosterona; FBG = Glicemia de Jejum; HAM-A = Escala de Ansiedade de Hamilton; hs-CRP = Proteína C Reativa de alta sensibilidade; IL-6 = Interleucina-6; NS = normozoospérmico; P = placebo; PANSS = Escala de Síndrome Positiva e Negativa; POMS = Perfil de Estados de Humor; PSS = Escala de Estresse Percebido; RCT = Ensaio Clínico Randomizado Controlado; TC = Colesterol Total; WS = Withania somnifera; WS1,2,3 = extrato de Withania Somnifera em diferentes dosagens, para dosagem ver coluna Dose/Posologia na Tabela 1; * = população por protocolo. Horário da medição dos níveis de cortisol e administração de WS. Estudo Horário da Medição de Cortisol Horário da Administração de WS 1 Manhã, não especificado 2 vezes ao dia, após as refeições, não especificado 2 Não especificado Não controlado 3 Manhã, não especificado 2 vezes ao dia, após as refeições, não especificado 4 8:00 da manhã Não especificado 5 Manhã, não especificado Após o jantar, não especificado. 6 6:00–8:00 da manhã Após o jantar, não especificado. 7 9:00–11:00 da manhã Antes do almoço, não especificado 8 Manhã não especificada Não controlado 9 9:00–11:00 da manhã Após o café da manhã, não especificado Avaliação de segurança da suplementação de WS. Estudo Avaliação de Segurança Eventos Adversos (EAs) Sujeitos com EAs (%) 1 Sim Leves 20% 2 Sim Leves 4% 3 Sim Nenhum 0% 4 Não ---- ---- 5 Sim Nenhum 0% 6 Sim Nenhum 0% 7 Não ---- ---- 8 Não ---- ---- 9 Sim Nenhum 0%