pmid: "32319538"
title: "Zinco e infecções do trato respiratório: Perspectivas para COVID‑19 (Revisão)."
authors: "Skalny AV, Rink L, Ajsuvakova OP, Aschner M, Gritsenko VA, Alekseenko SI, Svistunov AA, Petrakis D, Spandidos DA, Aaseth J, Tsatsakis A, Tinkov AA"
journal: "International journal of molecular medicine"
pubdate: "2020 Jul"
doi: "10.3892/ijmm.2020.4575"
source: "PMC Full Text"

Zinco e infecções do trato respiratório: Perspectivas para COVID‑19 (Revisão).

Autores

Skalny AV, Rink L, Ajsuvakova OP, Aschner M, Gritsenko VA, Alekseenko SI, Svistunov AA, Petrakis D, Spandidos DA, Aaseth J, Tsatsakis A, Tinkov AA

Periodico

International journal of molecular medicine (2020 Jul)

Conteudo

Zinco e infecções do trato respiratório: Perspectivas para a COVID-19 (Revisão)

Em vista da emergente pandemia de COVID-19 causada pelo vírus SARS-CoV-2, a busca por estratégias antivirais protetivas e terapêuticas potenciais é de particular e urgente interesse. O zinco é conhecido por modular a imunidade antiviral e antibacteriana e regular a resposta inflamatória. Apesar da falta de dados clínicos, certas indicações sugerem que a modulação do status de zinco pode ser benéfica na COVID-19. Experimentos in vitro demonstram que o Zn2+ possui atividade antiviral através da inibição da RNA polimerase do SARS-CoV. Esse efeito pode estar subjacente à eficiência terapêutica da cloroquina, conhecida por atuar como ionóforo de zinco. Evidências indiretas também indicam que o Zn2+ pode diminuir a atividade da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), conhecida por ser o receptor do SARS-CoV-2. A melhora da imunidade antiviral pelo zinco também pode ocorrer através da regulação positiva da produção de interferon α e do aumento de sua atividade antiviral. O zinco possui atividade anti-inflamatória ao inibir a sinalização de NF-κB e modular as funções das células T reguladoras, o que pode limitar a tempestade de citocinas na COVID-19. Um status melhorado de Zn também pode reduzir o risco de coinfecção bacteriana ao melhorar a depuração mucociliar e a função de barreira do epitélio respiratório, além de efeitos antibacterianos diretos contra S. pneumoniae. O status de zinco também está intimamente associado a fatores de risco para COVID-19 grave, incluindo envelhecimento, imunodeficiência, obesidade, diabetes e aterosclerose, uma vez que esses são grupos de risco conhecidos para deficiência de zinco. Portanto, o Zn pode ter efeito protetor como terapia preventiva e adjuvante da COVID-19 através da redução da inflamação, melhora da depuração mucociliar, prevenção de lesão pulmonar induzida por ventilador e modulação da imunidade antiviral e antibacteriana. No entanto, mais estudos clínicos e experimentais são necessários.

1. Introdução

O zinco é um metal essencial envolvido em uma variedade de processos biológicos devido à sua função como cofator, molécula sinalizadora e elemento estrutural. Está envolvido na regulação do metabolismo de carboidratos e lipídios, bem como no funcionamento dos sistemas reprodutivo, cardiovascular e nervoso. Ao mesmo tempo, o papel mais crítico do zinco é demonstrado para o sistema imunológico. Resumidamente, o zinco regula a proliferação, diferenciação, maturação e funcionamento de leucócitos e linfócitos. O zinco desempenha um papel sinalizador envolvido na modulação de respostas inflamatórias. Também é um componente da imunidade nutricional. Correspondentemente, a alteração do status de zinco afeta significativamente a resposta imune, resultando em maior suscetibilidade a doenças inflamatórias e infecciosas, incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida, sarampo, malária, tuberculose e pneumonia. Dados anteriores demonstram que o status populacional de Zn está associado à prevalência de infecções do trato respiratório em crianças e adultos.
Em vista da alta prevalência de deficiência de zinco em todo o mundo (até 17%), seu impacto na saúde da população é considerado um problema significativo. Além disso, certos grupos de pessoas, incluindo lactentes, especialmente prematuros, e idosos, são considerados de alto risco para deficiência de zinco e seus efeitos adversos.

Sob condição de deficiência de zinco, os organismos são mais suscetíveis a bactérias produtoras de toxinas ou patógenos enterovirais que ativam guanilato e adenilato ciclases, estimulando a secreção de cloreto, causando diarreia e diminuindo a absorção de nutrientes, exacerbando assim um estado mineral já comprometido. Além disso, a deficiência de zinco pode prejudicar a absorção de água e eletrólitos, retardando o término de episódios de doenças gastrointestinais normalmente autolimitadas. Durante a deficiência crônica, a produção de citocinas pró-inflamatórias aumenta, influenciando o desfecho de um grande número de doenças inflamatórias, metabólicas, neurodegenerativas e imunes. Doenças como artrite reumatoide, diabetes, aterosclerose e obesidade, função cognitiva prejudicada, bem como degeneração macular relacionada à idade (DMRI) podem ser devidas à deficiência de zinco, agravando a inflamação crônica e desencadeando estresse oxidativo.

Coronaviridae foram considerados o agente etiológico em 6-29% das infecções respiratórias, embora a gravidade da doença varie significativamente conforme o vírus específico e sua virulência. Os vírus da família Coronaviridae são vírus zoonóticos que podem ser transmitidos de animais para humanos. O morcego é considerado o reservatório desses vírus, mas outros animais intermediários também podem transmitir o vírus aos humanos. A COVID-19 é uma doença coronaviral causada pelo novo vírus 2019-nCoV (agora chamado SARS-CoV-2) que surgiu pela primeira vez em Wuhan, China, no final de 2019. Apesar de uma relação próxima com outros dois coronavírus altamente patogênicos, MERS-CoV e SARS-CoV, o SARS-CoV-2 se espalhou para a maioria dos países. Em 11 de março de 2020, a OMS caracterizou a COVID-19 como uma pandemia. Atualmente, a prevalência de COVID-19 ultrapassa 1.521.200 casos, resultando em 92.700 mortes em todo o mundo.

A COVID-19 afeta predominantemente o sistema respiratório, resultando em pneumonia e síndrome do desconforto respiratório agudo, levando à necessidade de ventilação mecânica. Por sua vez, idade avançada, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e ventilação mecânica são conhecidos por estarem associados a maior mortalidade por COVID-19. O risco também é aumentado pela vida moderna, na qual os indivíduos são expostos a uma multitude de produtos químicos, mesmo em doses baixas, que a longo prazo predispõem a doenças crônicas e distúrbios metabólicos. Doenças metabólicas crônicas preexistentes, incluindo diabetes, doenças cardiovasculares e obesidade, são consideradas fatores de risco para aumento da suscetibilidade e mortalidade por COVID-19. Propõe-se que os idosos correm maior risco de COVID-19 devido à função imunológica prejudicada.
Devido ao papel claramente demonstrado do zinco na imunidade e ao estado prejudicado do zinco no envelhecimento, em doenças metabólicas como diabetes, obesidade e doenças cardiovasculares, especula-se que compostos de zinco possam ser usados como terapia adjuvante no tratamento da COVID-19 para aumentar a resistência antiviral. Vale ressaltar que o zinco foi anteriormente sugerido como agente potencial para suporte imunológico e prevenção da gripe H1N1 ('gripe suína').
Em vista da falta de dados clínicos sobre a eficácia preventiva e/ou terapêutica do zinco na COVID-19, bem como do envolvimento primário do sistema respiratório, nesta revisão discutiremos dados clínicos recentes sobre o papel do zinco na proteção contra infecções broncopulmonares, bem como as indicações existentes do impacto direto do zinco no nCoV-2019.
2. Zinco e COVID-19
Em vista da pandemia global de COVID-19, o potencial efeito protetor do zinco é de particular interesse. O zinco é considerado um potencial tratamento de suporte na terapia da infecção por COVID-19 devido ao seu efeito imunomodulador, bem como ao efeito antiviral direto. No entanto, os dados existentes serão apenas discutidos mecanicamente nesta revisão, uma vez que dados diretos sobre os efeitos anti-COVID-19 do zinco estão ausentes até o momento.
Especificamente, foi demonstrado que os cátions Zn2+, especialmente em combinação com o ionóforo de zinco piritiona, inibem a atividade da RNA polimerase do SARS-coronavírus (RNA polimerase dependente de RNA, RdRp) ao diminuir sua replicação. Essas descobertas importantes demonstram que o Zn2+ pode ser considerado como um agente antiviral particular no tratamento da COVID-19. Vale ressaltar que ensaios recentes indicaram a eficiência da atividade antiviral da cloroquina como tratamento da COVID-19, embora os mecanismos íntimos de sua atividade antiviral exijam investigação adicional. Descobertas anteriores demonstram que a cloroquina é um ionóforo de zinco que aumenta o fluxo de Zn2+ para dentro da célula. Além disso, os autores também propõem que o influxo de zinco mediado pela cloroquina pode estar subjacente à atividade anticancerígena do composto. Da mesma forma, foi hipotetizado que o aumento da concentração intracelular de Zn2+ pela cloroquina também pode mediar seu efeito antiviral contra o SARS-CoV-2. Nessa perspectiva, a suplementação de zinco sem cloroquina pode ter efeitos positivos semelhantes, sem os efeitos colaterais adversos do tratamento com cloroquina. Hipoteticamente, tal efeito também pode ser observado usando outros ionóforos de zinco, como quercetina e epigalocatequina-galato, com toxicidade substancialmente menor, embora sejam necessários ensaios clínicos apoiados por estudos experimentais in vitro para sustentar essa hipótese.
Outra abordagem relacionada ao Zn para modulação da COVID-19 pode incluir o direcionamento de íons Zn na estrutura de proteínas virais. Particularmente, foi demonstrado que a liberação de Zn2+ induzida por dissulfiram da protease semelhante à papaina em MERS-CoV e SARS-CoV resulta na desestabilização da proteína. Considerando a presença de sítios críticos contendo Zn semelhantes, fármacos ejetores de Zn (ex.: dissulfiram) podem ser considerados como potenciais agentes antivirais e componentes da estratégia de oxidação direcionada no tratamento anti-SARS-CoV-2.
O SARS-CoV-2, similarmente ao SARS-CoV, requer a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) para entrar nas células-alvo. Portanto, a modulação do receptor ECA2 foi considerada como uma potencial estratégia terapêutica no tratamento da COVID-19. Speth et al demonstraram que a exposição ao zinco (100 µM) reduziu a atividade da ECA2 humana recombinante em pulmões de ratos. Embora essa concentração esteja próxima dos valores fisiológicos de zinco total, o efeito modulador do zinco na interação SARS-CoV-2-ECA2 parece ser apenas hipotético.
Embora nem a infecção pelo coronavírus HCoV 229E nem pelo HCoV-OC43 tenha causado uma redução significativa na frequência de batimento ciliar, o HCoV 229E induziu discinesia ciliar, resultando em comprometimento da depuração mucociliar. Isso pode não apenas alterar a remoção de partículas virais, mas também predispor a coinfecção bacteriana, como observado para o vírus influenza. Por sua vez, foi demonstrado que a suplementação com Zn melhora o comprimento ciliar no epitélio brônquico de ratos deficientes em Zn, além de aumentar a frequência de batimento ciliar in vitro. Portanto, o zinco pode, hipoteticamente, melhorar a disfunção da depuração mucociliar induzida pelo nCoV-2019. De modo geral, foi demonstrado que o zinco é essencial para o epitélio respiratório devido à sua atividade antioxidante e anti-inflamatória, bem como pela regulação das proteínas de junção oclusiva ZO-1 e Claudina-1, aumentando assim suas funções de barreira. Por sua vez, a regulação negativa dos complexos proteicos de junção oclusiva, como ZO-1 e Claudina-1, e a redução da função de barreira agravam os processos inflamatórios virais e bacterianos. Além disso, a perda da seletividade de permeabilidade das junções oclusivas nas vias aéreas resulta em um vazamento descontrolado de proteínas de alto peso molecular e água para as vias aéreas, o que leva à formação de edema alveolar e SARA.
3. Zn e vírus respiratórios
Apesar dos dados limitados sobre o efeito direto do zinco no SARS-CoV-2 e na COVID-19, seus efeitos antivirais foram demonstrados em outras doenças virais. O zinco mostrou ter um impacto significativo nas infecções virais por meio da modulação da entrada de partículas virais, fusão, replicação, tradução de proteínas virais e posterior liberação para vários vírus, incluindo aqueles envolvidos na patologia do sistema respiratório. Especificamente, o aumento dos níveis intracelulares de Zn através da aplicação de ionóforos de Zn, como piritiona e hinokitiol, altera significativamente a replicação dos picornavírus, a principal causa do resfriado comum. Essas descobertas geralmente correspondem às indicações anteriores do efeito supressor do zinco na replicação dos rinovírus, originadas no início dos anos 1970. Além disso, o tratamento com Zn mostrou aumentar a produção de interferon α (IFNα) pelos leucócitos e potencializar sua atividade antiviral em células infectadas por rinovírus. Como a atividade antiviral do IFNα é mediada pela sinalização downstream JAK1/STAT1 e pela regulação positiva de enzimas antivirais [por exemplo, ribonuclease latente (RNaseL) e proteína quinase ativada por RNA (PKR)] envolvidas na degradação do RNA viral e na inibição da tradução do RNA viral, descobertas recentes permitem propor que esses mecanismos possam ser estimulados pelo Zn2+.

Essas descobertas, juntamente com os dados existentes sobre o papel do zinco na imunidade, despertaram interesse no uso potencial do zinco na prevenção e/ou tratamento do resfriado comum. Uma revisão sistemática de Singh e Das publicada na base de dados Cochrane revelou uma redução significativa na duração do resfriado comum, bem como a razão de taxa de incidência de desenvolver resfriado comum (IRR=0,64 (IC 95%: 0,47-0,88), P=0,006) em resposta à suplementação de zinco. Os resultados da meta-análise demonstraram que a suplementação de Zn na dose >75 mg/dia reduziu significativamente a duração dos resfriados comuns, sendo o acetato de Zn a forma mais eficaz.

Certos estudos também revelaram a associação entre o status de Zn e a infecção pelo vírus sincicial respiratório (VSR). Particularmente, foi demonstrado que o zinco no sangue total era significativamente mais baixo em crianças com pneumonia por VSR. O metabolismo prejudicado do zinco na exposição perinatal ao álcool está associado à imunossupressão e à atividade alterada dos macrófagos alveolares, resultando em maior suscetibilidade à infecção por VSR. Por sua vez, os compostos de Zn demonstraram inibir a replicação do vírus sincicial respiratório e a formação de placas de VSR, com uma redução de mais de 1.000 vezes na pré-incubação com 10 µm de Zn.

É também notável que a deficiência de zinco foi associada a maior mortalidade e desfecho adverso de longo prazo na superinfecção bacteriana influenza-MRSA, também ressaltando a importância de considerar o risco de coinfecção bacteriana.

Apesar da presença de achados experimentais sobre o efeito protetor da suplementação de zinco contra infecções por vírus respiratórios, os dados clínicos e epidemiológicos ainda precisam ser elaborados e sistematizados.

4. Pneumonia em adultos e idosos
   O zinco é essencial para o sistema imunológico e os idosos têm uma probabilidade aumentada de deficiência de zinco. O baixo status de Zn foi considerado como fator de risco potencial para pneumonia em idosos. Particularmente, indivíduos com alto Zn sérico (>70 µg/dl, ou seja, aproximadamente 10,8 µmol/l) foram caracterizados por incidência reduzida de pneumonia [0,52 (0,36, 0,76), P<0,001], bem como menor duração da doença e administração de antibióticos em comparação com o grupo de baixo Zn (<70 µg/ml), estando também relacionados à mortalidade por todas as causas. Os níveis séricos de Zn foram 15% menores em casos de pneumonia adquirida na comunidade e idade avançada, também associados à gravidade da pneumonia avaliada pelos escores CURB-65. A incidência de pneumonia grave foi significativamente maior em pacientes iranianos com baixo status de Zn, embora a duração média de febre, taquicardia e taquipneia tenha apenas tendido a ser mais longa, embora não significativa. Correspondentemente, os níveis séricos de Zn foram encontrados deficientes no início da insuficiência respiratória aguda, com os valores mais baixos observados em pacientes com choque séptico. No entanto, nenhuma associação entre os valores séricos de Zn e a mortalidade no dia 30 ou o período de internação em unidade de terapia intensiva foi observada.

Os resultados da análise sistemática também confirmaram a eficiência da ingestão de pelo menos 75 mg/dia de Zn na redução da duração dos sintomas de pneumonia, mas não na gravidade, com a resposta sendo mais pronunciada em adultos do que em crianças. Ao mesmo tempo, certos estudos não conseguiram revelar qualquer melhora na pneumonia quando administrado junto com o tratamento antibiótico padrão, embora o período de suplementação tenha sido de apenas 4 dias.

Um estudo detalhado de Boudreault et al demonstrou que o baixo Zn plasmático predispõe a lesão induzida por ventilador em terapia intensiva, estando relacionado ao papel do sistema de metalotioneína na proteção pulmonar. Esses dados corroboram os resultados do estudo experimental que demonstra agravamento da lesão pulmonar induzida por ventilação em ratos deficientes em Zn.

Em pacientes indianos, níveis elevados de zinco plasmático foram encontrados associados à redução da mortalidade por sepse, bem como a menores escores SOFA de 48 horas. Além disso, níveis séricos de Zn persistentemente baixos foram associados a um risco aumentado de sepse recorrente em pacientes criticamente enfermos.

No geral, os dados existentes demonstram uma associação entre o status de zinco e pneumonia em adultos e idosos, bem como suas complicações, incluindo insuficiência respiratória, lesão induzida por ventilador e sepse.

5. Infecções respiratórias pediátricas

Relatos iniciais postularam suscetibilidade quase excepcional dos idosos à infecção por SARS-CoV-2, permitindo propor resistência natural à COVID-19 em crianças. No entanto, a análise detalhada dos casos pediátricos de COVID-19 e a emergente experiência russa indicam que as crianças também podem ser gravemente afetadas pelo SARS-CoV-2. Tendo em vista a alta incidência de deficiência de Zn em lactentes, os dados existentes sobre a associação entre o status de Zn e pneumonia em crianças também são discutidos.
A alta incidência de pneumonia em países em desenvolvimento tem sido considerada como consequência da deficiência de zinco na população. A incidência de baixo zinco sérico em crianças com pneumonia grave foi de 80%. Correspondentemente, observou-se um nível 2 vezes menor de Zn sérico em pacientes pediátricos com infecção aguda do trato respiratório inferior. Níveis significativamente mais baixos de zinco sérico foram observados em crianças com pneumonia complicada por sepse, ventilação mecânica e casos de letalidade. De modo geral, as indicações de baixo status de zinco em crianças com pneumonia fornecem uma justificativa para a suplementação preventiva de Zn.
Particularmente, a suplementação de Zn em países em desenvolvimento reduziu a morbidade por pneumonia em 19% (RR=0,81; IC 95%: 0,73, 0,90), enquanto uma redução de 15% na mortalidade específica por pneumonia não foi significativa. Uma revisão sistemática e meta-análise recente publicada no banco de dados Cochrane demonstrou que a suplementação de Zn reduziu significativamente a incidência e a prevalência de pneumonia em crianças em 13% e 41%.
Em contraste com os efeitos preventivos demonstrados da suplementação de Zn, os dados sobre o efeito terapêutico do zinco no tratamento da pneumonia infantil são conflitantes. Apesar da redução anteriormente observada no risco de falha do tratamento e na letalidade [RR=0,67 (IC 95%: 0,24-0,85)] em crianças com pneumonia grave, um estudo mais recente demonstrou que a suplementação de Zn em crianças de 2 a 24 meses com pneumonia radiologicamente confirmada não resultou em melhora significativa na redução do risco de falha do tratamento. Além disso, a suplementação de Zn em crianças com deficiência de Zn e pneumonia até atingir níveis normais de Zn sérico não melhorou a apresentação clínica da doença.
Vários estudos revelaram a eficácia potencial da suplementação de Zn na prevenção de infecções agudas inespecíficas do trato respiratório inferior, incluindo bronquite, bronquiolite e pneumonite. Especificamente, a suplementação com 10 mg de gluconato de zinco em crianças com deficiência de Zn resultou em uma redução de quase duas vezes no número de episódios de infecções agudas do trato respiratório inferior, bem como no tempo de recuperação. Além disso, a suplementação de Zn (30 mg/dia) em crianças tailandesas reduziu significativamente a gravidade das infecções agudas do trato respiratório inferior, resultando em cessação mais rápida da doença e menor tempo de internação hospitalar. Uma meta-análise detalhada demonstrou que a suplementação de Zn reduziu significativamente a incidência de infecção aguda do trato respiratório inferior, definida de acordo com critérios clínicos específicos, em crianças com idade <5 anos.
Paralelamente, o impacto da suplementação de Zn em relação às infecções do trato respiratório superior também foi demonstrado. Particularmente, o número de infecções do trato respiratório superior em crianças colombianas foi reduzido em 73% em resposta à suplementação com 5 mg de Zn em um ensaio clínico randomizado de 12 meses. Certos estudos também revelaram efeito protetor da suplementação de zinco contra doenças respiratórias agudas superiores e inferiores em crianças.
6. Zinco e inflamação pulmonar
A inflamação desempenha o papel principal na patogênese da COVID-19 tanto em nível local (pneumonia) quanto sistêmico (tempestade de citocinas), e a busca por agentes anti-inflamatórios adequados é de particular importância.

Embora o papel do zinco na regulação da resposta inflamatória tenha sido discutido em detalhes em várias revisões, certos aspectos do papel regulatório do zinco na patogênese da pneumonia e na inflamação pulmonar ainda precisam ser elucidados. No entanto, os dados existentes demonstram claramente que os íons de Zn podem possuir efeitos anti-inflamatórios na pneumonia, limitando assim o dano tecidual e os efeitos sistêmicos.

Especificamente, a deficiência de Zn em ratos resultou em um aumento significativo na expressão de TNFα e VCAM-1 pró-inflamatórios e na remodelação do tecido pulmonar, sendo parcialmente revertida pela suplementação de Zn. A deficiência de Zn também resultou em uma alteração significativa da função de barreira das células epiteliais pulmonares através da regulação positiva da sinalização de TNFα, IFNγ e FasR e da apoptose celular in vitro. Foi demonstrado que a deficiência de Zn regula positivamente genes relacionados à resposta de fase aguda através da estimulação da sinalização JAK-STAT nos pulmões em condições sépticas. As vias do zinco e do óxido nítrico (NO)-metalotioneína (MT)-Zn demonstraram mediar a lesão pulmonar em resposta a LPS ou hiperóxia.

Por sua vez, o pré-tratamento com Zn reduziu significativamente o dano às células endoteliais pulmonares induzido por LPS e aumentou a viabilidade celular in vitro, bem como melhorou a função respiratória avaliada pela pressão e saturação de oxigênio no sangue. Foi demonstrado que o pré-tratamento com Zn diminui significativamente o recrutamento de neutrófilos para os pulmões induzido por LPS, reduzindo assim a lesão pulmonar aguda em camundongos.

Também é notável que a deficiência de zinco está associada a alterações inflamatórias da matriz extracelular pulmonar, predispondo à fibrose. Este achado é de particular interesse em vista da presença de fibrose pulmonar intersticial em pacientes com COVID-19.

Certos estudos revelaram efeito protetor do zinco contra lesão pulmonar na inflamação sistêmica, incluindo sepse. Dados experimentais demonstram que a deficiência de Zn aumenta a suscetibilidade à inflamação sistêmica e ao dano orgânico induzido por sepse, incluindo os pulmões, em um modelo murino de sepse polimicrobiana. Em um modelo de sepse polimicrobiana, a deficiência de Zn resultou em aumento da expressão e produção de mRNA de NF-κB p65 nos pulmões, resultando na regulação positiva dos genes alvo IL-1β, TNFα e ICAM-1, enquanto a suplementação de Zn reduziu a infiltração de neutrófilos e o dano oxidativo mediado por MPO. A modulação das vias ERK1/2 e NF-κB mostrou ser crítica para o efeito protetor do zinco nos pulmões em condições sépticas.
Correspondentemente, pacientes com sepse foram caracterizados por baixos níveis séricos de Zn que podem ocorrer devido ao aumento da expressão do mRNA de ZIP8 (SLC39A8). Além disso, as concentrações séricas de Zn se correlacionaram inversamente tanto com a gravidade da doença quanto com as citocinas pró-inflamatórias IL-6, IL-8 e TNFα. A regulação recíproca da expressão de ZIP8 e NF-κB em resposta à exposição a TNFα ou LPS foi demonstrada em epitélios pulmonares e macrófagos alveolares. Além disso, camundongos deficientes em ZIP8 foram caracterizados por aumento da infiltração de neutrófilos nas vias aéreas e elevação da produção de CXCL1 e IL-23.

A proteção respiratória mediada por Zn também foi demonstrada em modelos de exposição a poluentes atmosféricos tóxicos. Particularmente, a deficiência de Zn em animais expostos a poeira orgânica agrícola agravou a migração de neutrófilos e a superprodução de citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL-6, CXCL1), bem como o aumento da expressão de IL-23 e CXCL1 por macrófagos devido à ativação de NF-κB. Por sua vez, a suplementação de Zn em camundongos expostos à fumaça de cigarro reduziu significativamente o número de macrófagos alveolares no lavado broncoalveolar.

Os efeitos anti-inflamatórios observados do Zn no tecido pulmonar parecem ser mediados principalmente pela inibição da sinalização de NF-κB através da inibição induzida por PKA de Raf-1 e IκB quinase β (IKKβ) ou inibição dependente de A20. Além disso, a modulação da atividade de células T induzida por Zn também pode desempenhar um papel significativo na limitação da resposta inflamatória. Por último, foi demonstrado que o zinco normaliza a superprodução de citocinas pró-inflamatórias induzida pela deficiência de zinco no nível epigenético.

7. Zinco e infecção por S. pneumoniae

Embora a COVID-19 seja caracterizada por pneumonia viral causada pelo vírus SARS-CoV-2, a coinfecção bacteriana pode representar um problema significativo devido à sua alta incidência na pneumonia associada à influenza H1N1. Especificamente, o coronavírus humano NL63 foi associado ao aumento da aderência de S. pneumoniae às células epiteliais. Por sua vez, a infecção por Streptococcus pneumoniae é considerada a causa mais comum de pneumonia.
O zinco é um componente essencial da imunidade antibacteriana. Particularmente, a deficiência de Zn foi associada à redução da atividade de morte de fagócitos na infecção pneumocócica. Por sua vez, a suplementação de Zn melhorou a associação entre o transporte nasofaríngeo de S. pneumoniae e a infecção aguda do trato respiratório inferior em crianças. A deficiência de Zn também predispôs a uma resposta imune prejudicada à proteína A de superfície pneumocócica, aumento da colonização nasal de S. pneumoniae e infecção pneumocócica grave em camundongos, resultando em menor tempo de sobrevivência após a infecção. Correspondentemente, pacientes com melhor resposta imune à vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente foram caracterizados por níveis séricos de Zn significativamente mais altos. No entanto, nenhum efeito ou efeito sorotipo-específico do Zn na produção de anticorpos em resposta à vacina pneumocócica polivalente foi observado. O Zn também pode exercer efeito tóxico sobre S. pneumoniae, reduzindo seu crescimento por interferência na homeostase de Mn(II) e desenvolvimento de deficiência de manganês citoplasmático. Esta última, por sua vez, aumenta a suscetibilidade bacteriana à morte dependente de oxigênio por neutrófilos.
Vários estudos demonstraram o efeito antibacteriano de nanopartículas de óxido de zinco. Particularmente, o ZnO mostrou inibir tanto o crescimento quanto a formação de biofilme por S. pneumoniae. Efeito semelhante foi observado para outros agentes bacterianos envolvidos na etiologia da pneumonia, incluindo K. pneumoniae, S. aureus resistente à meticilina e P. aeruginosa. No entanto, a potencial aplicação antibacteriana de ZnO-(NPs) pode ser limitada devido à sua toxicidade para células pulmonares humanas, bem como ao comprometimento da atividade fagocitária de macrófagos nos brônquios e pulmões.
Ao considerar a relação entre S. pneumoniae e zinco, deve-se também notar a essencialidade dos íons Zn para as bactérias. Especificamente, a captação adequada de Zn é necessária para o crescimento e morfologia bacteriana normais, bem como para colonização e virulência. A formação de biofilme pneumocócico também mostrou ser dependente da biodisponibilidade de Zn.
8. Perspectivas e conclusões
Os dados obtidos demonstram que o estado adequado de zinco do indivíduo aumenta a reatividade imunológica. Correspondentemente, o suprimento inadequado de zinco pode predispor a doenças infecciosas do trato respiratório superior e inferior. Embora os efeitos terapêuticos do Zn sejam considerados inconsistentes, os dados baseados em evidências existentes indicam eficiência da suplementação de Zn e melhora do estado de Zn na prevenção da pneumonia e suas complicações devido ao efeito anti-inflamatório do zinco.
Certas indicações indiretas do potencial efeito antiviral do Zn contra o nCoV-2019 existem, embora sua relevância biomédica ainda precise ser estudada. Considerando dados recentes sobre o curso clínico da doença, parece que um status adequado de Zn pode ter efeito protetor como terapia adjuvante da COVID-19 por meio da redução da inflamação pulmonar, melhora da depuração mucociliar, prevenção de lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica, modulação da imunidade antibacteriana e antiviral, especialmente em idosos (Fig. 1). Estudos clínicos e experimentais adicionais são fortemente necessários para elucidar o papel potencial da deficiência de Zn na suscetibilidade à COVID-19, bem como os efeitos da suplementação de Zn e os mecanismos subjacentes.
Financiamento
O estudo foi parcialmente apoiado pelo Ministério da Ciência e Ensino Superior da Rússia, Projeto nº 0856-2020-0008. MA foi apoiado por bolsas do NIH nº NIEHS R0110563, R01ES07331 e NIEHS R01ES020852.
Disponibilidade de dados e materiais
Não aplicável.
Contribuições dos autores
Conceitualização: AVS, LR, MA, JA, AT, AAT; validação, pesquisa, recursos, revisão de dados e redação: AVS, LR, OPA, MA, VAG, SIA, AAS, DP, DAS, JA, AT, AAT; preparação e edição de figuras: AAT; revisão e edição: AVS, LR, MA, JA, AT, AAT. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Aprovação ética e consentimento para participar
Não aplicável.
Consentimento do paciente para publicação
Não aplicável.
Interesses concorrentes
DAS é o Editor-Chefe do periódico, mas não teve envolvimento pessoal no processo de revisão, nem qualquer influência na decisão final para este artigo. Os outros autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Referências
Descoberta do Zinco para a Saúde Humana e Biomarcadores da Deficiência de Zinco
O Zinco como um guardião da função imune
Sinais de Zinco e imunidade
Múltiplos impactos do zinco na função imune
Zinco na infecção e inflamação
Status de elementos da população da Região Federal Central
Carga global de pneumonia e diarreia infantis
Epidemiologia das deficiências globais de micronutrientes
Lactentes e idosos são suscetíveis à deficiência de zinco
Deficiência de zinco, desnutrição e o trato gastrointestinal
Zinco e seu papel na imunidade e inflamação
Zinco e diabetes
O status de zinco está associado à inflamação, estresse oxidativo, metabolismo lipídico e da glicose
Cobre, zinco e ferro em doenças neurodegenerativas (doenças de Alzheimer, Parkinson e priônicas)
Identificação de novos vírus respiratórios no novo milênio
Coronavírus
Uma nova ameaça de um velho inimigo: Reemergência do coronavírus (Revisão)
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Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e doença do coronavírus-2019 (COVID-19): A epidemia e os desafios
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A epidemiologia e patogênese do surto da doença do coronavírus (COVID-19)
Suporte respiratório para pacientes com infecção por COVID-19
Curso clínico e desfechos de pacientes criticamente enfermos com pneumonia por SARS-CoV-2 em Wuhan, China: um estudo observacional retrospectivo de centro único
Efeitos adversos e horméticos em ratos expostos por 12 meses a uma mistura de baixa dose de 13 substâncias químicas: RLRS parte III
Aplicação de novas tecnologias e dados mecanicistas para avaliação de risco sob a abordagem de simulação de risco real (RLRS)
Uma mistura de xenobióticos rotineiramente encontrados induz tanto adaptações redox quanto perturbações no sangue e tecidos de ratos após um regime de exposição crônica a baixas doses: A questão do tempo e da dose
Simulando exposições da vida real para descobrir possíveis riscos à saúde humana: Um consenso proposto para uma nova abordagem metodológica
O efeito da deficiência crônica de vitaminas e da exposição crônica a doses muito baixas de uma mistura de 6 pesticidas nos desfechos neurológicos - Uma abordagem de simulação de risco real
Fatores de risco associados à síndrome do desconforto respiratório agudo e morte em pacientes com pneumonia por doença do coronavírus 2019 em Wuhan
Achados clínicos de pacientes com doença do coronavírus 2019 na província de Jiangsu, China: Um estudo retrospectivo multicêntrico. SSRN, 2020
Revisão das características clínicas da doença do coronavírus 2019 (COVID-19)
O sistema imunológico e o impacto do zinco durante o envelhecimento
Intervenções potenciais para o novo coronavírus na China: Uma revisão sistemática
O papel do zinco na imunidade antiviral
Ingestão de zinco e resistência à influenza H1N1
Zn(2+) inibe a atividade da RNA polimerase de coronavírus e arterivírus in vitro e ionóforos de zinco bloqueiam a replicação desses vírus em cultura de células
Remdesivir e cloroquina inibem eficazmente o novo coronavírus recentemente emergido (2019-nCoV) in vitro
Aspectos sobrepostos e discretos da patologia e patogênese dos coronavírus patogênicos humanos emergentes SARS-CoV, MERS-CoV e 2019-nCoV
Cloroquina é um ionóforo de zinco
Poderia a cloroquina/hidroxicloroquina ser prejudicial no tratamento da doença do coronavírus 2019 (COVID-19)?
Atividade ionófora de zinco da quercetina e epigalocatequina-galato: De células Hepa 1-6 a um modelo de lipossomo
Dissulfiram pode inibir as proteases semelhantes à papaína do MERS e SARS coronavírus por diferentes modos
Identificando sítios de drogas da COVID-19 suscetíveis a drogas ejetoras de Zn clinicamente seguras usando princípios evolutivos/físicos. OSF Preprints, 2020
Estratégia de oxidação direcionada (TOS) para potencial inibição de Coronavírus por dissulfiram - um medicamento anti-alcoolismo de 70 anos
O novo coronavírus 2019 (2019-nCoV) utiliza o receptor ACE2 do coronavírus SARS e a protease celular TMPRSS2 para entrar nas células-alvo
Enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) como receptor do SARS-CoV-2: Mecanismos moleculares e potencial alvo terapêutico
Efeitos dependentes da concentração de zinco na atividade da enzima conversora de angiotensina-2 (1067.4)
Os efeitos do coronavírus no epitélio respiratório ciliado nasal humano
Analisando as concentrações de íons de zinco(II) livre em biologia celular com moléculas quelantes fluorescentes
A propagação de vírus respiratórios em epitélios de vias aéreas humanas revela assinaturas virais persistentes e específicas
A infecção pelo vírus influenza diminui a velocidade mucociliar traqueal e a depuração de Streptococcus pneumoniae
Efeito da suplementação de zinco no comprimento dos cílios brônquicos, no número de cílios e no número de células brônquicas intactas em ratos com deficiência de zinco
O zinco aumenta a frequência de batimento ciliar de forma dependente de cálcio
Novos insights sobre o papel do zinco no epitélio respiratório
A deficiência de zinco como codeterminante para a disfunção da barreira epitelial das vias aéreas em um modelo ex vivo de DPOC
Junções oclusivas em epitélios pulmonares durante a inflamação pulmonar
Claudinas e a modulação da permeabilidade das junções oclusivas
Revisão sobre o papel dos íons Zn2+ na patogênese viral e o efeito dos íons Zn2+ na inibição do crescimento do vírus em células hospedeiras
Atividade antiviral dos ionóforos de zinco piritiona e hinokitiol contra infecções por picornavírus
Íons de zinco inibem a replicação de rinovírus
A suplementação de zinco reconstitui a produção de interferon-α por leucócitos de idosos
O zinco potencializa a ação antiviral do IFN-α humano em dez vezes
Interferons: Sucesso na imunoterapia antiviral
Zinco para o resfriado comum
Pastilhas de zinco e o resfriado comum: Uma meta-análise comparando acetato de zinco e gluconato de zinco, e o papel da dosagem de zinco
Pastilhas de zinco podem encurtar a duração dos resfriados: Uma revisão sistemática
Investigação sobre a relação entre zinco total no sangue e elementos de Fe com pneumonia infantil causada pelo vírus sincicial respiratório
Papel da insuficiência de zinco na disfunção de macrófagos alveolares fetais e na exacerbação do VSR associada à exposição fetal ao etanol
Efeito dos sais de zinco na replicação do vírus sincicial respiratório
A deficiência de zinco piora o desfecho a longo prazo e exacerba a inflamação em um modelo murino de superinfecção influenza-MRSA
Correlação entre o status de zinco e a função imunológica em idosos
Baixo status de zinco: Um novo fator de risco para pneumonia em idosos?
Zinco sérico e pneumonia em idosos de instituições de longa permanência
Níveis de zinco na pneumonia adquirida na comunidade em pacientes hospitalizados; um estudo caso-controle
Relação entre os níveis plasmáticos de zinco e o curso clínico da pneumonia
Zinco sérico em pacientes adultos criticamente enfermos com insuficiência respiratória aguda
O zinco melhora os sintomas de infecção viral do trato respiratório superior?
Eficácia do sulfato de zinco no desfecho hospitalar da pneumonia adquirida na comunidade em pessoas com 50 anos ou mais
Registro da MICU: A deficiência de zinco predispõe o pulmão à lesão induzida por ventilação mecânica
Dieta deficiente em zinco agrava a lesão pulmonar induzida por ventilação em ratos
O zinco plasmático poderia ser um preditor de mortalidade e gravidade na síndrome séptica?
Zinco sérico persistentemente baixo está associado a sepse recorrente em pacientes criticamente enfermos - Um estudo piloto
As crianças são menos suscetíveis à COVID-19?
Características epidemiológicas de 2143 pacientes pediátricos com doença por coronavírus 2019 na China
Nível baixo de zinco sérico - um possível marcador de pneumonia grave
Níveis séricos de zinco em crianças com infecções respiratórias agudas: Associação com sociodemografia e estado nutricional
Nível baixo de zinco sérico: A relação com pneumonia grave e sobrevida em crianças criticamente enfermas
Suplementação preventiva de zinco em países em desenvolvimento: Impacto na mortalidade e morbidade por diarreia, pneumonia e malária
Suplementação de zinco para a prevenção de pneumonia em crianças de 2 meses a 59 meses
Papel terapêutico de curto prazo do zinco em crianças <5 anos de idade hospitalizadas por infecção aguda grave do trato respiratório inferior
Um ensaio clínico randomizado controlado de zinco como terapia adjuvante para pneumonia grave em crianças pequenas
A terapia adjuvante com zinco reduz a letalidade na pneumonia grave infantil: Um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo
Eficácia da suplementação oral de zinco na pneumonia confirmada radiologicamente: Análise secundária de um ensaio clínico randomizado controlado
Efeito da suplementação de zinco em lactentes com pneumonia grave
A eficácia da suplementação de zinco em crianças pequenas com infecções agudas do trato respiratório inferior: Um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado
Um ensaio clínico randomizado controlado de suplementação de zinco no tratamento de infecção aguda do trato respiratório em crianças tailandesas
Suplementação de zinco para a prevenção de infecção aguda do trato respiratório inferior em crianças em países em desenvolvimento: Metanálise e metarregressão de ensaios clínicos randomizados
Efeitos da suplementação de zinco na prevenção de infecções do trato respiratório e doença diarreica em crianças colombianas: Um ensaio clínico randomizado controlado de 12 meses
Papel da administração de zinco na prevenção de diarreia infantil e doenças respiratórias: Uma metanálise
Prevalência de deficiência de zinco e efeito da suplementação de zinco na prevenção de infecções respiratórias agudas: Um estudo não randomizado aberto
COVID-19: Considerar síndromes de tempestade de citocinas e imunossupressão
Alteração na expressão de parâmetros inflamatórios como resultado do estresse oxidativo produzido pela deficiência moderada de zinco no pulmão de ratos
O zinco modula a permeabilidade da barreira de células epiteliais pulmonares induzida por citocinas
O zinco regula a resposta de fase aguda e a produção de amiloide sérica A em resposta à sepse através da sinalização JAK-STAT3
Óxido nítrico e homeostase do zinco na lesão pulmonar aguda
Efeito do pré-tratamento com zinco em células endoteliais pulmonares in vitro e na função pulmonar em um modelo suíno de endotoxemia
A suplementação de zinco melhora a lesão pulmonar ao reduzir o recrutamento e a atividade dos neutrófilos
Alterações da matriz extracelular do pulmão durante a deficiência de zinco
Patologia clínica do paciente crítico com pneumonia por novo coronavírus (COVID-19)
Deficiência de zinco aumenta danos a órgãos e mortalidade em um modelo murino de sepse polimicrobiana
O zinco modula a resposta imune inata in vivo à sepse polimicrobiana através da regulação do NF-kappaB
Suplementação profilática de zinco reduz a carga bacteriana e melhora a sobrevida em um modelo murino de sepse
Suplementação de zinco leva à modulação imune e melhora da sobrevida em um modelo murino juvenil de sepse
Combinação de suplementação de zinco com tratamento com peptídeo C da pró-insulina diminui a resposta inflamatória e a mortalidade em sepse polimicrobiana murina
Uma comparação do metabolismo do zinco, inflamação e gravidade da doença em adultos críticos infectados e não infectados no início da admissão na unidade de terapia intensiva
ZIP8 regula a defesa do hospedeiro através da inibição mediada por zinco do NF-κB
Novo papel da homeostase do zinco na regulação da IL-23 e na defesa do hospedeiro após infecção bacteriana
Ingestão insuficiente de zinco aumenta a inflamação pulmonar em resposta à exposição a poeira orgânica agrícola
O zinco dietético medeia a inflamação e protege contra caquexia e alteração metabólica causadas pela exposição sustentada à fumaça de cigarro em camundongos
Supressão dependente de zinco da produção de TNF-α é mediada pela inibição induzida por proteína quinase A de Raf-1, IκB quinase β e NF-κB
Deficiência de zinco induz a produção das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNFα em células promieloides através de mecanismos epigenéticos e redox-dependentes
Citocinas inflamatórias suprimidas por zinco através da indução da inibição mediada por A20 do fator nuclear-κB
O zinco inibe a estimulação de células T dependente de interleucina-1
Suplementação de zinco induz células T reguladoras pela inibição da desacetilase Sirt-1 em culturas mistas de linfócitos
Suplementação de zinco em idosos reduz a liberação espontânea de citocinas inflamatórias e restaura funções das células T
Surto do novo coronavírus (COVID-19): Qual é o papel dos radiologistas?
Infecção pelo coronavírus humano NL63 aumenta a aderência estreptocócica a células epiteliais
Zinco dietético e o controle da infecção por Streptococcus pneumoniae
O zinco modifica a associação entre o transporte nasofaríngeo de Streptococcus pneumoniae e o risco de infecção respiratória aguda inferior em crianças pequenas no Nepal rural
Efeitos da deficiência de zinco e da imunização com proteína A de superfície pneumocócica no status de zinco e no risco de infecção grave em camundongos
Infecção pulmonar pneumocócica, septicemia e sobrevida em camundongos jovens depletados de zinco
Resposta imune de idosos vacinados com polissacarídeo pneumocócico 23-valente e sua relação com índices de fragilidade, estado nutricional e níveis séricos de zinco
O efeito do zinco nas respostas imunes da vacinação pneumocócica em idosos
Imunização com a vacina pneumocócica conjugada heptavalente em lactentes de Bangladesh e efeitos da suplementação de zinco
Interação entre homeostase de manganês e zinco no patógeno humano Streptococcus pneumoniae
Um mecanismo molecular para suscetibilidade bacteriana ao zinco
A contribuição dos íons de zinco para a atividade antimicrobiana do óxido de zinco
Nanopartícula de óxido de zinco inibe a formação de biofilme de Streptococcus pneumoniae
Atividade antimicrobiana da nanopartícula de óxido de zinco (ZnO) contra Klebsiella pneumoniae
Insights inesperados sobre a atividade antibacteriana de nanopartículas de óxido de zinco contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)
Respostas antibacterianas de estruturas de óxido de zinco contra Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Streptococcus pyogenes
Óxido de zinco em nanoescala induz toxicidade em células pulmonares humanas
Nanopartículas de óxido de zinco prejudicam a eliminação bacteriana por macrófagos
A captação de zinco por Streptococcus pneumoniae depende tanto de AdcA quanto de AdcAII e é essencial para a morfologia bacteriana normal e virulência
O aumento da disponibilidade de zinco melhora a agregação inicial e a formação de biofilme de Streptococcus pneumoniae
Os mecanismos protetivos propostos do zinco na COVID-19. 1. O zinco melhora significativamente a morfologia dos cílios e aumenta a frequência do batimento ciliar, melhorando assim a depuração mucociliar e a remoção de partículas contendo bactérias e vírus. Ao regular positivamente as proteínas de junção oclusiva ZO-1 e claudina-1 e aumentar a atividade antioxidante dos epitélios respiratórios, o zinco também aumenta a função de barreira destes. Por sua vez, foi demonstrado que a infecção por coronavírus prejudica a depuração mucociliar, predispondo o pulmão a uma maior agressão viral e bacteriana. 2. O zinco também pode possuir atividade antiviral por meio da inibição da RdRp e do bloqueio da replicação adicional do RNA viral, conforme demonstrado para o SARS-CoV. Evidências indiretas também indicam que o Zn2+ pode diminuir a atividade da ECA2, conhecida por ser o receptor do SARS-CoV-2. 3. A modulação da imunidade antiviral pelo zinco também pode limitar a infecção por SARS-CoV-2, pelo menos através da regulação positiva da produção de IFNα e do aumento de sua atividade antiviral. Esta última pode ser mediada pela sinalização JAK1/STAT1 induzida por IFNα e pela regulação positiva de proteínas antivirais (RNaseL e PKR) conhecidas por degradar o RNA viral e inibir sua tradução. 4. Sabe-se que a resposta inflamatória excessiva, resultando em superprodução de citocinas pró-inflamatórias e tempestade de citocinas, desempenha um papel significativo na patogênese da COVID-19. Por sua vez, o zinco possui atividade anti-inflamatória através da inibição da atividade da IKK e da subsequente sinalização de NF-κB, resultando na regulação negativa da produção de citocinas pró-inflamatórias. A modulação das funções das células T reguladoras pelo zinco também pode limitar a resposta inflamatória excessiva, bem como a regulação negativa da produção de citocinas pró-inflamatórias. 5. Dado o alto risco de coinfecção bacteriana na pneumonia viral, a inibição induzida pelo zinco do crescimento de S. pneumoniae através da modulação da homeostase de Mn(II) bacteriano também pode ser benéfica. 6. O status do zinco também está associado a fatores de risco para alta mortalidade por COVID-19. Especificamente, o envelhecimento, a imunodeficiência, bem como doenças metabólicas como obesidade, diabetes e aterosclerose, são conhecidos por serem tanto fatores de risco para alta mortalidade por doença quanto deficiência de zinco. Por sua vez, a suplementação de zinco pode ter um efeito benéfico na modulação de pelo menos alguns desses fatores de risco. ECA2, enzima conversora de angiotensina 2; IFN, interferon; IKK, quinase IκB; NF-κB, fator nuclear-κB; SDRA, síndrome do desconforto respiratório agudo.