pmid: "33238195"
title: "Alimentos e suplementos alimentares podem ser utilizados no combate à pandemia de COVID-19?"
authors: "Celik C, Gencay A, Ocsoy I"
journal: "Biochimica et biophysica acta. General subjects"
pubdate: "2021 Feb"
doi: "10.1016/j.bbagen.2020.129801"
source: "PMC Full Text"
Alimentos e suplementos alimentares podem ser utilizados no combate à pandemia de COVID-19?
Autores
Celik C, Gencay A, Ocsoy I
Periodico
Biochimica et biophysica acta. General subjects (2021 Feb)
Conteudo
Alimentos e suplementos alimentares podem ser utilizados no combate à pandemia de COVID 19?
Background
Devido à falta de medicamentos e vacinas aprovados, o mundo médico recorreu a medicamentos mais antigos, produzidos para infecções virais e outras doenças, como remédio para combater a COVID-19. As evidências acumuladas de estudos in vitro e in vivo para SARS-CoV e MERS-CoV demonstraram que vários polifenóis encontrados em plantas e aglomerados de zinco-polifenol têm sido usados como medicamentos fitoterápicos e possuem atividades antivirais contra vírus com diversos mecanismos.
Scope of review
Curcumina, zinco e zinco-ionóforos têm sido considerados como nutracêuticos e nutrientes que mostram grandes atividades antivirais com suas atividades semelhantes a medicamentos.
Major conclusions
Neste trabalho, discutimos os potenciais efeitos profiláticos e/ou terapêuticos da curcumina, zinco e zinco-ionóforos no tratamento de infecções virais, incluindo a COVID-19.
General significance
Curcuminoides e Zinco classificados como nutracêuticos sob GRAS (Geralmente Reconhecidos como Seguros) pela FDA podem fornecer tratamento complementar para pacientes com COVID 19 com suas propriedades de reforço imunológico e antivirais.
Highlights
Atividade antiviral da curcumina, zinco e zinco-ionóforos.
Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2).
COVID-19 (doença do coronavírus 2019).
Nutracêutico e nutriente.
Introduction
Enquanto as comemorações de Ano Novo acontecem em todo o mundo, a Organização Mundial da Saúde (OMS) foi alertada por autoridades chinesas sobre o surgimento de casos semelhantes a pneumonia na cidade de Wuhan, província de Hubei, China. Cronologicamente, o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA identificou um mercado de frutos do mar em Wuhan suspeito de ser o epicentro do surto em 1º de janeiro de 2020, A China relatou tanto o surgimento de um novo tipo de coronavírus quanto a primeira morte conhecida de um homem de 61 anos infectado por este vírus em 7 de janeiro de 2020. O número de pessoas infectadas e mortes relacionadas à infecção atingiu inesperadamente 17,205 e 361 em 3 de fevereiro de 2020, respectivamente. Infelizmente, Dr. Li Wenliang, um médico chinês que primeiro alertou sobre a propagação do vírus antes de ser oficialmente registrado, morreu em 7 de fevereiro. Em 11 de fevereiro de 2020, o nome deste novo vírus foi declarado “síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2)” pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV) e a infecção de Wuhan foi nomeada como doença do coronavírus 2019 (COVID-19) pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Embora a COVID-19 tenha sido observada pela primeira vez na China, este surto rapidamente envolveu o mundo inteiro em pouco tempo. De fato, Índia, Brasil, alguns países europeus e Estados Unidos da América (EUA) foram drasticamente afetados por esta pandemia em comparação com a China. Em 19 de novembro de 2020, os números globais mais recentes de mais de 55.000.000 casos infectados por SARS-CoV-2 e aproximadamente 1.350.000 mortes em todo o mundo foram fornecidos pela OMS.
Para desenvolver um tratamento adequado e prevenir o surto de COVID-19, o SARS-CoV-2 foi isolado de pacientes com COVID-19 e sua estrutura foi identificada. A análise genética revelou que o SARS-CoV-2 é amplamente semelhante aos coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) que surgiram anteriormente. Por exemplo, a sequência do genoma do SARS-CoV-2 apresenta 79,5% de identidade com o SARS-CoV e ambos os vírus alvejam células epiteliais alveolares humanas com alta ligação específica da proteína spike (S) do vírus ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2). No entanto, não há profilático ou medicamento terapêutico e vacina clinicamente aprovados para a COVID-19. Vale mencionar que vários medicamentos, previamente descobertos para diferentes infecções virais e outros fins (malária, parasitas e helmintos, etc.), e certos antibióticos têm sido utilizados simultaneamente para o tratamento da COVID-19. Por exemplo, embora a cloroquina e o remdesivir, os medicamentos mais populares recentemente, tenham efeitos antivirais de amplo espectro e sejam atualmente utilizados para tratar a COVID-19, sua eficácia e mecanismos estão atualmente em debate. Resumidamente, ritonavir e lopinavir usados como inibidores da protease do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) também são combinados com interferons apropriados no tratamento da COVID-19; a ribavirina pode ter potencial para o tratamento da COVID-19 devido à sua atividade antiviral aprovada contra o vírus sincicial respiratório (RSV), infecções por SARS e MERS (Síndrome Respiratória do Oriente Médio). No entanto, todos os medicamentos químicos mencionados aqui apresentam alguns efeitos colaterais e sua atividade antiviral eficaz contra o SARS-CoV-2 e mecanismos farmacêuticos ainda não foram claramente documentados.
Desde os tempos antigos até hoje, as pessoas consomem plantas não apenas como alimento, mas também como medicamento para infecções virais devido aos seus metabólitos secundários, embora seu mecanismo de ação ainda não seja bem elucidado.
Estudos laboratoriais demonstraram que as plantas, chamadas de "medicamentos fitoterápicos", protegem as pessoas de várias doenças infecciosas de diversas maneiras, incluindo o fortalecimento do sistema imunológico, a degradação de nucleotídeos virais para inibir a replicação e a prevenção da entrada do vírus nas células hospedeiras. Por exemplo, durante o surto de SARS-CoV e MERS-CoV, várias plantas foram beneficiadas para tratar pacientes infectados pelo vírus. E elas inibiram com sucesso a replicação viral e a entrada do vírus.
Focamos principalmente na discussão sobre alimentos e suplementos, Curcuminóides e Zinco, que foram classificados como nutrientes sob o status GRAS (Geralmente Reconhecido como Seguro) pela FDA. Estudos in vitro e in vivo comprovaram sua eficácia e segurança no tratamento de pacientes infectados por vírus.
Os pesquisadores sugeriram vários mecanismos sobre as ações profiláticas e terapêuticas dos curcuminoides e do zinco utilizados, respectivamente, contra diferentes infecções virais. Os polifenóis, compostos orgânicos, são encontrados abundantemente em frutas, vegetais e flores. Eles produzem metabólitos secundários e desempenham um papel eficaz na proteção contra ataques de patógenos. Além disso, contribuem para a formação de cor, sabor, odor e gosto amargo nas plantas. Nos últimos tempos, os polifenóis têm despertado grande interesse devido aos seus efeitos protetores contra o desenvolvimento de doenças. A curcumina é encontrada nos rizomas de Curcuma longa como principal componente polifenólico, e sua forma em pó de coloração amarela, comumente conhecida como cúrcuma, não só é consumida como alimento, mas também usada como medicamento, especialmente na Índia e ao redor do mundo.
O Zn é o elemento mais abundante no corpo humano depois do ferro. É um componente importante na estrutura e função de muitas proteínas e está envolvido em 10% do proteoma humano. Desempenha um papel na transcrição gênica e na estrutura de muitas enzimas catalíticas, e está envolvido em funções biológicas, incluindo síntese de DNA, transcrição de RNA, na manutenção da homeostase metabólica e imunológica e em muitos outros processos celulares.
Mecanismos semelhantes da curcumina e do zinco no combate à COVID-19
Supressão da tempestade de citocinas
Várias infecções, especialmente virais, induzem uma tempestade de citocinas que resulta em hipotensão, hemorragia e, por fim, falência de múltiplos órgãos devido à superexpressão de certas citocinas, incluindo interleucina-1 (IL1), IL6, IL10, fator de necrose tumoral-α (TNFα). Estudos relatados demonstraram que aumentos nessas citocinas podem ser suprimidos eficientemente pela curcumina. Por exemplo, Abe et al. e Jain et al. relataram separadamente que a curcumina pode inibir a liberação de uma série de citocinas como IL1β, IL8, TNFα, proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP1) e proteína inflamatória de macrófagos-1α (MIP1α) de monócitos e macrófagos. Além disso, a secreção de IL1 em células estromais da medula óssea, IL6 em fibroblastos sinoviais reumatoides, IL8 em células epiteliais esofágicas humanas e células epiteliais alveolares foi controlada usando curcumina. Consequentemente, a curcumina tem grande potencial para prevenir a ocorrência de tempestade de citocinas em pacientes com COVID-19.
Infecções virais potencialmente fatais em indivíduos mais velhos podem ser observadas com mais frequência na deficiência de Zn. O estudo sistemático recente mostrou que a reposição de Zn leva a uma diminuição significativa no grau de infecção ao aumentar o IFN-alfa e diminuir as produções de TNF em pessoas com idade entre 55–87 anos. Na deficiência de Zn, a expressão de IL-1β e TNFα pode ser regulada por meio de reação epigenética e mediada por redox. Conforme mencionado acima, o Zinco é um elemento estrutural importante de macromoléculas biológicas que orquestram várias funções celulares. Por exemplo, as funções celulares fisiológicas reguladas pelo zinco do equilíbrio oxidante ou antioxidante celular são variadas e interligadas. O zinco reage com o enxofre em cisteínas formando uma ligação enxofre-zinco muito estável, que é bastante estável em um ambiente celular complexo e leva à associação ou dissociação do metal. O próprio zinco é um elemento redox inativo, no entanto, a função redox intrínseca dos grupos tiol resulta na liberação de zinco da metalotioneína (MT) e de outras proteínas contendo complexos cisteína-zinco por reação de oxidação, conferindo ao zinco uma atividade redox indireta. O zinco pode regular a sinalização redox direta ou indireta pelos seguintes mecanismos potenciais; 1) o zinco atua como um regulador importante para o controle da produção de oxidantes e danos oxidativos causados pelo metal, 2) o zinco liberado por óxido nítrico (NO), peróxido de hidrogênio (H2O2), antioxidantes oxidados e oxidantes contendo grupos tiol, pode associar-se dinamicamente ao enxofre nas proteínas contendo cisteína, 3) o zinco liberado das MTs pode funcionar como um oxidante removedor ao formar proteína de ligação ao zinco e 4) o zinco também pode estar envolvido na regulação do metabolismo da glutationa e do status redox induzido por tiol.
Considera-se que a MT protege a homeostase intracelular de zinco como uma proteína essencial de ligação ao zinco. O zinco pode ser dissociado dos aglomerados tiol-zinco nas MTs por meio da indução de NO, H2O2, antioxidantes oxidados e oxidantes à base de tiol. Embora o zinco possa ser altamente consumido em estado oxidativo, ele está menos disponível em ambiente redutor. As MTs e outras proteínas contendo cisteína podem potencialmente atuar como veículos de armazenamento de zinco e também como "sensor redox" para ambientes celulares.
Hoje, o número de casos de COVID-19 e a taxa de mortalidade, especialmente no grupo de idosos e doenças crônicas, tem aumentado dia após dia devido à infecção agressiva do SARS-CoV-2. Considerando o aumento da deficiência de Zn na população idosa e em algumas doenças crônicas, talvez a reposição de Zn como parte do tratamento de rotina para esses pacientes pareça ser uma opção adequada tanto para apoiar a resposta imune normal quanto para se beneficiar dos efeitos antivirais do Zn. A deficiência de Zn afeta tanto o sistema imunológico natural quanto o adquirido, que pode ser estimulado com a reposição de Zn.
A resposta inflamatória ocorre após patógenos virais serem reconhecidos por receptores Toll-like ou vários receptores citoplasmáticos como RIGI, MDA5, IFI16 localizados na superfície celular ou endossomal. Nesse processo, existem três tipos de oscilações de IFN (tipo I (IFN-α e IFN-β), tipo II (IFN-γ), tipo III (IFN-λs)). Embora os IFNs tipo I e tipo III tenham função semelhante, as respostas de IFN tipo I e IFN tipo III são observadas em todo o corpo e, respectivamente, nas células epiteliais hepáticas, gastrointestinais e pulmonares. O Zn desempenha um papel importante na liberação de IFNs, na resposta de citocinas e na ligação ao receptor. Diferentemente dos IFNs tipo I, o Zn inibe a ligação do IFN tipo III ao receptor. As proteínas SOCS-1 e SOCS3 que possuem uma resposta de IFN e inibem a resposta de citocinas, evitando a inflamação excessiva e a resposta antiviral mediada por IL-6. A ZIP-14, que proporciona a entrada no Zn celular após o início da resposta inflamatória, é necessária para a expressão de SOCS-3 e um mecanismo mediado por Zn também é necessário para limitar a resposta inflamatória. Portanto, o Zn também pode ser importante na supressão da resposta inflamatória excessiva.
Inibição da entrada na célula hospedeira
Desenho mostrando a atividade do complexo curcumina-Zn2+ nas etapas 1, 3, 4 e 8 do ciclo de replicação viral do SARS-CoV-2.
Fig. 1
Relata-se que a curcumina possui atividade antiviral com múltiplos mecanismos. Esses diversos mecanismos contra diferentes vírus poderiam servir como modelo para seu uso contra o SARS-CoV-2. Um dos mecanismos mais interessantes e comprovados da curcumina baseia-se no bloqueio da entrada viral na célula hospedeira, o que é uma ação muito promissora para controlar qualquer vírus. Tanto o vírus SARS-CoV-2 quanto o SARS-CoV seguem a mesma via, como a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2), para internalização nas células epiteliais alveolares do hospedeiro. A enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2) foi descrita como um receptor funcional da COVID-19, portanto seu gene foi clonado e expresso para mais informações sobre os mecanismos de entrada e também sobre a patogênese de células eucarióticas. Refere-se que o receptor ECA-2 pode ser alvo para desenvolver estratégia profilática e/ou terapêutica no tratamento da COVID-19. Um estudo recente de simulação molecular mostrou como a curcumina se liga ao domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína S (proteína S) viral no SARS-CoV-2 e altera a ligação da proteína S ao receptor ECA-2 na célula hospedeira para prevenir a entrada do vírus (Fig. 1 Etapa 1). Mais pesquisas podem ser realizadas sobre o possível efeito profilático do curcuminoide no SARS-CoV-2.
O Zn é um oligoelemento com ampla atividade antimicrobiana. O modo de ação antiviral do Zn foi extensivamente estudado em diferentes vírus, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da gastroenterite infecciosa (TGEV), o vírus vaccínico, o vírus sincicial respiratório (VSR) e o SARS-CoV. Diferentemente da ação da curcumina, o estudo relatado demonstrou que a superexpressão da atividade da ECA-2 nos pulmões de ratos pode ser reduzida usando certa concentração de Zinco como suplemento alimentar. Assim, a afinidade de ligação do vírus ao receptor ECA-2 através da Proteína S é efetivamente especulada e a entrada celular do SARS-CoV-2 pode ser bloqueada.
Inibição da replicação viral
Os vírus de RNA formam estruturas de vesículas de membrana dupla (DMV) endossomais durante sua proliferação na célula hospedeira. Com isso, eles transcrevem mRNA e RNAs genômicos na atividade da RNA polimerase dependente de RNA (RdRp). Nesse processo, tanto a enzima RdRp quanto os transcritos de nova geração serão protegidos dos sistemas de defesa antiviral no citoplasma. Diferentemente de outros vírus de RNA, numerosas DMVs em células infectadas por coronavírus se ligam umas às outras para formar áreas amplas e modificadas em dobra, incluindo o RE. A curcumina pode se ligar à RdRp (Fig. 1 Etapa 3) e também ao dRNA (formado durante a transcrição genômica (Fig. 1 Etapa 4) dos vírions de nova geração) graças à sua estrutura polifenólica, permitindo assim a ativação de vias de sinalização celular, como a apoptose (Fig. 1 Etapa 8). Existem outros mecanismos que aumentam as chances de a curcumina ser eficaz na terapia da COVID-19. A curcumina é eficaz na inibição da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), que catalisa a etapa limitante da biossíntese de novo dos nucleotídeos de guanina durante a replicação viral. Além disso, um estudo utilizando o Vírus da Doença de Newcastle (NDV), um vírus envelopado como o SARS-CoV-2, foi explorado para inibir irreversivelmente a formação de placas em vírus envelopados.
A suplementação de Zn é importante na resposta antiviral sistêmica, bem como na inibição específica da replicação viral. Vale mencionar que já foi demonstrado anteriormente que o zinco pode inibir a RNA polimerase do SARS-CoV. Existem estudos mostrando que, quando os cátions Zn²⁺ são usados em combinação com diferentes ionóforos de Zn, a inibição da RNA polimerase dependente de RNA do SARS-CoV (RdRp) é muito mais eficaz. Para o SARS-CoV-1, o Zn causou inibição da elongação da RdRp (Fig. 1 Etapa 3) e levou à redução da ligação ao molde. Além disso, a interrupção da replicação do RNA de diferentes vírus de RNA também foi alcançada com zinco e ionóforos de zinco.
Deve-se ter em mente que um estudo recente revelou um epítopo conservado, porém críptico, compartilhado entre o SARS-CoV-2 e o SARS-CoV, o que sugere que os compostos antivirais que têm atividade contra o SARS-CoV podem apresentar atividade contra o SARS-CoV-2.
Um transportador de íons para combater o SARS-CoV-2: Curcumina-zinco ionóforo
O trabalho recente propôs que o ionóforo de zinco (piritiona) poderia ser muito mais eficaz na inibição da replicação do SARS-CoV em comparação com o próprio Zn, devido à sua baixa captação celular. Muitas enzimas s direcionadas por polifenóis estão ligadas ao Zn. Os polifenóis formam quelatos com cátions de Zn, chamados ionóforos de Zn, que aumentam a permeabilidade das estruturas da membrana lipídica celular. Dabbagh-Bazarbachi et al. mostraram que polifenóis vegetais da dieta, como a quercetina e o epigalocatequina-galato, formam um quelato com íons de Zn. Esses complexos podem atuar como ionóforos de Zn, e os polifenóis transportam cátions de Zn através da membrana plasmática. As aplicações de Zn estão associadas ao aumento da passagem de Zn no endossomo, desencadeando autofagia e apoptose ao induzir as vias endossômicas de ZNT (família de transportadores de zinco) nas membranas dos endossomos em células de mamíferos.
A curcumina atua como ionóforo natural de zinco e pode promover a captação celular de zinco, podendo ser usada com zinco para aumentar a eficácia desses compostos na inibição do vírus. Sabe-se que os transportadores ZnT funcionam como modificadores de Zn2+ / H+, transportando Zn do citoplasma para o espaço extracelular ou compartimentos intracelulares. Em um estudo, foi demonstrada a acumulação de Zn em vesículas em células que expressam ZnT-2 em aplicações de Zn. Portanto, compostos naturais identificados como ionóforos de zinco podem ser usados em conjunto com a suplementação de zinco para atuar antiviralmente contra muitos vírus de RNA, incluindo o SARS-CoV-2. Assim, tanto nutracêuticos quanto suplementos alimentares podem atuar como armas promissoras para o desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas contra a pandemia de COVID-19.
Conclusão e perspectivas
Estudos clínicos sugeriram que a curcumina, o zinco e os ionóforos de zinco têm grande potencial para suas atividades antivirais contra infecções virais. Portanto, esses suplementos alimentares podem ser usados como poder complementar no tratamento da COVID-19 com vários mecanismos, incluindo suporte imunológico individual substancial, inibição da replicação do RNA do SARS-CoV-2 e prevenção da entrada do vírus na célula. Embora os suplementos alimentares com suas propriedades medicinais pareçam ajudar no tratamento da COVID-19, a interação entre suplemento alimentar e medicamento deve ser considerada em termos de aumento da toxicidade e da eficiência do medicamento.
Declaração de Interesse Concorrente
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Referências
Retorno do 1. Coronavírus: 2019-nCoV
Medicina tradicional chinesa no tratamento de pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 (SARS-CoV-2): uma revisão e perspectiva
Coronavírus na China
Comentários do Diretor-Geral da OMS na coletiva de imprensa sobre o 2019-nCoV em 11 de fevereiro de 2020
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A suplementação de curcumina reduz a secreção de TNFα, IL6, IL8 e MCP1 em monócitos cultivados tratados com glicose elevada e os níveis sanguíneos de TNFα, IL6, MCP1, glicose e hemoglobina glicosilada em ratos diabéticos
Efeitos anti-inflamatórios e apoptóticos do polifenol curcumina em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos humanos
Efeito da curcumina na expressão de IL6 e IL8 induzida por pH ácido em células epiteliais esofágicas humanas (HET1A): papel da PKC, MAPKs e NFĸB
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Fatores dietéticos que influenciam a absorção de zinco
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Fatores dietéticos que influenciam a absorção de zinco
O papel do zinco na imunidade antiviral
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