pmid: "36466721"
title: "Caos da cloroquina e COVID-19: Perspectivas de entrega inteligente através de polímeros/micelas sensíveis ao pH e nanopartículas de ZnO."
authors: "Manuja A, Chhabra D, Kumar B"
journal: "Arabian journal of chemistry"
pubdate: "2023 Feb"
doi: "10.1016/j.arabjc.2022.104468"
source: "PMC Full Text"

Caos da cloroquina e COVID-19: Perspectivas de entrega inteligente através de polímeros/micelas sensíveis ao pH e nanopartículas de ZnO.

Autores

Manuja A, Chhabra D, Kumar B

Periodico

Arabian journal of chemistry (2023 Feb)

Conteudo

Caos da cloroquina e COVID-19: Perspectivas de liberação inteligente através de polímeros/micelas sensíveis ao pH e nanopartículas de ZnO
Resumo gráfico
A pandemia global de COVID-19 teve um impacto significativo em nossas vidas. A (hidroxi)cloroquina, um medicamento conhecido para tratamento ou prevenção de malária e condições inflamatórias crônicas, também foi utilizada em pacientes com COVID-19 com eficácia potencial relatada. Embora fosse bem tolerada, em alguns casos produziu efeitos colaterais graves, incluindo graves problemas cardíacos. Os relatos variáveis sobre a administração de (hidroxi)cloroquina em pacientes com COVID-19 geraram caos. Este medicamento é um conhecido ionóforo de zinco, além de possuir efeitos antivirais. Os ionóforos de zinco aumentam a concentração intracelular de Zn2+ ao facilitar a entrada de íons de zinco nas células e, subsequentemente, prejudicar a replicação viral. Nanopartículas de óxido de zinco (NPs de ZnO) têm sido relatadas como possuindo atividade antiviral. No entanto, os efeitos adversos de ambos os componentes também são relatados. Discutimos em profundidade seus possíveis mecanismos como antivirais e perspectivas de liberação inteligente através de polímeros/micelas sensíveis ao pH e NPs de ZnO.
Introdução
Os coronavírus são vírus RNA de fita simples de sentido positivo, envelopados, que causam doenças em mamíferos e aves. Em humanos, os coronavírus causam distúrbios respiratórios que variam de infecções leves a letais. Eles se tornaram uma preocupação para o mundo inteiro devido à sua letalidade e transmissibilidade de pessoa para pessoa. O vírus da gastroenterite transmissível em suínos, o coronavírus bovino em bovinos e o vírus da bronquite infecciosa em aves têm importância veterinária. O mundo observou a infecção em humanos como "Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV)", "Síndrome Respiratória do Oriente Médio por Coronavírus (MERS-CoV)", "SARS CoV2" em 2002, 2012, 2019, respectivamente. SARS e MERS foram ambas responsáveis por altas taxas de mortalidade. O envolvimento de múltiplos órgãos e sintomas variáveis foi relatado em pacientes afetados por SARS CoV2/COVID-19. As manifestações mais comuns relatadas em pacientes com COVID-19 são febre, tosse seca e cansaço, e as pessoas que apresentam apenas esses sinais geralmente se recuperam sem hospitalização. No entanto, a diabetes está associada à gravidade da doença na COVID-19. Os sintomas graves incluem falta de ar, perda da fala, perda de movimento, hipoxemia, choques, lesão cardíaca, lesão renal, etc. Além disso, infecções bacterianas e fúngicas também podem atacar pacientes com COVID-19. Atualmente, não há tratamento para o coronavírus, sendo baseado apenas nos sintomas. No entanto, de acordo com um estudo recente, três novos antivirais orais (molnupiravir/fluvoxamina/paxlovid) são eficazes na redução das taxas de mortalidade e hospitalização de pacientes com COVID-19.
Fosfato de cloroquina, uma aminoquinolina, é um medicamento antigo conhecido principalmente pelo tratamento de doenças protozoárias, malária e doenças inflamatórias crônicas (artrite reumatoide (AR), lúpus eritematoso sistêmico, etc.). Outro medicamento relacionado, a hidroxicloroquina, também derivada de moléculas de quinolina, destina-se a condições clínicas semelhantes. A hidroxicloroquina difere da cloroquina devido ao grupo hidroxila (OH) e é preferida em relação à cloroquina no uso contra malária e doenças virais devido à sua baixa toxicidade ocular. Ambos os medicamentos demonstraram inibição do SARS COV2 in vitro.

O medicamento demonstrou eficácia notável contra pneumonia associada à COVID-19 em ensaios clínicos na China. A hidroxicloroquina e o fosfato de cloroquina foram consequentemente recomendados para uso profilático e terapêutico em pacientes com COVID-19 pelo Conselho Indiano de Pesquisa Médica, Índia, e pela Comissão Nacional de Saúde, China. A (hidroxi)cloroquina emergiu como um medicamento potencial para o tratamento e prevenção da infecção por SARS COV2 em muitos países (China, França, EUA e Índia). Informações médicas iniciais confirmaram que a (hidroxi)cloroquina evitou o agravamento dos casos pneumônicos e, reduziu a carga viral em pacientes infectados por SARS COV2.

A hidroxicloroquina em combinação com azitromicina recebeu aprovação restrita de uso emergencial pela US-FDA para tratar pacientes com COVID-19. Um total de 290 ensaios clínicos foram realizados sobre a hidroxicloroquina, dos quais 96 foram concluídos. Quarenta estudos sobre hidroxicloroquina foram encerrados; 8 estudos foram suspensos; 42 estudos foram retirados e 57 foram considerados como status desconhecido. Dos 96, apenas dois estudos foram associados ao zinco. Ensaios clínicos realizados sobre hidroxicloroquina em alguns países produziram resultados variáveis. Alguns estudos indicaram os benefícios da cloroquina/hidroxicloroquina como terapêuticos para a COVID-19, enquanto outros ensaios relataram efeitos adversos que foram discutidos em detalhes em outro lugar. A Organização Mundial da Saúde suspendeu os ensaios globais de cloroquina e seu derivado hidroxicloroquina no tratamento da pandemia global de COVID-19 devido aos seus potenciais efeitos tóxicos, mas posteriormente retomou os ensaios de solidariedade para o medicamento. A autorização de emergência do uso de cloroquina/hidroxicloroquina foi então suspensa devido à falta de eficácia em ensaios clínicos pela FDA e outras agências reguladoras.
Os editores da Lancet emitiram uma expressão de preocupação para o estudo retratado “Análise de registro multinacional de hidroxicloroquina ou cloroquina com ou sem macrolídeo para tratamento da COVID-19” que não conseguiu verificar um impacto positivo da hidroxicloroquina ou cloroquina, sozinhas ou em combinação com um macrolídeo, nos desfechos hospitalares da COVID-19. Quando usados para tratar a COVID-19, cada um desses regimes de medicamentos foi associado a uma menor taxa de sobrevida hospitalar e a uma maior incidência de arritmias ventriculares. Quatro medicamentos antivirais reaproveitados, incluindo hidroxicloroquina e outros três (remdesivir, lopinavir e interferon β-1a), foram sugeridos para estudos de mortalidade por comitês de especialistas da Organização Mundial da Saúde em pacientes hospitalizados com COVID-19. A ineficácia da hidroxicloroquina nesses ensaios não se deveu à falta de atividade antiviral da molécula, que foi repetida e reprodutivelmente demonstrada por muitos grupos em todo o mundo. As razões para a falta de eficácia da hidroxicloroquina nos ensaios clínicos são duas: (i) As células das vias aéreas inferiores tornam-se insensíveis à cloroquina/hidroxicloroquina devido à ativação da serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2). Portanto, espera-se que ela se torne inativa nos estágios mais avançados da doença, quando a pneumonia se desenvolve. ii) As concentrações inibitórias do vírus correspondem apenas parcialmente às concentrações teciduais e, especialmente, plasmáticas do fármaco. Portanto, resultados mistos eram esperados nos estágios iniciais da COVID-19, quando o vírus permanece na nasofaringe. A descrição adicional sobre a eficácia do fármaco contra o vírus é fornecida na próxima seção, sob o possível mecanismo de ação da (hidroxi)cloroquina contra o SARS COV2.
Possível mecanismo de ação da (hidroxi)cloroquina contra o SARS COV2
Numerosas fases no ciclo de vida do coronavírus foram propostas como sendo restringidas pela (hidroxi)cloroquina, mas seu efeito inibitório na entrada viral como uma droga lisossomotrópica é bem descrito. A (hidroxi)cloroquina compreende um 'grupo amino' conectado a um 'anel quinolínico', que são bases dipróticas fracas e suscetíveis que possivelmente se acumulam dentro de compartimentos ácidos intracelulares, incluindo lisossomos. Ela aumenta o pH dos lisossomos e causa aumento, formação de vacúolos e função prejudicada dos lisossomos. Tanto a ativação do receptor quanto a ativação da fusão pelo processamento proteolítico das glicoproteínas S são necessárias para a entrada do coronavírus. O SARS CoV2 requer o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA 2) para entrada e a serina protease TMPRSS2 para o priming da proteína S. O fármaco aumenta o pH endossomal e lisossomal, o que por sua vez impede a catepsina L de funcionar como um dos fatores de entrada dos coronavírus. Ele interfere efetivamente na glicosilação do seu receptor hospedeiro, ECA 2, sugerindo efeitos semelhantes do fármaco contra este vírus no seu ponto de entrada nas células. Esses fármacos, após se acumularem no compartimento intracelular e elevarem o pH endossomal, são rapidamente transportados para vesículas ácidas e impedem a glicosilação terminal. Consequentemente, isso dificulta o processo de fusão e adia a liberação de partículas de RNA viral, inibindo assim a multiplicação dos vírus intracelularmente, restringindo assim a sobrevivência do vírus. A primeira via depende da protease endossomal catepsina e é suscetível ao fármaco, enquanto o segundo processo depende de TMPRSS2, que é sugerido não ser afetado pela hidroxicloroquina.
A literatura relata que a cloroquina inibe a multiplicação dependente de pH dos vírus da imunodeficiência humana, influenza, dengue, encefalite japonesa, Nilo Ocidental e Zika e, assim, restringe sua infecção. O fármaco também diminui a expressão da proteína de montagem da clatrina ligadora de fosfatidilinositol (PICALM), uma proteína abundante em cavidades revestidas por clatrina. A PICALM regula o tamanho da gaiola de clatrina que detecta e impulsiona a curvatura da membrana, controlando assim o ritmo da endocitose.
A literatura também sugere que o fármaco atua ao dificultar a quinona redutase 2, necessária para a biossíntese do ácido siálico. O ácido siálico estava envolvido na ligação do MERS-CoV e do hCoV-OC43 e seu acesso às células hospedeiras, e assim a cloroquina dificulta a entrada dos vírus na célula hospedeira através desse mecanismo. No entanto, os efeitos na glicosilação viral foram hipotetizados como não sendo uma consequência direta de seus efeitos na quinona redutase 2, mas sim sobre os possíveis efeitos do fármaco nas UDP-N-acetilglicosamina 2-epimerases, que são enzimas estruturalmente relacionadas, porém distintas. Se o fármaco for administrado cedo o suficiente, a (hidroxi)cloroquina pode ter impacto na magnitude do pico de carga viral/eliminação viral (ou seja, quando o vírus ainda está confinado na cavidade faríngea). Esse mecanismo, no entanto, foi derivado de resultados bioinformáticos e ainda é hipotético atualmente. O efeito da cloroquina/hidroxicloroquina só pode ser completamente compreendido quando se leva em conta sua capacidade de aumentar o efeito virucida em células infectadas pelo SARS-CoV-2, neste caso, através do estímulo da resposta imune mediada por células.

Outro mérito da cloroquina inclui sua atividade de alterar o metabolismo do ferro, afetando sua homeostase em vários estágios. Ela suprime a liberação de ferro da transferrina incorporada em endossomos. O ferro é essencial para a produção de desoxirribonucleotídeos, através da enzima desoxirribonucleotídeo redutase dependente de ferro. A cloroquina/hidroxicloroquina inibe a proliferação de linfócitos ao se envolver nessa ação. Ela também induz a privação celular de ferro, considerada uma possível inibição do SARS-CoV-2 e modulação útil das respostas imunes. O hormônio hepcidina aumenta durante infecção e inflamação; a cloroquina reduz a liberação desse hormônio e de citocinas inflamatórias, ajudando assim na recuperação de anemia e trombose.

A cloroquina e a hidroxicloroquina são potentes fármacos 'anti-inflamatórios' e 'imunomoduladores'. Elas foram amplamente utilizadas por décadas como medida paliativa para 'malária' e 'doenças autoimunes', incluindo 'artrite reumatoide', 'lúpus eritematoso sistêmico', etc. Elas podem reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, como o 'fator de necrose tumoral α (TNFα)', as interleucinas 'IL-1, IL-6 e interferon-γ'. Além disso, inibem a resposta imune inata ao (i) bloquear a interação do DNA citosólico com o sensor de ácido nucleico cGAMP sintase, (ii) interação dos 'receptores toll-like' com 'ligantes de ácido nucleico'. Na infecção grave por COVID-19, a resposta imune hiperativa é responsável pela pneumonia. A hidroxicloroquina também é um inibidor lisossomotrópico, um bloqueador de interferon, que diminui a liberação de TNFα e suprime os receptores de TNF nos monócitos, reduzindo assim a resposta imune inflamatória à infecção viral.

Efeitos adversos da (hidroxi)cloroquina
Possível mecanismo da infecção por SARS COV2 causando patologias em múltiplos órgãos (setas violetas). As setas pontilhadas pretas mostram a ação terapêutica da (hidroxi)cloroquina para competir com receptores em diferentes órgãos de indivíduos afetados por SARS COV2 e potenciais efeitos tóxicos. O lado esquerdo da figura mostra seu efeito no canal hERG induzindo intervalo QT prolongado e arritmia cardíaca.

Os impactos inseguros mais amplamente reconhecidos da (hidroxi)cloroquina são efeitos colaterais gastrointestinais, como náusea, vômito e desconforto estomacal, hepatotoxicidade incomum, cegueira/complicações visuais, necrólise epidérmica tóxica, cardiotoxicidade; e, muito raramente, urticária, ototoxicidade e sintomas neurológicos. A incidência de complicações visuais é tipicamente incomum. Sua ligação à melanina pode levar à pigmentação ocular, resultando em complicações relacionadas à visualização. Miopatia proximal relacionada à insuficiência respiratória em pacientes idosos recebendo qualquer um desses medicamentos devido à artrite reumatoide contínua ou distúrbios do sistema imunológico também foi relatada. A doença cardíaca associada à (hidroxi)cloroquina é excepcional, mas pode causar efeito adverso grave resultando em morte. A disfunção do gene relacionado ao éter-a-go-go humano (hERG) causa síndrome do QT crônico e morte súbita, que ocorre em pacientes com isquemia cardíaca. Embora pequenas doses de (hidroxi)cloroquina sejam geralmente seguras, ambos podem bloquear o canal hERG. A adversidade é dose-dependente e pode variar de pessoa para pessoa. Foi relatado que "uma quantidade de 600 mg aumentou a média de 'QTc' em 6,1 ms, enquanto uma dose de 1200 mg levou ao aumento da média de QTc em 28 ms". O uso prolongado de (hidroxi)cloroquina foi relatado como causador de intervalos QT prolongados e arritmia grave. Esses medicamentos são relatados como bloqueadores da corrente Ik, redução da taxa de desativação e aumento do transporte da proteína hERG. Além disso, se a (hidroxi)cloroquina for combinada com inibidores de CYP3A4, como medicamentos antigripais como lopinavir/ritonavir/azitromicina, o risco de prolongamento do QT pode aumentar e pode causar arritmias graves ao bloquear ou inibir os canais de potássio cardíacos. O possível mecanismo da infecção por SARS COV2 causando patologias em múltiplos órgãos é mostrado na Fig. 1 .

Nanopartículas de óxido de zinco

Devido aos efeitos colaterais tóxicos da (hidroxi)cloroquina ou suas combinações com medicamentos antigripais, há uma necessidade urgente de novos e seguros agentes quimioterápicos. O desenvolvimento de potenciais terapêuticas requer a compreensão da entrada do vírus nas células, um elemento chave na infecção viral. Vários pesquisadores elucidaram insights sobre a via endocítica e a rota da autofagia na entrada viral e multiplicação viral. Como resultado, os endossomos e lisossomos são considerados alvos significativos para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para combater doenças causadas por CoVs.
As enzimas celulares e os fatores de transcrição utilizam íons de zinco para desempenhar um papel crucial em diversas atividades. As concentrações intracelulares de zinco podem restringir as RNA-polimerases dependentes de RNA e outras proteínas essenciais para a conclusão de várias etapas do ciclo de vida viral. O zinco possui uma propriedade antiviral intrínseca, conforme mencionado anteriormente no artigo. A deficiência de zinco é responsável por 16 % de todas as infecções respiratórias profundas globalmente, sugerindo a associação da deficiência de zinco com a ameaça de infecção e o desenvolvimento excessivo da COVID-19. A suplementação de zinco melhora a depuração mucociliar, fortalece a integridade epitelial, reduz a replicação viral e mantém a imunidade antiviral. Como resultado, reduz o dano pulmonar e as infecções secundárias. Dado o uso terapêutico bem estabelecido do ZnO contra os vírus herpes simplex e influenza, a exploração de NPs de ZnO contra o vírus seria uma abordagem potencial, devido às características únicas e distintas das nanopartículas em comparação com os materiais convencionais. As NPs de ZnO possuem características ópticas, piezoelétricas, magnéticas e de detecção atrativas. Devido ao tamanho nano, suas superfícies externas podem ser adaptadas para apresentar faces catiônicas, aniônicas, polares, apolares ou neutras ao meio circundante. As NPs de ZnO interagem eletrostaticamente com proteínas semelhantes a virais usando uma abordagem de modelo núcleo-casca. As NPs de ZnO se ligam ao DNA/RNA, preferencialmente ao átomo de nitrogênio do anel ou à posição superior das nucleobases. Um relatório recente sobre a inativação do vírus influenza H1N1 por NPs de ZnO é influente e sugere a exploração de sua atividade antiviral contra coronavírus. O docking molecular in silico sugeriu possíveis interações entre NPs de ZnO e alvos da COVID-19, incluindo receptores ECA 2, RNA-polimerase dependente de RNA e protease da COVID-19. O mecanismo mais provável inclui uma ligação potencial com os vírions virais (proteínas spike) e o bloqueio dos receptores do hospedeiro ECA 2 para interação; a internalização das NPs de ZnO inibe o ciclo inicial de replicação viral, seguido pela liberação de íons de zinco que perturbam a integridade plasmidial/viral; por último, espécies reativas de oxigênio são produzidas fotocataliticamente para potencialmente privar a estrutura lipídica, proteica e nucleica do SARS-CoV-2. Em concentrações muito baixas (10 µM), os íons de zinco podem inibir a capacidade do ECA 2 de metabolizar substratos para fornecer efeitos antivirais.
Ilustração esquemática da ligação dos íons de zinco com o nitrogênio quinolínico da cloroquina para formar o complexo cloroquina-zinco.
Os ionóforos de zinco aumentam a concentração intracelular de zinco ao facilitar a entrada dos íons de zinco nas células e, subsequentemente, prejudicar a replicação viral. O fosfato de cloroquina atua como um ionóforo de zinco e direciona o zinco para os lisossomos. Tanto o zinco quanto a cloroquina são aprovados pela FDA e estão prontamente disponíveis. Em outra investigação de docking molecular, a interação do sítio de ligação mostrou que a comunicação entre ‘Zn (Cloroquina) Cl2 (H2O)’ e a ‘protease’ do SARS CoV2 apresentou 3 ligações de hidrogênio, enquanto o ‘Zn (hidroxicloroquina)Cl2 (H2O)’ exibiu ligação sólida aos receptores da ‘protease’ devido à formação de 8 ligações de hidrogênio, o que sugere a ligação mais forte da hidroxicloroquina em comparação com a cloroquina. A cloroquina é solúvel em água e possui dois grupos básicos que correspondem ao “nitrogênio do anel quinolínico” e ao “nitrogênio da cadeia lateral dietilamino”, com uma constante de ionização de 8,1 e 10,2, respectivamente. A capacidade da cloroquina de atravessar membranas biológicas e se acumular em organelas ácidas está relacionada tanto às suas características ácido-base quanto ao estado de protonação dos átomos de nitrogênio, que estão intimamente ligados à coordenação da cloroquina. Em pH fisiológico de 7,2–7,4, a cloroquina se liga ao Zn2+ por meio do ‘nitrogênio do anel quinolínico’ em um complexo tetraédrico formando a esfera de coordenação para produzir um complexo ‘zwitteriônico’, que é estável em pH 7 (neutro), ou um complexo ‘catiônico’. A coordenação do metal é perdida em pH um pouco baixo, abaixo de 6, sugerindo que os íons Zn2+ são liberados no lúmen lisossomal. A Fig. 2 ilustra esquematicamente a ligação dos íons de zinco ao nitrogênio quinolínico da cloroquina para formar o complexo cloroquina-zinco. Dezoito por cento da cloroquina é monoprotonada em pH fisiológico, mas ainda é lipossolúvel e pode penetrar nas membranas celulares. A cloroquina que foi biprotonada e está presente nos lisossomos em pH 4–5 é sequestrada e impedida de retornar ao citoplasma. Embora a quantidade de cloroquina livre no sangue seja insignificante em pH fisiológico, essa forma do fármaco determina sua distribuição entre os tecidos corporais e o sangue.

O zinco também exibe propriedades anti-inflamatórias, bloqueando a sinalização de NF-kB e os papéis das células T reguladoras, o que pode limitar a tempestade de citocinas. Os íons de zinco interagem diretamente com o canal hERG, e a interação leva a um ajuste do mecanismo de desativação do canal. Foi relatado que ele reduz significativamente a taxa de inatividade da corrente hERG durante a estabilização, acelera o fechamento do canal durante as caudas renováveis e mostra flutuações significativas no desempenho da corrente ou nas dependências de potência.
É difícil obter ZnO ou NPs de ZnO dispersíveis em soluções aquosas. Em nosso trabalho, desenvolvemos um novo método para preparar suspensões dispersíveis de NPs de ZnO com morfologia semelhante a flor, boa dispersão e alto rendimento em um curto período. As NPs de ZnO dispersas podem penetrar facilmente através da membrana da célula hospedeira para combater as partículas virais.

Embora as nanopartículas possuam propriedades inovadoras que podem aumentar sua eficácia, elas podem ser tóxicas quando entram em contato com sistemas biológicos. Numerosas características únicas das NPs, incluindo seu tamanho, forma, carga, estrutura cristalina, área superficial, sensibilidade a certos tipos celulares e outras características, impactam tanto a toxicidade das NPs quanto seu modo de ação em aplicações biológicas. Por exemplo, o DNA tem um diâmetro de 2 nm, mas a espessura típica da membrana celular é de aproximadamente10 nm; como resultado, o tamanho da partícula auxiliará na possível internalização da NP dentro de uma célula. Da mesma forma, a carga superficial direciona um aspecto previsível da captação de NPs pelas células. NPs catiônicas estimulam a endocitose ao expressar afinidade por membranas fosfolipídicas aniônicas. Quando expostas a um ambiente biológico, as NPs de ZnO tendem a se dispersar e liberar íons, o que causa a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO) e estresse oxidativo. A toxicidade das NPs de ZnO foi amplamente investigada e comprovadamente impacta uma variedade de tipos celulares e sistemas animais. Já relatamos a toxicidade das NPs de ZnO e a resolução por meio da entrega polimérica em nosso trabalho anterior. Para abordar as questões de toxicidade, a entrega adequada de NPs de ZnO juntamente com (hidroxi)cloroquina (como ionóforo e propriedade antiviral) pode abrir caminho para uma terapia mais eficiente.

Opções de entrega

Carreadores/nanocarreadores desempenham um papel vital na liberação de fármacos para superar os efeitos tóxicos. O principal benefício do veículo de entrega é reduzir os efeitos adversos e melhorar a eficácia terapêutica em baixas concentrações. Ele deve ter características comprovadas de aumentar a biodisponibilidade do fármaco e prolongar a duração na circulação sanguínea com liberação sustentada e capacidade de direcionamento. Os tecidos do fígado, baço, medula óssea e pulmões servem como a principal via de eliminação. Grandes números de células fagocíticas (como macrófagos), que identificam nanopartículas como objetos estranhos e as removem efetivamente da corrente sanguínea, estão presentes nesses tecidos. A opsonização da nanopartícula por proteínas séricas, como imunoglobulinas e proteínas do complemento, que resulta em um reconhecimento mais eficaz pelos fagócitos, pode aumentar a eficácia da via. Contrariamente, ao tornar as nanopartículas mais "furtivas" por meio de métodos como a conjugação com PEG, esse mecanismo de depuração pode ser retardado. A PEGuilação pode alterar a hidrofilicidade, o diâmetro e a forma das nanopartículas, entre outras características físico-químicas.

Micelas de copolímero
Nanomateriais utilizados para entrega demonstraram reduzir a toxicidade de agentes antivirais. Como a (hidroxi)cloroquina é um ionóforo de zinco além de ser um agente antiviral, é pertinente focar nas aplicações de entrega de Zn/cloroquina, como (i) micelas de copolímero, (ii) entrega sensível ao pH e (iii) encapsulamento dos fármacos ou moléculas ou suas combinações. Demonstramos que, quando nanopartículas metálicas são adicionadas a uma matriz de hidrogel polimérico, sua toxicidade é reduzida e sua eficácia é melhorada devido à liberação sustentada e controlada.

Comparação entre NPs de ZnO e polímero/micelas usadas em terapia ou na vacina para combater o impacto da COVID-19.
NPs de ZnO Micelas Poliméricas Antiviral sim – Preparação Fácil Complexa Custo Econômico Custoso Solubilidade Menor Maior Biocompatibilidade Menor Alta Resposta imune Resposta imune comparativamente menor. Forte resposta imune celular. Citocinas Secreção mínima de citocinas Aumento da secreção de citocinas Interação Antígeno-Anticorpo. Níveis reduzidos de anticorpos e anticorpos específicos ao antígeno. Níveis aumentados de anticorpos e anticorpos específicos ao antígeno (isto é, IgA, IgG, etc.) Propriedades adjuvantes Propriedades adjuvantes não são muito avançadas Possui propriedades adjuvantes avançadas Formulações de dose Mais de uma formulação de dose Formulações de dose única Toxicidade Tóxico Comparativamente seguro
As micelas de copolímero estão rapidamente se tornando plataformas dominantes para aplicações de entrega de fármacos devido ao seu pequeno tamanho, capacidade de solubilizar fármacos insolúveis em água e circulação sanguínea prolongada. A aplicação ou potencial aplicação de NPs de ZnO em terapia e vacina para combater a COVID-19 foi discutida. NPs de ZnO são mencionadas como antivirais, fáceis de preparar economicamente, mas tóxicas, enquanto a preparação de micelas poliméricas é comparativamente complexa e custosa. As micelas poliméricas são mais biocompatíveis, solúveis e provocam uma resposta imune alta em comparação com NPs de ZnO. A Tabela 1 resume a comparação entre NPs de ZnO e polímero/micelas usadas em terapia ou na vacina para combater o impacto da COVID-19 (arquivo suplementar).
As desvantagens das micelas poliméricas incluem liberação precoce e insuficiente no tecido doente. No entanto, a estabilização da micela adequada ou a forte interação com o fármaco através de ligações de hidrogênio/covalentes pode resolver esse problema.
Micelas responsivas ao pH
A. Possíveis interações entre partículas de Zn incorporadas com cloroquina e PEG/PLA. Hidrofóbico-hidrofóbico, íon-dipolo, ligação de H e dipolo-dipolo são mostrados pelas cores vermelha, azul, marrom pontilhada e verde, respectivamente. B. Ilustração esquemática da entrega intracelular de (hidroxi)cloroquina e zinco através de micelas de copolímero. As micelas contêm entidades poliméricas hidrofílicas e hidrofóbicas. O fármaco pode suprimir a expressão da proteína de montagem de clatrina ligante de fosfatidil inositol (PICALM) e reduzir o ritmo da endocitose no núcleo hidrofóbico.
PEGuilação é um processo pertinente no qual o polietilenoglicol (PEG) é combinado com outra molécula com propriedades terapêuticas promissoras. O PEG, com boa biocompatibilidade e formação hidrofílica do núcleo em micelas, pode reduzir a adesão inespecífica a diferentes componentes da corrente sanguínea e prolongar a duração de sua circulação sanguínea. As partículas de Zn incorporadas com cloroquina e o PEG/PLA podem ser ligados por diversas interações, como hidrofóbico-hidrofóbica, íon-dipolo, ligação de H e dipolo-dipolo, conforme mostrado na Fig. 3 A. Dentre todas as interações, as interações soluto-hidrofóbica e hidrofóbico-hidrofóbica são dominantes sobre as interações soluto-hidrofílica e hidrofílico-hidrofóbica. Polímeros/entidades hidrofóbicos (ex.: PLA, etc.) e hidrofílicos (PEG) criam o núcleo hidrofóbico e as partes da casca de revestimento hidrofílica, respectivamente, das micelas de copolímero (Fig. 3B). O fármaco é protegido da degradação enzimática pela casca da micela; ele permanece no sangue por um período prolongado. As propriedades de superfície, tamanho e estabilidade das micelas determinam principalmente sua biodistribuição. Elas atravessam os vasos sanguíneos/capilares fenestrados que surgem na maioria dos tecidos. Os tecidos inflamados geralmente possuem vasos sanguíneos/capilares permeáveis com fenestras grandes, portanto a permeação de complexos micelares de fármacos nesses tecidos é mais rápida do que em tecidos saudáveis devido ao direcionamento passivo e à distribuição seletiva para o local da doença. Pode-se obter um direcionamento específico ligando-o a anticorpos monoclonais ou policlonais humanos direcionados contra as proteínas spike do SARS-CoV-2, prevenindo assim que o vírus se ligue a outras células.
Copolímeros em bloco inteligentes, que são responsivos a pH, temperatura, ultrassom ou luz, podem permitir a dissociação controlada da micela e a liberação bem organizada do fármaco. As micelas responsivas a pH podem ser projetadas e sintetizadas para entrega direcionada, explorando a interação dependente de pH do vírus e da membrana celular. Para diversas aplicações biológicas, os sistemas responsivos a pH devem ser reativos e estáveis a pHs um pouco mais baixos (5,0–6,5) e a pH 7,4 (pH fisiológico). A formulação sensível ao pH pode ser fabricada para liberar a zinco/(hidroxi)cloroquina com ou sem outro agente antiviral, permitindo a liberação em um meio ácido. Esse design pode ajudar na liberação do Zn/cloroquina dentro da célula e nos tecidos adjacentes. Isso se deve às seções endolisossomais formadas após a internalização da carga. As micelas serão estáveis em pH neutro, mas permitirão a liberação rápida do fármaco em pH endocítico. Micelas carregadas positivamente podem ser protegidas por entidades carregadas negativamente em pH 7,4 e podem ser quebradas ou desprotegidas no pH dos locais doentes devido à entidade responsiva ao pH. As ligações sensíveis ao pH, responsivas a baixo pH (pH endossomal), podem ser utilizadas no design. Após a endocitose, a entidade catiônica será protonada na área endossomal, resultando na desintegração da micela e desestabilizando a membrana endossomal, apoiando assim a entrega da zinco/(hidroxi)cloroquina ao citosol.
Encapsulação
Embora algumas nanopartículas sensíveis ao pH tenham boa reatividade ou atividade in vitro, elas podem ser prejudicadas in vivo por um ambiente fisiológico ou patológico complicado. Os baixos níveis do fármaco/molécula podem inibir a atividade de resposta de um determinado componente sensível ao pH. A quebra de ligações químicas sensíveis ao pH pode levar mais tempo, afetando a liberação do fármaco/molécula do sistema de entrega. Um pH mais sensível e particular deve ser necessário com um design sutil de polímero. Uma biblioteca bem construída de materiais com diferentes conversões de pH para obter polímeros adequados pode ser criada.
A exploração de polímeros naturais é valiosa com base na biocompatibilidade estabelecida. A quitosana pode ser usada como um carreador funcional para zinco e cloroquina, reduzindo os efeitos adversos de ambos os componentes. Os materiais de liberação também podem funcionar como camuflagem para impedir respostas imunológicas ou como promotores que podem impulsionar ou responder a moléculas ou processos químicos específicos. A quitosana é um biopolímero personalizado obtido pela desacetilação da quitina natural, composta por unidades de N-acetilglucosamina e glucosamina. É um polímero catiônico polissacarídico que pode se ligar facilmente ao fármaco e é biocompatível e biodegradável. Além disso, melhora o transporte de fármacos através da membrana celular. Pode suprimir múltiplas bombas de efluxo, evitando assim o problema de resistência aos fármacos. O efluxo rápido reduz a concentração intracelular do fármaco. O metabolismo da cloroquina no fígado e intestino delgado, que produz rápida depuração, é outra explicação apresentada para sua biodisponibilidade reduzida. Doses mais altas devem ser usadas devido à baixa biodisponibilidade do medicamento, o que também pode promover o desenvolvimento de resistência aos fármacos. O uso de polímeros degradáveis como a quitosana como carreador pode proteger o fármaco e evitar sua depuração renal. A própria quitosana será metabolizada e degradada por enzimas no corpo, eventualmente sendo removida por depuração renal. Vários pesquisadores empregam a quitosana como veículo de liberação para fármacos antivirais como saquinavir, um inibidor de protease que afeta a proliferação viral do HIV, Aciclovir contra o vírus Herpes simplex tipo 1 e vacina contra influenza com maior eficácia em comparação com seus equivalentes.

Ilustração química (A) e gráfica (B) da encapsulação do complexo cloroquina-zinco e desencapsulação em diferentes pH do corpo. Em pH fisiológico/básico, torna-se insolúvel. Dissolve-se em condições ácidas. O hidrogel de quitosana apresentou maior liberação do fármaco em pH 5,7.

A quitosana possui notável capacidade de absorção de água e incha como um hidrogel. Em pH fisiológico/básico, torna-se insolúvel. No entanto, pode dissolver-se em condições ácidas. Esta propriedade pode ser explorada para a liberação de cloroquina/hidroxicloroquina para as áreas afetadas com um ambiente ácido. Observou-se que o hidrogel apresentou maior liberação do fármaco em pH 5,7 do que em pH 7,4. A ilustração química e gráfica da encapsulação do complexo cloroquina-zinco e desencapsulação em diferentes pH do corpo é mostrada na Fig. 4 A e B, respectivamente. Em pH fisiológico/básico, torna-se insolúvel. Dissolve-se em condições ácidas. Dado o ambiente ácido dos endossomos (pH 4,5–6,0) e lisossomos (pH 4,5–4,8) em comparação com um pH corporal de 7,4, hidrogéis sensíveis a estímulos à base de quitosana podem ser sintetizados e desenvolvidos para liberação aprimorada do fármaco nos compartimentos endossomais ou lisossomais usando estímulos internos de pH.
Conforme mencionado em relatórios anteriores, os transportadores de quitosana estão se tornando cada vez mais populares devido aos seus inúmeros benefícios. No entanto, este polissacarídeo ainda enfrenta várias limitações, como a baixa solubilidade no pH sanguíneo, liberação prematura e sua instabilidade estrutural após a captação celular. Portanto, é obrigatório encontrar alguma melhoria nos nanocarreadores relacionados à quitosana. Em um estudo, a quitosana integrada à albumina foi observada como um transportador perfeito para a administração muco-inalável de silimarina/curcumina contra o SARS COV2. A quitosana pode alterar as características físico-químicas das nanopartículas, aumentando sua dispersibilidade e biodisponibilidade nos pulmões. Os pesquisadores utilizaram a alteração química da quitosana usando PEG (PEGuilação) para melhorar a fusão da quitosana, embora a PEGuilação extrema possa reduzir sua solubilidade, carga e capacidade de ligação ao DNA/RNA.

Apesar de todo o progresso na compreensão dos mecanismos de ação e impactos biológicos das nanoestruturas de ZnO, ainda há uma escassez de conhecimento sobre as implicações de longo prazo. Como resultado, são necessárias mais informações para determinar se os inúmeros benefícios comprovados do ZnO superam os riscos potenciais.

Em resumo, os problemas de toxicidade ou efeitos adversos relacionados ao medicamento conhecido há décadas, (hidroxi)cloroquina, estão associados ao seu uso inadequado em relação à dose e à sua interação com outros medicamentos administrados a pacientes com COVID-19. A cloroquina é um conhecido ionóforo de zinco, além de possuir um efeito antiviral. A administração inteligente e direcionada, incluindo abordagens de nanotecnologia para administrar ZnO/hidroxicloroquina, pode ser explorada. Isso nos permitirá administrar medicamentos inacessíveis com toxicidade reduzida, solubilidade melhorada, liberação controlada/sustentada e administração específica no local através de micelas de copolímero sensíveis ao pH/encapsulamento de medicamentos. Um dos obstáculos mais difíceis tem sido a faixa de baixo pH, que exige que a forma micelar retenha o medicamento por um período mais longo antes de liberá-lo. Devido ao ambiente moderadamente ácido e à distribuição dinâmica das nanopartículas in vivo, é necessário um tempo de resposta rápido para uma liberação precisa do medicamento. Discutimos as opções de administração, como micelas de copolímero/sensível ao pH/encapsulamento de NPs de ZnO juntamente com (hidroxi)cloroquina (como ionóforo), que seria a melhor opção para o manejo terapêutico da COVID-19. O uso de materiais aprovados pela FDA para a administração ou várias terapias apresenta perfis de risco:benefício favoráveis e pode encurtar os procedimentos de desenvolvimento e aprovação.

Contribuições dos autores
Anju Manuja e Balvinder Kumar conceberam a ideia; Anju Manuja escreveu o artigo, Dharvi Chhabra coletou o material e auxiliou nas figuras. Balvinder Kumar editou o manuscrito.

Declaração de Interesse Concorrente
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relações pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.

Referências
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Nanopartículas à base de quitosana contra infecções virais
Complicações cardíacas atribuídas à cloroquina e hidroxicloroquina: uma revisão sistemática da literatura
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Vesículas sensíveis ao pH baseadas em um copolímero dibloco zwitteriônico biocompatível
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Biomateriais sensíveis ao pH para liberação de fármacos
Revisão por pares sob responsabilidade da Universidade King Saud.