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pmid: "37711890"
title: "Hormônios tireoidianos e minerais na imunocorreção de distúrbios em doenças autoimunes da tireoide."
authors: "Kravchenko V, Zakharchenko T"
journal: "Frontiers in endocrinology"
pubdate: "2023"
doi: "10.3389/fendo.2023.1225494"
source: "PMC Full Text"

Hormônios tireoidianos e minerais na imunocorreção de distúrbios em doenças autoimunes da tireoide.

Autores

Kravchenko V, Zakharchenko T

Periodico

Frontiers in endocrinology (2023)

Conteudo

Hormônios tireoidianos e minerais na imunocorreção de distúrbios em doenças autoimunes da tireoide
Os hormônios tireoidianos e os elementos essenciais iodo (I), selênio (Se), ferro (Fe), cobre (Cu), zinco (Zn), cálcio (Ca), magnésio (Mg), etc. desempenham um papel importante no funcionamento de muitos órgãos e sistemas do corpo, incluindo o sistema imunológico e a glândula tireoide, e uma violação de seu suprimento pode ser a causa de alterações patológicas neles. Na patologia, a interação entre hormônios tireoidianos (HT), minerais e o sistema imunológico é perturbada. A revisão da literatura examina o papel imunomodulador dos HT, dos minerais, suas propriedades e sua participação na patogênese das doenças autoimunes da tireoide (DAIT). É descrito o estudo da relação entre o excesso ou deficiência de minerais e as DAIT. A base do desenvolvimento das DAIT - tireoidite de Hashimoto (TH), doença de Graves (DG), oftalmopatia de Graves (OG) é a perda de tolerância imunológica aos antígenos tireoidianos - peroxidase tireoidiana (TPO), tireoglobulina (Tg) e receptor do hormônio estimulante da tireoide (TSH-R). Mecanismos imuno-mediados - produção de autoanticorpos contra antígenos tireoidianos e infiltração linfocítica da tireoide - estão envolvidos na patogênese das DAIT. A insuficiência de células T reguladoras (Treg) e células B reguladoras (Breg), o desequilíbrio entre linfócitos Th17 e linfócitos Treg, a produção anormal de citocinas pró-inflamatórias têm uma influência significativa na progressão das DAIT. Nas DAIT, o equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes é perturbado e ocorre estresse oxidativo (EO). A falta de terapia farmacológica moderna eficaz para as DAIT nos levou a considerar os mecanismos de influência, as possibilidades de imunocorreção de fatores patogenéticos usando HT, micro/macronutrientes. A fim de desenvolver uma estratégia de tratamento mais eficaz, bem como abordagens para prevenção, foi realizada uma análise crítica das formas de uso imunoterapêutico de suplementos alimentares de I, Se, Zn, Mg e outros minerais nas DAIT.

Introdução
Doenças tireoidianas autoimunes (DTAI), nomeadamente tireoidite autoimune (TAI)/tireoidite de Hashimoto (TH), doença de Graves (DG), oftalmopatia de Graves (OG), são lesões complexas e poligênicas com similaridades e diferenças que são amplamente programadas por fatores genéticos. A implementação desses fatores depende de várias influências ambientais, como estresse, tabagismo, infecções bacterianas e virais, poluentes químicos, bem como iodo dietético. As DTAI são uma das patologias mais comuns na estrutura das doenças endócrinas e são a causa mais frequente de hipotireoidismo e tireotoxicose. A TAI começa de forma assintomática, está associada a danos aos tireócitos, e a síntese de autoanticorpos é a fase final da resposta imune aos autoantígenos TPO (peroxidase tireoidiana) e Tg (tireoglobulina). A prevalência de TPOAb (11,3%) e TgAb (2,0%) em indivíduos eutireoidianos foi observada em 15,3% dos indivíduos. A chance de TPOAb é maior em mulheres. Com o tempo, a TAI latente se transforma em tireoidite subclínica e manifesta com hipotireoidismo. A incidência de TAI manifesta em diferentes países foi diagnosticada de 27 a 273 casos por 100.000/ano da população. Entre crianças e adolescentes com TH, o eutireoidismo foi detectado em 52,1% dos pacientes, hipotireoidismo manifesto ou subclínico em 41,4%, hipertireoidismo manifesto ou subclínico em 6,5%. A prevalência de disfunção tireoidiana em mulheres grávidas é alta (11%) e é de 5,6% com hipotireoidismo subclínico, 3,5% com hipotireoidismo manifesto e 1,5% com hipertireoidismo subclínico em pacientes observadas no 3º trimestre de gestação. O período pós-parto é caracterizado por uma exacerbação da doença. As DTAI podem ocorrer tanto isoladamente quanto em combinação com outros distúrbios autoimunes, como diabetes tipo 1, doença celíaca, vitiligo, etc..
A prevalência de hipertireoidismo é de 1,2-1,6%, dos quais 0,5-0,6 são evidentes e 0,7-1% são subclínicos. A causa mais comum dessa doença é a DG. A incidência ajustada por idade de DG em adultos em Sheffield, Reino Unido, é de 24,8 por 100.000/ano. Em pacientes com DG, a ligação de anticorpos ao receptor do hormônio estimulante da tireoide (TSH-R) aumenta a produção intracelular de cAMP, resultando na liberação de hormônio tireoidiano (TG), tireotoxicose e hiperplasia de tireócitos. A oftalmopatia de Graves associada à DG (OG) ocorre em 25-30% dos casos e é sua manifestação extratireoidiana. A frequência de OG em mulheres é maior (2,67–3,3 casos/100.000/ano) do que em homens (0,54–0,9 casos/100.000/ano).
O tratamento da TG de pacientes com HT não é suficientemente eficaz. Pacientes com HT que receberam reposição com levotiroxina (L-T4) nem sempre alcançaram resultados clinicamente significativos, o que requer agentes terapêuticos adicionais. Após a descontinuação dos medicamentos antitireoidianos, 73,6% dos pacientes com GD entraram em remissão, mas 13,3% tiveram falha no tratamento e 36,7% recidivaram. O benefício dos glicocorticoides intravenosos na GO leve é limitado e não justifica os possíveis efeitos colaterais. No entanto, o tratamento da GO leve é necessário para evitar a progressão para formas mais graves.
A prevalência significativa de AITD, um longo período latente e o envolvimento de processos autoimunes em sua ocorrência, desenvolvimento de doenças concomitantes, eficácia insuficiente da farmacoterapia principal e uma diminuição na qualidade de vida dos pacientes exigem o desenvolvimento de abordagens adequadas para a correção dos processos imunológicos, a fim de prevenir e tratar doenças. Até recentemente, não existem recomendações eficazes claramente estabelecidas para o tratamento de AITD e a separação de suas certas manifestações de uma doença óbvia. O problema do tratamento e prevenção de AITD é de particular importância social em relação à contaminação ambiental, profilaxia inadequada de iodo, uso de alguns medicamentos que atuam como fatores de dano ao sistema imunológico e a realização do efeito no nível dos órgãos-alvo, em particular a tireoide. A necessidade de diagnóstico, tratamento e prevenção de AITD também se deve à necessidade de prevenir doenças concomitantes, incluindo distúrbios do sistema cardiovascular, hipercolesterolemia, fibrilação atrial, encefalopatia, outras doenças autoimunes.
Imunidade celular e humoral na patogênese da AITD
Além dos mecanismos genéticos, celulares e humorais imunológicos, a perda de tolerância imunológica aos autoantígenos tireoidianos é a base para o desenvolvimento de AITD. Em pacientes com AITD, linfócitos autorreativos infiltram o parênquima tireoidiano, onde reconhecem antígenos tireoidianos: Tg, TPO, TSH-R e o simportador de sódio-iodeto. Os antígenos tireoidianos são apresentados por células dendríticas (DCs), macrófagos (MF) e linfócitos B tanto para linfócitos CD4+ em maturação quanto para linfócitos citotóxicos CD8+.
Na patogênese da AITD, células tanto da imunidade adaptativa (específica) - linfócitos CD4+, CD8+, células T reguladoras periféricas (pTreg), etc. quanto da imunidade inata - células natural killer (células NK), neutrófilos, Treg natural (nTreg), que interagem e são mutuamente reguladas, desempenham um papel significativo.
A manifestação clínica do fenótipo autoimune em direção a HT ou DG depende em grande parte do equilíbrio da resposta imune induzida por células T auxiliares (Th1 ou Th2), células apresentadoras de antígenos (APCs) e o perfil de citocinas que domina naquele momento no parênquima tireoidiano. Na patogênese da DTAA, atenção considerável é focada no papel de subpopulações de células T - linfócitos Treg e Th17, bem como linfócitos B e APCs, especialmente DCs. Citocinas que produzem Th2 causam estimulação excessiva de linfócitos B e plasmócitos, como resultado do qual se inicia a produção de autoanticorpos tireoidianos.
Em pacientes com HT, o hipotireoidismo primário ocorre após a destruição de CD8+ e MF diretamente ou com a ajuda de citocinas liberadas por células NK na ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpo) de um número suficiente de células foliculares que produzem TG. O acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ERO) nos tecidos tireoidianos leva à apoptose das células tireoidianas durante a HT. Em pacientes com HT, a indução de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET) aumenta, o que depende do acúmulo de ERO através da ativação da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase e da produção de interleucina (IL) IL-6. O estresse oxidativo (EO) está intimamente relacionado ao processo autoimune na doença tireoidiana (DG e OG, bem como HT) - um processo que danifica estruturas celulares, incluindo lipídios e membranas, proteínas e DNA. Os principais pontos de ação da TG, minerais na imunidade inata e adquirida e seus alvos são apresentados na Figura 1 .
Influência dos hormônios tireoidianos e minerais na imunidade inata e adaptativa na DTAA.
No texto a seguir, consideramos essas questões em mais detalhes.
O status tireoidiano é um dos componentes do efeito imunomodulador na DTAA
Em condições fisiológicas e patológicas, a interação entre TG - 3,3',5,5'-tetraiodo-L-tiroxina (T4) e 3,3',5-triiodo-L-tironina (T3) e o sistema imunológico foi estabelecida. Os imunócitos podem ser considerados células-alvo importantes da TG, que, se necessário, podem produzir e depositar TSH e T3, possuem receptores para esses hormônios e genes relacionados, o que os torna capazes de formar novas glândulas endócrinas. O metabolismo da TG e o status tireoidiano estão relacionados a vários aspectos da resposta imune. As TG desempenham um papel importante tanto na imunidade inata quanto na resposta imune adaptativa. Na maioria dos casos, um estado hipertireoidiano ativa o sistema imunológico, enquanto o hipotireoidismo leva à sua supressão. O efeito da TG é mediado por vários fatores, incluindo as vias de sinalização do fator nuclear kappa B (NF-κB), proteína quinase C e receptor β-adrenérgico.
Os mecanismos subjacentes à ação do TG incluem tanto efeitos genômicos (via receptores nucleares) quanto não genômicos (membrana). O alvo mamífero da rapamicina (mTOR) pode ser um alvo importante da via não genômica do TG. Com a ajuda do receptor de membrana para TG integrina αvβ3 nos neutrófilos, o TG induz a produção de ROS. Um aumento no nível de tironina leva a um aumento na reação pró-inflamatória de neutrófilos, MF e DCs.
Os hormônios tireoidianos desempenham um papel importante tanto na imunidade inata (neutrófilos, MF, células NK e DCs) quanto na resposta imune adaptativa (MF, DCs, CD4+, CD8+). A triiodotironina promove a maturação fenotípica das DCs regulando o complexo principal de histocompatibilidade-II (MHC-II) e moléculas coestimuladoras. A ativação funcional das DCs estimula as células NK, promove um aumento nas citocinas pró-inflamatórias (IL-12, IL-6, IL-23, IL-1β) e uma diminuição no fator de crescimento transformador β anti-inflamatório (TGF-β1), que controlam as reações adaptativas, o que contribui para o desenvolvimento de Th1 e Th17, células γδT produtoras de IL-17 e células T citotóxicas. Ao mesmo tempo, a função da subpopulação Treg diminui. As DCs ativadas por T3 também aumentam a expressão do receptor de quimiocina CCR7, que promove sua migração para os linfonodos, onde apresentam antígenos absorvidos e processados em complexo com MHC-II aos receptores específicos de células T (TCR) de células T ingênuas. Um alto nível sérico de T3 causa inibição da função das Treg, reduzindo a expressão de proteínas de membrana supressoras, como a proteína de morte celular programada-1 (PD-1) em pacientes com GD.
O papel dos minerais na patogênese da AITD. Pré-requisitos para seu uso imunoterapêutico
Iodo
A deficiência de iodo é um problema global que afeta todas as camadas da população e existe em muitos países do mundo. Mais de 2 bilhões da população mundial estão em risco de suprimento insuficiente de iodo. As consequências da deficiência de I são bócio endêmico, danos cerebrais irreversíveis, cretinismo, hipotireoidismo e câncer de tireoide, mama e estômago. O principal papel biológico do I está na biossíntese do TG, uma vez que o I é um componente estrutural necessário do TG.
No corpo, o I exibe efeito imunomodulador. A oxidação do I a hipoiodito (IO-) tem atividade bactericida, antiviral, antifúngica e anticancerígena significativa. Um conteúdo significativamente alto de I é encontrado nos leucócitos que participam da imunidade e produzem radicais contendo iodo. Além disso, na produção de ROS pelos leucócitos, assim como nos tireócitos, a enzima chave é a peroxidase. O iodo estimula a atividade da mieloperoxidase dos neutrófilos, MF, aumentando seu potencial bactericida e inflamação, reduz o processo de autofagia. Por outro lado, o I também desempenha uma função antioxidante no corpo, pois é um absorvedor de ROS.
Ingestão crônica elevada de I está associada a uma maior incidência de AIT. O excesso de I pode aumentar a antigenicidade da Tg, estimular a produção de citocinas e quimiocinas, o que pode aumentar o acúmulo de células imunocompetentes na glândula tireoide, elevar o nível de OE em tireócitos, estimular a peroxidação lipídica e danificar o tecido tireoidiano. Em camundongos, uma linhagem NOD.H-2h4 propensa a AIT e indivíduos suscetíveis, o excesso de I aumenta o número de Th17 infiltrantes intratireoidianos e inibe o desenvolvimento de Treg, causa expressão anormal do ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL) em tireócitos, levando à sua apoptose. O efeito do excesso de I sobre células foliculares tireoidianas (CFTs) obtidas de pacientes com HT resultou na inibição da autofagia, da proteína associada à autofagia LC3B-II (cadeia leve 3B-II), do TGF-β1, e no aumento da produção de ERO, ativação da caspase-3 e apoptose das CFT, pela via de sinalização Akt/mTOR.

Em regiões com consumo excessivo de I, há uma frequência aumentada de AIT caracterizada por títulos elevados de TPOAb e TgAb. A deficiência ou o consumo excessivo de I pode servir como um fator de risco para doenças tireoidianas. Em países com deficiência de iodo, as doenças por deficiência de iodo predominam na estrutura da doença tireoidiana, e em regiões com suprimento normal ou maior de iodo, há um aumento de doenças tireoidianas. O consumo mais do que adequado de I na população devido a um programa de profilaxia com iodo mal controlado pode causar AIT eutireoidiana ou hipotireoidiana subclínica. O início de um programa de iodação do sal com duração de 20 anos (1997-2016) na Dinamarca resultou em um aumento constante na incidência de hipotireoidismo entre indivíduos que vivem em regiões com deficiência moderada e leve de iodo, mas apenas entre participantes jovens e de meia-idade. Após a iodação universal do sal (IUS) por mais de 16 anos em 15.008 adultos de 10 cidades no leste e centro da China, constatou-se que a prevalência de hipotireoidismo clínico, hipotireoidismo subclínico, hipertireoidismo clínico, DG e a presença de anticorpos tireoidianos eram significativamente maiores em cidades com consumo mais do que adequado de I. Em comparação com um estudo prospectivo de cinco anos realizado em 1999, a prevalência de bócio diminuiu significativamente, mas houve um aumento significativo de nódulos tireoidianos. A prevalência de hipotireoidismo subclínico, o nível de TPOAb e TgAb aumentaram significativamente. Após duas décadas de IUS em 78.470 indivíduos de 31 províncias da China continental, a prevalência de hipertireoidismo clínico e DG foi maior em mulheres do que em homens, e significativamente maior naqueles com idade entre 30-39 anos em comparação com aqueles com 60 anos ou mais, e estabilizou-se em indivíduos mais velhos.
No entanto, em pacientes com HT de uma região com deficiência de iodo na Turquia, não foi encontrada associação entre HT e níveis urinários de I, que não estavam elevados em comparação com a população geral. Além disso, não foi encontrada diferença significativa entre os níveis de fT3, fT4, TPOAb, TgAb e volume da glândula tireoide em indivíduos com concentração urinária de I acima e abaixo de 100 μg/L. A diferença atingiu um nível provável apenas ao comparar indicadores com TSH. Uma pesquisa transversal nacional na China continental constatou que, após duas décadas de USI, a prevalência de TPOAb permaneceu baixa. A ingestão mais do que suficiente de I teve uma relação inversa com TPOAb e sugere que a UIC de 100 a 299 μg/L é ideal e segura para a ocorrência de AITD. Além disso, uma análise de regressão multivariada de um estudo caso-controle de Attard CC. et al., 2022, mostrou que uma maior ingestão de alimentos ricos em iodo reduziu as chances de produção de TPOAb (OR 0,864, IC 95% 0,761-0,981; p=0,024).

O crescimento na prevalência de AITD não deve limitar a introdução de suplementos de I na população geral. O consumo de I em uma concentração não superior a 300 μg/L é seguro em relação à AITD e não aumenta o risco de distúrbios autoimunes para a população. Estudos das consequências a longo prazo do uso de I na ocorrência e desenvolvimento de AITD demonstraram claramente que o aumento precoce de anticorpos tireoidianos é majoritariamente transitório, difere entre populações sob influência de fatores genéticos e ambientais, e nem sempre coincide com a presença de AITD ou seu desenvolvimento posterior. O excesso de I, que pode perturbar a função tireoidiana, em parte por meio do OS, é muito menos prejudicial porque afeta apenas uma pequena porcentagem de indivíduos suscetíveis à AITD. Enquanto a deficiência de iodo afeta a população e causa consequências endêmicas.

Hoje, novas estratégias para o diagnóstico e tratamento da deficiência de iodo estão atraindo atenção, focando no papel potencial do mio-inositol em combinação com I. O mio-inositol desempenha um papel crucial no funcionamento da glândula tireoide e na AITD, pois regula a organificação de I e a biossíntese de TG por meio da formação de peróxido de hidrogênio (H2O2) nos tireócitos. A suplementação combinada de I e mio-inositol pode contribuir para o aumento da disponibilidade de I nos tireócitos, melhorando a função tireoidiana.
Selênio
A função normal da glândula tireoide depende de uma variedade de oligoelementos para a síntese e metabolismo da TG, principalmente I e Se. O selênio é um cofator para enzimas presentes nas células tireoidianas, como a iodotironina deiodinase (DIO), que catalisa a conversão de T4 em T3, a tiorredoxina redutase (TR), que está envolvida na regulação do estado redox, e a glutationa peroxidase (GPx), que catalisa a redução de H2O2 em H2O, utilizando glutationa reduzida (GSH) como cosubstrato. Em condições fisiológicas, as selenoproteínas são um sistema de defesa eficaz contra uma grande quantidade de ROS, que os tireócitos geram constantemente em sua superfície para aceitar elétrons de reações oxidativas. No processo de iodação dos resíduos de tirosila e síntese de TG, o H2O2 é um substrato necessário para a TPO. A produção de H2O2 pela tireoide é estimulada pelo mioinositol, que controla indiretamente a via de sinalização dependente de inositol do TSH.
As selenoproteínas são importantes para o efeito imunomodulador. Em camundongos, uma dieta rica em Se aumentou a sinalização do TCR em células T CD4+, aumentou a expressão de IL-2, deslocou o equilíbrio Th1/Th2 em direção a um fenótipo Th1, com níveis mais elevados de interferon-γ (IFN-γ) e ligante de CD40. Em condições fisiológicas, as selenoproteínas participam na ativação da proliferação, diferenciação e metabolismo redox das células T. Ao mesmo tempo, o Se está envolvido na redução de reações imunes excessivas e inflamação crônica. Através de mecanismos moleculares, as selenoproteínas regulam a função efetora das células T relacionada à sinalização redox, fluxo de cálcio (Ca2+) e OS.
As selenoproteínas previnem a formação excessiva de ROS, que pode levar a doenças autoimunes ou inflamação crônica. A diminuição da concentração sérica de Se pode levar ao OS crônico através da produção de ROS pelos neutrófilos. A deficiência de selênio reduz a expressão e a atividade dessas enzimas antioxidantes.
No entanto, a produção excessiva de ROS está envolvida em vários estágios da patogênese das doenças tireoidianas e ativa possíveis gatilhos comuns de DG e HT, câncer de tireoide diferenciado e até bócio endêmico. A deficiência de Se ou seu excesso com disfunção das mitocôndrias (organelas que contêm selenoproteínas) leva a distúrbios tireoidianos. Tireócitos e fibroblastos tireoidianos pré-incubados com selenocompostos (selenometionina e selenito) mostraram um aumento dependente da dose na viabilidade e uma diminuição nos indicadores de apoptose (atividade da caspase-3, níveis de mRNA de BAX) e um aumento no nível do inibidor da apoptose (mRNA de BCL-2) após incubação com H2O2, e também causaram um aumento na atividade da GPx.
O selênio juntamente com o I desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da DTAI. Existe uma relação entre a ingestão insuficiente de Se e a DTAI. Dados epidemiológicos indicam a prevalência de DTAI com deficiência de Se. Embora alguns autores não tenham observado a relação entre a prevalência de HT e o teor de Se.
Em pacientes com DG, foi encontrada uma relação inversa dos níveis séricos de Se com os hormônios T4 e TSH, e uma relação inversa com os hormônios T3, T4 e TSH em pacientes com DO, embora não houvesse diferença significativa nos níveis de Se nos pacientes em comparação com indivíduos saudáveis. No entanto, os resultados de outros estudos registraram uma diminuição significativa no nível de Se no soro de pacientes com DG recém-diagnosticada e hipotireoidismo autoimune franco. A deficiência de Se no soro de pacientes com DG aumentou com a idade e foi correlacionada com um título elevado de anticorpos contra o receptor de TSH (TRAb). Além disso, foi registrada uma relação entre o nível de Se e a iodúria em pacientes com DG. Uma diminuição nos níveis séricos de Se na HT e especialmente na DG e na DO está associada à patogênese da doença.

O tratamento da HT continua sendo sintomático e baseia-se na administração, conforme necessário, de TG sintética para corrigir o hipotireoidismo. A cirurgia é realizada quando o bócio é suficientemente grande. O valor do Se e a presença de sua deficiência nas DAIT justificam a necessidade de sua reposição no organismo.

A formação de TPOAb e TgAb está mais frequentemente associada à HT, enquanto a ativação da formação de TRAb está mais frequentemente associada à DG, embora sua sobreposição tenha sido registrada. Há informações conflitantes sobre o efeito da suplementação de Se nos níveis de TPOAb e TgAb em pacientes com HT. A maioria dos autores relatou uma diminuição nos níveis de TPOAb e TgAb após o uso de diferentes doses de suplementos de Se (selenometionina) com ou sem L-T4. Os títulos de TPOAb diminuíram em graus variados em pacientes com diferentes genótipos do polimorfismo de nucleotídeo único r25191G/A, o que indica diferenças interindividuais. Os resultados de vinte e três estudos sobre a eficácia do Se com ou sem L-T4 em adultos com HT em comparação com placebo e/ou L-T4 mostraram que as populações que não receberam L-T4, mas receberam Se, apresentaram níveis mais baixos de TPOAb e TgAb por um curto período. Ao mesmo tempo, não foram observadas alterações significativas no nível de TSH.

Os dados atuais nem sempre justificam o uso de Se no tratamento da HT, apesar de levar a uma diminuição no nível de TPOAb e TgAb. Talvez isso se deva ao fato de que os autoanticorpos não são um elo fundamental na patogênese da HT, eles começam a ser produzidos já em resposta ao dano aos tireócitos e são o resultado de uma resposta autoimune. Há uma suposição sobre a participação indireta de autoanticorpos modificados (N-glicanos de IgG desialilados) na ADCC de células NK e linfócitos mononucleares envolvidos na destruição dos tireócitos. Apesar de a HT ser um processo autoimune crônico, e a produção e circulação de autoanticorpos no sangue periférico ser de longo prazo, a redução terapêutica dos níveis de TPOAb e TgAb na HT não é uma evidência conclusiva para o uso de medicamentos com Se.
Os resultados das pesquisas sobre o uso do selênio são conflitantes. A suplementação de Se é necessária em indivíduos com deficiência de Se, mas pode apresentar alguns riscos à saúde em indivíduos com excesso de Se, incluindo efeito diabetogênico. A adição de Se à terapia com L-T4 pode ser apropriada em pacientes com baixa ingestão de Se e HT em estágio leve ou inicial. A suplementação de Se é bem tolerada, mas não deve ser universalmente recomendada. Realizada por Winther K.H. et al, 2017, uma revisão sistemática de onze publicações abrangendo nove ensaios controlados e uma metanálise de modelos de efeito-caso não encontrou efeito da suplementação de Se sobre o TSH e a qualidade de vida. Indivíduos recebendo suplementação de Se, mas não recebendo reposição de L-T4, não apresentaram alterações nos achados ultrassonográficos da tireoide, e indivíduos recebendo reposição de L-T4 ocasionalmente apresentaram achados clinicamente significativos. Os dados de pesquisa disponíveis não apoiam o uso rotineiro de suplementação de Se no tratamento de pacientes com HT ou GD. No entanto, a correção da deficiência moderada e grave de Se pode ser uma vantagem na prevenção e tratamento desses distúrbios. O efeito do Se sobre os indicadores imunológicos pode depender de sua dose e do estágio de desenvolvimento da HT (hipertireoidismo, eutireoidismo, hipotireoidismo). A concentração de Se no soro diminui em condições inflamatórias e pode variar dependendo da gravidade e duração do processo inflamatório. O efeito imunomodulador do Se sobre os componentes humorais e celulares do processo autoimune na tireoide é observado. Em ratos com AIT experimental, após o uso de suplemento dietético de levedura de selênio, além de uma diminuição nos níveis de TgAb, TPOAb e uma diminuição do fator ativador de células B (BAFF) no soro sanguíneo, a expressão de IL-10 no tecido tireoidiano aumentou, o número de Breg no baço aumentou, e também o nível de TSH diminuiu. O selênio aumentou a porcentagem e potencializou a atividade das Treg, suprimiu a secreção de citocinas pró-inflamatórias, preveniu a apoptose das células foliculares e forneceu proteção contra a tireoidite. O tratamento de pacientes com HT com L-T4 e cápsula de levedura de Se por 3 meses não apenas reduziu o nível de autoanticorpos, mas também o nível de IL-2, o que indica a supressão do processo inflamatório.
Os principais mecanismos terapêuticos propostos da DAIT incluem aumentar a atividade das enzimas GPx e TR no plasma sanguíneo e reduzir as concentrações tóxicas de H2O2 e hidroperóxidos lipídicos. Como parte das selenoproteínas, o Se participa ativamente de processos antioxidantes, redox e anti-inflamatórios. O tratamento de pacientes com TH com comprimidos de levedura de selênio por 6 meses aumentou significativamente o nível de Se, GPx3 e selenoproteína P1. Em pacientes com hipotireoidismo primário, após tratamento com L-T4 e Se, o nível do marcador de OE - malondialdeído (MDA) diminuiu. A suplementação de Se em pacientes eutireoidianos, com hipotireoidismo subclínico ou evidente não apenas reduziu os autoanticorpos tireoidianos, diminuiu ou manteve o TSH, reduziu a razão fT4/fT3, mas também diminuiu a OE e a inflamação, e melhorou a qualidade de vida, estrutura e volume da glândula tireoide. O uso de nutrientes antioxidantes, incluindo o Se, reduz a OE e o dano tireoidiano em pacientes com TH.

A função tireoidiana em pacientes com TH e hipotireoidismo pode ser favoravelmente influenciada pelo mio-inositol, que regula a formação de H2O2 nos tireócitos. A insuficiência de mio-inositol ou disfunção da via de sinalização dependente de inositol da ação do TSH pode causar o desenvolvimento de hipotireoidismo. O uso combinado de selenometionina e mio-inositol em pacientes eutireoidianos com TH reduziu o nível de TSH, anticorpos antitireoidianos 6 e 12 meses após o tratamento, e o nível de TSH diminuiu mais cedo do que no grupo tratado apenas com selenometionina. Além disso, o efeito imunomodulador da combinação de selenometionina e mio-inositol na TH foi confirmado pelo fato de que após o tratamento o nível da quimiocina CXCL10, que é um potente quimioatraente para linfócitos T ativados, também diminuiu, sugerindo a possibilidade de reduzir o risco de progressão do eutireoidismo para hipotireoidismo.

A suplementação de selênio pode ser oferecida a pacientes com DG apenas se a deficiência de Se for confirmada. Assim, em um ensaio clínico randomizado conduzido em pacientes com DG com suficiência de selênio tratados com metimazol, nenhum efeito benéfico do Se no controle de curto prazo da hiperfunção tireoidiana foi observado. Um ensaio clínico randomizado por Calissendorff J. et al, 2015 mostrou que o Se tem um efeito benéfico em uma coorte de pacientes hipertireoidianos e com deficiência de Se tratados com metimazol e L-T4 sob um regime de bloqueio e substituição. Uma metanálise de Zheng H. et al, 2018 de dez ensaios randomizados controlados por placebo envolvendo 796 pacientes mostrou eficácia a curto prazo (3 meses) da suplementação de Se nos níveis de fT4 e fT3 em pacientes com DG. Os níveis de TSH foram maiores no grupo Se do que no grupo controle em 3 e 6 meses, mas não em 9 meses. O nível de TRAb diminuiu, a função tireoidiana melhorou mais frequentemente após 6 meses, mas não após 9 meses.
O estresse oxidativo desempenha um papel significativo na patogênese da OF e da DT (o equilíbrio entre oxidantes e antioxidantes é perturbado em favor das EROs), e uma abordagem antioxidante é proposta para o tratamento. Em uma cultura primária de fibroblastos orbitais de pacientes com OF e indivíduos controle tratados com H₂O₂ para induzir EO, os antioxidantes vitamina C, N-acetil-L-cisteína, melatonina, retinol, β-caroteno e vitamina E foram considerados capazes de reduzir as manifestações do EO (proliferação de fibroblastos, nível de ácido hialurônico, nível de fator de necrose tumoral α (TNF-α), IFN-γ e IL-1β), o que forneceu a base para o possível uso clínico dessas substâncias em pacientes com OF. Em pacientes com hipertireoidismo recém-diagnosticado, a capacidade antioxidante total (CAT) sérica média estava baixa e o MDA estava alto. Pacientes hipertireoideos tratados com uma combinação de carbimazol e um antioxidante apresentaram MDA significativamente menor do que aqueles tratados apenas com carbimazol.

O tratamento para a OF, que é uma manifestação extratireoidiana da DT, inclui glicocorticoides intravenosos e radioterapia orbitária e geralmente é oferecido a pacientes com OF moderada a grave. Em contraste, pacientes com OF leve são geralmente tratados apenas com métodos locais. Em pacientes com OF moderada, há evidências claras de um efeito antioxidante benéfico do Se, a partir de um grande ensaio clínico randomizado conduzido pelo Grupo Europeu de OF – EUGOGO. Com base nas diretrizes do EUGOGO, pacientes com OF moderada podem receber um curso de 6 meses de Se. O uso de Se reduz significativamente o dano ocular e retarda a progressão da doença em pacientes com OF leve. Embora, os níveis séricos de Se não tenham sido medidos no estudo do EUGOGO. O Se pode causar toxicidade se administrado em doses muito altas. Uma dosagem de até 200 μg/dia em pacientes com deficiência de Se, ou 166 μg/dia em pacientes com Se suficiente, é considerada bastante segura.

Na OF leve, a suplementação de Se está associada à redução da atividade da doença, bem como à melhora da qualidade de vida. Mais estudos são necessários para compreender claramente os efeitos biológicos da suplementação de Se, considerando os níveis basais de Se, polimorfismos dos genes das selenoproteínas, comorbidades e principais desfechos clínicos. Os resultados de uma metanálise conduzida por Bednarczuk T. et al., 2020, que incluiu dez ensaios clínicos randomizados prospectivos, sugerem que a suplementação de Se pode melhorar a recuperação do eutireoidismo no hipertireoidismo e na OF. No entanto, o uso de Se e a determinação de seu efeito sobre o nível de hormônios ou autoanticorpos exigem conclusões cuidadosas devido à falta de análise de observações clínicas de longo prazo, como a frequência de remissão após o tratamento com drogas antitireoidianas.

Ferro e cobre
A deficiência de Fe e I continua sendo o principal problema de saúde, afetando cerca de 30% da população mundial. Os íons de ferro estão incluídos em grandes quantidades na composição de proteínas - hemoglobina, mioglobina, enzimas, etc. Muitas enzimas de replicação e reparo do DNA (helicases, nucleases, glicosilases, demetilases) e a ribonucleotídeo redutase usam Fe como um cofator indispensável para o funcionamento.

A biodisponibilidade de Fe controla processos metabólicos complexos na homeostase das células imunes e na inflamação. O ferro no plasma tem um efeito imunomodulador na imunidade inata, controlando a proporção de monócitos para neutrófilos e a atividade dos neutrófilos. A hipoferremia altera as funções dos neutrófilos, inibindo mecanismos antibacterianos, mas potencializando a NETose dependente de ROS mitocondrial associada à inflamação crônica. O ferro afeta a polarização de MF (M1/M2). O ferro imunomodula a terminação da resposta inflamatória, pois o nível elevado de Fe aumenta o fenótipo M2 e reduz a resposta pró-inflamatória M1, diminuindo o equilíbrio IL-12/IL-10. A carga de Fe em MF in vitro reduz a porcentagem de células M1 que expressam moléculas coestimuladoras CD86 e MHC-II, previne a resposta pró-inflamatória induzida por lipopolissacarídeo, reduzindo a translocação nuclear de NF-κB p65 com expressão reduzida de IL-1β, IL-6, IL-12 e TNF-α.

No plasma sanguíneo, o Cu se liga à ceruloplasmina, uma proteína de transporte que é uma proteína reativa de fase aguda. O cobre estimula a função da imunidade inata e adaptativa e é necessário para realizar funções protetoras do sistema imunológico. A deficiência de qualquer um dos minerais como Se, I, Zn, Cu, Fe, etc. pode reduzir temporariamente a competência imunológica ou até mesmo interromper a regulação da inflamação sistêmica. Com deficiência grave de Cu, o número e a capacidade dos neutrófilos de gerar O2 e matar microrganismos absorvidos, a proliferação de células T e a produção de IL-2 diminuem.

Íons redox-ativos de metais como Fe2+ e Cu+ são os metais de transição mais importantes nas células de forma inerte. Formas oxidadas de metais (Fe3+, Cu2+) são rapidamente restauradas no ambiente citosólico, alimentando o círculo vicioso. Para ligar metais redox Fe2+ e Cu+ e prevenir que o H2O2 produza •OH na presença de íons desses metais no corpo, existem enzimas altamente ativas de proteção antioxidante - catalase e superóxido dismutase (SOD). Além disso, o Cu serve como um cofator importante para enzimas como CuSOD, citocromo C oxidase. Além do Cu, as subunidades da SOD incluem oligoelementos Zn e manganês (Mn). Cu, ZnSOD protege os sistemas vascular e imunológico dos efeitos nocivos das ROS. No sangue periférico, os íons Fe estão em forma ligada com transferrina, ferritina, lactoferrina, ceruloplasmina, que são quelantes de Fe2+ e desempenham uma função antioxidante.
Em indivíduos saudáveis com ingestão adequada de I, a concentração de Cu e Se no sangue está significativamente relacionada ao TSH e ao fT4. A deficiência ou o excesso de Se, I, Zn, bem como de Fe e Cu, afeta a síntese de TG e pode prejudicar a homeostase tireoidiana. Os níveis de cobre foram associados ao aumento dos níveis de fT4 e tT4 em homens. Em mulheres, os níveis de Cu foram associados ao aumento dos níveis de tT3 e tT4. O nível de Cu foi 20% menor em homens do que em mulheres.

A razão entre Cu e Se pode afetar diretamente a função tireoidiana em pacientes com HT e hipotireoidismo manifesto, o que pode ser relevante para a terapia de reposição ao longo da vida durante a redução de L-T4. Estudos observacionais e controlados mostraram deficiências frequentes de micronutrientes em pacientes com HT. Pacientes com ou sem DG e OF que apresentavam baixos níveis séricos de Se mostraram níveis séricos de Cu relativamente altos em pacientes com DG, enquanto pacientes com DG e OF, inversamente, apresentaram baixos níveis séricos de Cu.

Pacientes com DAIT frequentemente sofrem de deficiência de Fe, pois gastrite autoimune, que reduz a absorção de Fe, e doença celíaca, que causa perda de Fe, são comorbidades frequentes. Em pacientes com HT no estágio de hipotireoidismo subclínico, residentes em uma área densamente povoada na região de iodo de Ancara, Turquia, os níveis basais de Se e Fe foram significativamente menores do que no grupo controle. Tanto pacientes hipotireoidianos quanto hipertireoidianos apresentaram maiores chances de anemia por deficiência de Fe.

A deficiência de ferro prejudica o metabolismo tireoidiano. A TPO é uma hemoenzima glicosilada que se torna ativa somente após a ligação do heme, um grupo prostético não proteico contendo um íon Fe2+. A deficiência de ferro, que corresponde a um nível sérico de ferritina <15 μg/L, está associada a uma maior prevalência de TPOAb, mas não de TgAb, em mulheres grávidas durante o primeiro trimestre e em mulheres não grávidas em idade fértil com hipotireoidismo subclínico. Pacientes com HT positivos para TPOAb e TgAb apresentaram concentrações séricas de Fe e Mg significativamente menores.

Dois terços das mulheres com sintomas persistentes de hipotireoidismo, apesar da terapia adequada com L-T4, apresentam melhora dos sintomas após a recuperação da ferritina (o principal depósito intracelular de Fe3+) no soro acima de 100 μg/L. A dupla fortificação do sal com I e Fe microencapsulado é sugerida para a prevenção eficaz da deficiência de Fe e da disfunção tireoidiana.

Zinco

A homeostase do zinco é rigidamente controlada pelas atividades coordenadas dos transportadores de Zn e das metalotioneínas, que regulam o transporte, a distribuição e a ligação do Zn. O zinco atua como uma molécula sinalizadora, facilitando a transdução de várias cascatas de sinalização em resposta a estímulos extracelulares.
Zinco é necessário como íon catalítico, estrutural e regulatório. O efeito imunomodulador do Zn está envolvido nas respostas imunes, EO, apoptose e envelhecimento. As metalotioneínas são protetoras contra EO, exposição a metais tóxicos, infecções e conteúdo insuficiente de Zn nos alimentos. O zinco é um componente chave da rede de defesa antioxidante que protege as membranas da oxidação lipídica induzida por Fe2+ devido à capacidade do Zn de impedir que o Fe2+ se ligue à membrana. Estudos experimentais in vitro e in vivo forneceram evidências de que o Zn atua como antioxidante, inibindo a oxidação de macromoléculas como DNA/RNA e proteínas, bem como a resposta inflamatória, o que leva a uma diminuição na produção de EROs.
O zinco está associado à função do timo, que fornece um microambiente único para a proliferação, diferenciação, maturação e liberação de células T virgens. O zinco é necessário para induzir a atividade biológica do hormônio tímico timulina (Zn-FTS), um peptídeo sintetizado pelas células epiteliais do timo (CETs). O zinco, com a ajuda de "motivos de dedo de zinco" estruturais, desempenha um papel fundamental na proliferação celular, apoptose e reativação da timulina. Através da via do NO, o Zn é necessário para a ação biológica da arginina. As CETs ativadas pela timulina realizam uma seleção positiva de células T imunocompetentes capazes de reconhecer antígenos estranhos no contexto de suas próprias moléculas de MHC. A deficiência de íons Zn2+ pode reduzir a ativação biológica periférica da timulina.
O zinco participa do processo de involução fisiológica (relacionada à idade) do timo, que desempenha um papel importante na imunossenescência do organismo e no surgimento de doenças relacionadas à idade – suscetibilidade a infecções, câncer e doenças autoimunes. Com a idade, o nível de Zn no soro ou plasma sanguíneo diminui. A baixa biodisponibilidade de íons Zn2+ devido a um aumento de metalotioneínas e IL-6 pode provocar involução completa do timo durante o envelhecimento e o possível aparecimento de doenças autoimunes. A imunossenescência é percebida como um processo autoimune lento que controla o timo. A predominância da deficiência de Zn em idosos pode levar ao comprometimento da função das células do sistema imune inato e contribuir para a imunossenescência.
Devido ao comprometimento da expressão intratímica de autoantígenos (TSH-R, Tg, TPO), é possível uma perda de tolerância a esses peptídeos tireoidianos em indivíduos geneticamente determinados com DTIA sob a influência de fatores ambientais desencadeantes. A tolerância a autoantígenos no timo depende da expressão de expressão gênica promíscua (pGE) de genes de antígenos restritos a tecidos (ARTs) das CETs, que é controlada pelos reguladores regulador autoimune (Aire) e proteína 2 do tipo dedo de zinco embrionária do prosencéfalo (Fezf2), que contém Zn.
As doenças autoimunes estão associadas a níveis patologicamente alterados de Zn, que provocam uma mudança na transdução de sinal, levando a uma resposta imunológica prejudicada, diferenciação e função celular. A deficiência de Zn suprime tanto as respostas imunes inatas quanto adaptativas. A homeostase do Zn é significativamente influenciada pela ativação das células T, bem como pela polarização das células Th em diferentes subpopulações - Th1, Th2, Th17, Treg. O nível de Zn livre intracelular é importante para a manutenção do fenótipo e função das Treg, pois a deficiência de Zn promove uma resposta imune pró-inflamatória. O estudo de células Th e Treg em um modelo alogênico da doença “enxerto contra o hospedeiro” demonstrou que as Treg, ao contrário das Th, apresentavam um nível significativamente aumentado de Zn livre intracelular.

O zinco desempenha um papel significativo na expressão dos genes dos receptores de melatonina na membrana celular dos timócitos. A biossíntese e secreção de melatonina, que é sintetizada principalmente na glândula pineal, afeta reciprocamente a função tireoidiana. A melatonina suprime a função tireoidiana dependendo da mudança no regime de luz. Os nutracêuticos Se, L-carnitina, mio-inositol, resveratrol e melatonina podem ser meios preventivos e terapêuticos eficazes para AITD. A melatonina pode desempenhar um papel importante na redução de doenças mediadas por ROS, uma vez que uma das principais funções da melatonina é eliminar ROS. Em pacientes com GO, é possível usar substâncias antioxidantes, incluindo melatonina, para reduzir as manifestações de OS, conforme evidenciado por estudos experimentais de cultura de fibroblastos orbitais de pacientes com GO tratados com H2O2. No entanto, não existem estudos controlados que fundamentem o uso de melatonina para melhorar a função tireoidiana. A discrepância dos dados pode estar associada ao polimorfismo do gene do receptor de melatonina na GD.

O zinco desempenha um papel fundamental no metabolismo de TG, em particular, regulando a atividade das desiodases, do hormônio liberador de tireotrofina (TRH) e das enzimas TSH, bem como modulando as estruturas dos principais fatores de transcrição envolvidos na síntese de TG. Estudos transversais e controlados mostraram uma relação entre a deficiência de Zn e os níveis de TG. Um estudo de Mahmoodianfard S. et al, 2015 forneceu algumas evidências do efeito do Zn isoladamente ou em combinação com Se na função tireoidiana em pacientes hipotireoidianos e com sobrepeso ou obesos. Assim, a média de fT3 e fT4 aumentou significativamente e a média de TSH sérico diminuiu significativamente no grupo Zn+Se (30 mg de Zn como gluconato de Zn e 200 μg de Se como levedura rica em Se) durante 12 semanas, embora não tenham sido encontradas alterações significativas para tT3, fT4, fT3 ou TSH entre os grupos.
Em doenças crônicas, incluindo doenças autoimunes e envelhecimento, a deficiência de Zn pode afetar negativamente o estado imunológico, aumentar o OS e levar à geração de citocinas pró-inflamatórias. O zinco e a vitamina D são os candidatos mais promissores para intervenção terapêutica com o objetivo de equilibrar, em vez de suprimir, o sistema imunológico. Na HT, propõe-se o uso dos oligoelementos Zn e Se para reduzir o dano oxidativo à glândula tireoide.

Cálcio e magnésio

Além dos microelementos I, Se, Fe, Cu, Mn, Zn, os macroelementos como Ca e Mg estão relacionados à função tireoidiana. A interação entre Ca e Mg é importante no corpo humano. A proporção ideal de Ca para Mg é de aproximadamente 2,0, e proporções <1,7 e >2,8 podem ser prejudiciais.

Um aumento no fluxo de Ca2+ é necessário para a transdução de sinal, a formação de sinapses imunológicas e a implementação da citotoxicidade específica das células T CD8+, que envolve a molécula coestimuladora da superfície celular LFA-1 e o Mg2+. Uma alteração na regulação do Ca2+ nos linfócitos interfere no controle do metabolismo, proliferação, diferenciação, secreção de anticorpos, citocinas e citotoxicidade, o que leva a doenças autoimunes e inflamatórias. O Ca2+ mitocondrial intracelular é um regulador-chave da apoptose celular. Foi demonstrado experimentalmente que a captação de Ca e o metabolismo mitocondrial são a base da sobrevivência das Treg em condições de OS. Com a ajuda da sinalização de Ca2+, o BAFF ativa a via mTOR e a proliferação e sobrevivência dos linfócitos B como produtores de autoanticorpos. O principal mecanismo de aumento do Ca2+ intracelular é a deficiência de Mg2+.

O magnésio exerce efeito imunomodulador. Estudos experimentais mostraram que o Mg2+ é um cofator para a formação da C3 convertase, que está envolvida na atividade proteolítica dos componentes do complemento, bem como na ligação do antígeno ao MF e na resposta às citocinas, na adesão de células Th e B, na síntese de imunoglobulinas, na ligação de IgM aos linfócitos e na ADCC. Como um mensageiro secundário de sinalização, o Mg2+ está envolvido na ativação das células T. O magnésio regula o sítio ativo da quinase de células T induzida por IL-2 (ITK) durante a resposta das células T CD8+ à infecção viral em camundongos. Ao mesmo tempo, o Mg2+ regula reações anti-inflamatórias e antioxidantes. O cultivo de células-tronco mesenquimais de camundongos C3H/10T1/2 estimuladas por lipopolissacarídeo ou TNF-α com 5 mM de Mg2+ aumentou a taxa de proliferação, diminuiu os níveis das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-6 e aumentou os níveis da anti-inflamatória IL-10 e da prostaglandina E2.
A deficiência de magnésio pode causar imunodeficiência, aumento da resposta inflamatória aguda, redução da resposta antioxidante e EO. A deficiência de magnésio está associada à inflamação crônica de baixo grau, envolvendo as citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1, o mensageiro IL-6, bem como E-selectinas, molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), reagentes de fase aguda - proteína C reativa e fibrinogênio.
O magnésio regula o funcionamento adequado de outros nutrientes, como a vitamina D, que regula a homeostase do Ca e fósforo (P). Cálcio, diacilglicerol, cAMP e vários derivados de fosfato do mioinositol (fosfatidilinositol e outros) são segundos mensageiros essenciais envolvidos na regulação de cascatas de sinalização intracelular, em resposta à ativação do TSHR, e são necessários para a produção de H2O2 e síntese de TG.
Em pacientes com HT latente com alto título de TPOAb e presença de deficiência leve de iodo, o conteúdo de Ca, Mg e Zn no soro sanguíneo diminui. Níveis muito baixos de Mg sérico estão associados a um risco aumentado de TgAb, HT e hipotireoidismo. Os riscos de hipotireoidismo e hipotireoidismo subclínico no grupo de Mg mais baixo (≤0,55 mmol/L) foram maiores do que no grupo de Mg normal (0,851-1,15 mmol/L, p<0,01, OR=4,482-4,971). Concentrações séricas significativamente mais baixas de Mg e Fe foram encontradas em pacientes com HT com TPOAb e TgAb.
As doenças da tireoide desempenham um papel importante no metabolismo mineral, em particular, afetam a densidade mineral do tecido ósseo. Os hormônios tireoidianos estão envolvidos no metabolismo do Ca e P. Em pacientes hipotireoideos, os níveis séricos médios de Ca e Mg estavam diminuídos e os níveis de P estavam elevados. Entre os casos de hipotireoidismo, foi observada uma correlação negativa estatisticamente significativa entre Ca, Mg e TSH, enquanto uma correlação positiva foi observada entre P e TSH. No hipotireoidismo, o nível de Ca é menor e o nível de P é maior no soro do que no hipotireoidismo subclínico. No soro sanguíneo de pacientes com hipotireoidismo, o nível de Ca foi significativamente reduzido e o nível de P foi significativamente aumentado. No hipertireoidismo, ao contrário, o conteúdo sérico de Ca aumenta. O valor médio dos níveis de Ca e P no soro sanguíneo de pacientes com hipertireoidismo é significativamente (p<0,001) maior, o que pode aumentar o risco de osteoporose secundária e fraturas ósseas. Em pacientes com hipertireoidismo, a prevalência de hipercalcemia foi de 38%. No hipertireoidismo, pode ser adquirida função mitocondrial prejudicada devido à deficiência de Mg, Se e coenzima Q10 antioxidante como sinais de um processo inflamatório associado a alterações no sistema musculoesquelético.
Para a prevenção de doenças autoimunes, a redução de linfócitos B agressivos induzidos excessivamente pelo BAFF pode ser usada para influenciar o nível intracelular de Ca2+ e mTOR. A suplementação de magnésio é uma maneira potencial de reduzir a inflamação e o OS. Suplementos de magnésio reduzem os níveis de NF-κB, IL-6 e TNF-α, melhoram a função mitocondrial e aumentam o conteúdo de GSH antioxidante. É possível melhorar a função e a morfologia da glândula tireoide após corrigir a exposição a fatores de estresse juntamente com suplementos de selenometionina e citrato de Mg, que mostraram uma correlação direta entre Se no sangue total e Mg sérico em indivíduos sem doença tireoidiana e em mulheres na menopausa, enquanto foi inversa em casos de hipertireoidismo. A suplementação de Mg, bem como de Zn e vitamina A, pode ter efeitos benéficos em pacientes com hipotireoidismo e doenças associadas ao hipertireoidismo. Em pacientes com hipotireoidismo, um aumento significativo no fT4 sérico, uma diminuição nos índices antropométricos e níveis mais baixos de hs-CRP sérica foram encontrados após a intervenção em 10 semanas.
Resumimos os resultados da revisão de publicações existentes sobre o efeito imunomodulador de TG e minerais no sistema imunológico na tireoidite autoimune e na doença de Graves, e apresentamos esses dados na Tabela 1, onde os principais efeitos e mecanismos foram formulados.
A influência imunomoduladora dos hormônios tireoidianos e minerais nas células-alvo imunológicas e sua função na norma fisiológica e na AITD.
TG/minerais Normal/AITD Alvos e efeitos imunológicos Referências correspondentes TG NormalGD > neutrófilos, MF, DCs, células NK, CD4+, CD8+, Th1, Th17, ROS, IL-12, IL-6, IL-23, IL-1β, IL-17, CCR7; < Treg< Treg, PD-1 I NormalIn vitroIn vivo/HT > neutrófilos, MF, ROS, inflamação; < ROS> ROS, OS, apoptose> Th17, TRAIL, ROS, OS, apoptose; TPOAb, TgAb; < Treg, TGF-β1</= TPOAb Se NormalIn vitroIn vivo (EAT)HT, GD/GOHTHT, GDGD > CD4+, Th1, IL-2, IFN-γ, GPx, TR; < ROS, OS, inflamação> GPx, < apoptose> IL-10, Breg; < BAFF; < TPOAb, TgAb< IL-2, TPOAb, TgAb> Treg, GPx, TR, SePP1; < OS, CXCL10,< MDA, OS< TRAb Fe NormalIn vitroHT > ROS NETosis, MF< MF1, IL-12/IL-10, IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α; > MF2< TPOAb, TgAb Cu Normal > neutrófilos, ROS, células T, IL-2, inflamação> CuSOD Zn NormalIn vitro, In vivoHT > células T, polarização Th - Th1, Th2, Th17, > Treg< OS, ROS< OS, hs-CRP Mg NormalIn vitroHT > MF, Th, células B, células NK, CD8+ T< NF-κB, IL-6, TNF-α, OS; > GSH< TNF-α, IL-1, IL-6, E-selectinas, ICAM-1, VCAM-1, hs-CRP> IL-10, prostaglandina E2; < IL-1β, IL-6< TPOAb, TgAb, hs-CRP Ca Normal > CD8+ T, apoptose, inflamação< Treg> BAFF, células B
Normal – na norma fisiológica, In vitro – cultura de células, In vivo – modelos animais, > - aumento no efeito, < - diminuição no efeito, </= - diminuição/sem alteração
Conclusão
Atualmente, não existe terapia farmacológica eficaz para a DTIA. O tratamento da DTIA permanece sintomático e baseia-se na administração, se necessário, de TG sintético para corrigir o hipotireoidismo ou de tireostáticos para a tireotoxicose. A prevalência significativa da DTIA e o envolvimento de processos autoimunes em sua ocorrência exigem o desenvolvimento de abordagens adequadas para a correção dos processos imunológicos, a fim de prevenir e tratar as doenças.

O uso de TG como reposição em casos de hipotireoidismo subclínico e evidente e a inibição de sua síntese na tireotoxicose são apropriados para normalizar o estado tireoidiano, mas são insuficientes para reduzir a inflamação e o EO, restaurar o sistema imunológico e suprimir o processo autoimune no órgão-alvo na DTIA. A deficiência ou o consumo excessivo de I pode servir como fator de risco para doenças tireoidianas. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso da profilaxia com iodo para evitar as consequências tanto da deficiência quanto do excesso de I. A adição de preparações de Se ao L-T4 pode ser apropriada em pacientes com baixo Se e HT leve ou em estágio inicial. Em pacientes com OG moderada, há evidências claras de um efeito benéfico do Se a partir de um grande ensaio clínico randomizado conduzido pelo Grupo Europeu de OG – EUGOGO.

Para o tratamento da DG, OG e HT, uma abordagem antioxidante é possível com o uso de biossuplementos de elementos (I, Se, Zn, Fe, Cu e Mg) como adjuvante em pacientes com sua deficiência. As possibilidades do efeito imunoterapêutico dos minerais, além do nível de autoanticorpos tireoidianos, podem ser direcionadas a marcadores de EO. Os principais mecanismos terapêuticos da DTIA são a redução do EO e do processo inflamatório que danifica os tireócitos. Os alvos da imunocorreção com a participação de minerais (I, Se, Zn, Fe, Cu e Mg) na DTIA podem ser a normalização da função dos neutrófilos como produtores de excesso de EROs e inflamação, redução da secreção de citocinas pró-inflamatórias Th17 e quimiocinas, ativação de Treg e suas citocinas como principais inibidores da inflamação e do processo autoimune.

Determinar o efeito imunomodulador do TG e dos minerais, e pesquisar a possibilidade de usá-los como meios de imunocorreção, levando em conta a patogênese da DTIA, pode contribuir para o desenvolvimento de uma estratégia de tratamento mais eficaz, bem como de abordagens para a prevenção.

Contribuições dos autores
VK e TZ conceberam e delinearam a revisão. O manuscrito foi redigido por TZ e VK. Todos os autores leram e aprovaram a versão publicada do manuscrito.

Conflito de interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Nota do editor
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Iodoprofilaxia e autoimunidade tireoidiana: uma atualização
Aumento da taxa de incidência de hipotireoidismo após fortificação com iodo na Dinamarca: um estudo prospectivo populacional de 20 anos
Status de iodo e prevalência de distúrbios tireoidianos após introdução da iodação universal obrigatória do sal por 16 anos na China: um estudo transversal em 10 cidades
Existe alguma relação entre tireoidite de Hashimoto e nível de iodo urinário?
Uma relação inversa entre ingestão de iodo e anticorpos tireoidianos: um levantamento transversal nacional na China continental
Otimização da nutrição de iodo: existem riscos para autoimunidade tireoidiana?
Iodo como um potencial disruptor endócrino – um papel do estresse oxidativo
O papel do inositol na fisiologia tireoidiana e no manejo do hipotireoidismo subclínico
Mioinositol na tireoidite autoimune
Iodo e mioinositol: uma nova combinação promissora para deficiência de iodo
Selênio: um elemento para a vida
O selênio dietético modula a ativação e diferenciação de células T CD4+ em camundongos por meio de um mecanismo envolvendo tióis livres celulares
O papel dos minerais no funcionamento ideal do sistema imunológico
Selenoproteínas como reguladoras da proliferação, diferenciação e metabolismo das células T
A relação entre a concentração sérica de selênio e a função dos neutrófilos no sangue periférico
Selenoproteínas no corpo humano: foco na fisiopatologia tireoidiana
Envolvimento do selênio na função mitocondrial em distúrbios tireoidianos
O selênio exerce efeitos protetores contra estresse oxidativo e dano celular em tireócitos e fibroblastos humanos
Suprimento de selênio e condição tireoidiana na doença de Graves em região de deficiência de iodo
Baixo status de selênio na população está associado ao aumento da prevalência de doença tireoidiana
Avaliação da concentração sérica de selênio em pacientes com tireoidite autoimune no distrito de Poznan
Níveis séricos de selênio em pacientes com Graves com ou sem oftalmopatia tireoidiana
O selênio sérico está baixo na doença de Graves recém-diagnosticada: um estudo de base populacional
Perfil de oligoelementos séricos em pacientes com doença de Graves com ou sem orbitopatia no nordeste da China
Monoterapia com levotiroxina versus terapia combinada de levotiroxina e selênio na tireoidite linfocítica crônica
Efeito do selênio na autoimunidade tireoidiana e nas células T reguladoras em pacientes com tireoidite de Hashimoto: um ensaio clínico prospectivo randomizado controlado
Diminuição do título de anticorpo antiperoxidase tireoidiana em resposta à suplementação de selênio na tireoidite autoimune e a influência de um polimorfismo do gene da selenoproteína P: um estudo prospectivo multicêntrico na China
Evidências insuficientes para apoiar a eficácia clínica da suplementação de selênio para pacientes com tireoidite autoimune crônica
Efeitos da suplementação de selênio na atividade de linfócitos B em ratos com tireoidite autoimune experimental
Estresse oxidativo em pacientes hipotireoidianos e o papel da suplementação antioxidante
A justificativa para a suplementação de selênio em pacientes com tireoidite autoimune, de acordo com o estado atual do conhecimento
Papel da suplementação de selênio e mio-inositol na progressão da tireoidite autoimune
Mio-inositol e selênio reduzem o risco de desenvolvimento de hipotireoidismo franco em pacientes com tireoidite autoimune
Efeitos do selênio no controle de curto prazo do hipertireoidismo devido à doença de Graves tratada com metimazol: resultados de um ensaio clínico randomizado
Uma investigação prospectiva da doença de Graves e do selênio: hormônios tireoidianos, autoanticorpos e sintomas autorrelatados
Efeitos da suplementação de selênio na doença de Graves: uma revisão sistemática e metanálise
Estresse oxidativo na doença de Graves e na orbitopatia de Graves
Medição do estresse oxidativo e da capacidade antioxidante total em pacientes hipertireoidianos após tratamento com carbimazol e antioxidante
Ação de três antioxidantes biodisponíveis em fibroblastos orbitais de pacientes com orbitopatia de Graves (OG): uma nova fronteira para o tratamento da OG
Selênio no hipertireoidismo de Graves e na orbitopatia
Selênio e selenoproteínas em distúrbios tireoidianos mediados pelo sistema imunológico
Desafios e perspectivas da suplementação de selênio na doença de Graves e na orbitopatia
Os papéis do ferro na saúde e na doença
O papel elementar do ferro na síntese e reparo do DNA
O papel da regulação do ferro no imunometabolismo e nas doenças relacionadas ao sistema imunológico
O ferro plasmático controla a produção e a função dos neutrófilos
O status do ferro celular influencia a polarização dos macrófagos
Cobre e imunidade
O cobre é benéfico para pacientes com COVID-19?
Formação de radicais livres induzida por metais redox e não redox e seu papel nas doenças humanas
O Yin e Yang do cobre durante a infecção
Explorando o papel do cobre e do selênio na manutenção da função tireoidiana normal entre coreanos saudáveis
Elementos químicos essenciais e tóxicos selecionados no hipotireoidismo - Uma revisão da literatura (2001-2021)
Função tireoidiana e cobre, selênio e zinco séricos na população geral dos EUA
Influência potencial do selênio, cobre, zinco e cádmio na substituição de L-tiroxina em pacientes com tireoidite de Hashimoto e hipotireoidismo
A importância dos fatores nutricionais e do manejo dietético da tireoidite de Hashimoto
Níveis de oligoelementos em pacientes com tireoidite de Hashimoto e hipotireoidismo subclínico
A relação entre função tireoidiana e anemia: uma análise combinada de dados individuais dos participantes
Associação entre deficiência de ferro e prevalência de autoimunidade tireoidiana em mulheres grávidas e não grávidas em idade fértil: um estudo transversal
Associações de perfis metálicos no sangue com tireoidite: um estudo transversal
Múltiplos fatores nutricionais e doença tireoidiana, com referência particular à doença tireoidiana autoimune
Dupla fortificação do sal com iodo e ferro microencapsulado: um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado em escolares marroquinos
Papéis da sinalização do zinco no sistema imunológico
Zinco: um oligoelemento multifuncional
As propriedades antioxidantes do zinco: interações com ferro e antioxidantes
Mecanismos moleculares do zinco como mediador pró-antioxidante: implicações clínicas terapêuticas
Existe um único mediador possível na modulação da interação neuroendócrino-tímica no envelhecimento?
Homeostase do zinco e imunossenescência
Células epiteliais tímicas contribuem para a timopoese e o desenvolvimento de células T
O nível intracelular de zinco livre é vital para a função das Treg e uma ferramenta viável para discriminar entre Treg e células Th ativadas
Melatonina e a glândula tireoide. Melatonina: base biológica de sua função na saúde e na doença
Suplementos nutracêuticos no contexto tireoidiano: benefícios à saúde além da nutrição básica
Estudos sobre radicais livres, antioxidantes e cofatores
Associações de polimorfismos do gene do receptor de melatonina com a doença de Graves
O papel do zinco no metabolismo dos hormônios tireoidianos
Relação entre zinco e hormônios tireoidianos em humanos: uma revisão sistemática
Efeitos da suplementação de zinco e selênio na função tireoidiana em pacientes do sexo feminino com hipotireoidismo e sobrepeso ou obesidade: um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado
Zinco e saúde humana: uma atualização
Micronutrientes em doenças autoimunes: possíveis benefícios terapêuticos do zinco e da vitamina D
Interações de nutrientes essenciais: o status baixo ou subótimo de magnésio interage com o status de vitamina D e/ou cálcio?
A detecção de magnésio via LFA-1 regula a função efetora das células T CD8+
Sinalização de cálcio em células T
A modulação do cálcio celular pelo Notch1 regula o metabolismo mitocondrial e a atividade antiapoptótica em células T reguladoras
O hsBAFF promove proliferação e sobrevivência em linfócitos B cultivados via ativação da sinalização de cálcio na via mTOR
Efeito antioxidante/anti-inflamatório do Mg2+ na doença do coronavírus 2019 (COVID-19)
Magnésio e função imunológica: uma visão geral
Regulação do Mg2+ na sinalização de quinases e função imunológica
Uma visão sobre o papel do magnésio nas propriedades imunomoduladoras das células-tronco mesenquimais
Deficiência de magnésio e aumento da inflamação: perspectivas atuais
Análise retrospectiva do aporte de micro e macroelementos em pacientes com tireoidite autoimune latente entre residentes da região norte da Ucrânia
Magnésio sérico gravemente baixo está associado a maiores riscos de anticorpo anti-tireoglobulina positivo e hipotireoidismo: um estudo transversal
Estudo dos níveis de cálcio, magnésio e fósforo em pacientes hipotireoidianos em Trichy, Tamil Nadu
Avaliação de minerais séricos em pacientes com hipotireoidismo subclínico e hipotireoidismo manifesto
Avaliação dos níveis séricos de cálcio e fósforo em pacientes sudaneses com hipotireoidismo
Avaliação do nível sérico de cálcio e fósforo em pacientes sudaneses com hipertireoidismo
O modelo WOMED de doença tireoidiana benigna: deficiência adquirida de magnésio devido a estressores físicos e psicológicos relaciona-se à disfunção da fosforilação oxidativa
Estudo randomizado dos efeitos da co-suplementação de zinco, vitamina A e magnésio na função tireoidiana, estresse oxidativo e hs-PCR em pacientes com hipotireoidismo