pmid: "39219667"
title: "Mudanças na Microbiota Intestinal e Suas Potenciais Relações com Distúrbios da Tireoide: Da Composição aos Alvos Terapêuticos."
authors: "Yang C, Xiao J, Xu Z, Wang Z"
journal: "International journal of general medicine"
pubdate: "2024"
doi: "10.2147/IJGM.S481183"
source: "PMC Full Text"

Mudanças na Microbiota Intestinal e Suas Potenciais Relações com Distúrbios da Tireoide: Da Composição aos Alvos Terapêuticos.

Autores

Yang C, Xiao J, Xu Z, Wang Z

Periodico

International journal of general medicine (2024)

Conteudo

Alterações na Microbiota Intestinal e suas Potenciais Relações com Distúrbios da Tireoide: Da Composição aos Alvos Terapêuticos
Resumo
Composta por mais de 1200 espécies de bactérias anaeróbias e aeróbias, além de bacteriófagos, vírus e espécies fúngicas, a microbiota intestinal humana (MI) é vital para a saúde, incluindo o equilíbrio digestivo, a homeostase imunológica, hormonal e metabólica. Os micronutrientes, geralmente referidos como oligoelementos (cobre, iodo, ferro, selênio, zinco) e vitaminas (A, C, D, E), interagem com a MI para influenciar o metabolismo imune do hospedeiro. Até agora, estudos do microbioma revelaram uma associação entre distúrbios na microbiota e várias patologias, como encefalite anti-receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), ansiedade, depressão, cânceres de início precoce, diabetes tipo 1 (DT1) e diabetes tipo 2 (DT2). Como condições comuns, as doenças da tireoide, englobando a doença de Graves (DG), a oftalmopatia de Graves (OG), a tireoidite de Hashimoto (TH), nódulos benignos e o câncer papilífero de tireoide (CT), têm impactos negativos na saúde de todas as populações. De acordo com estudos recentes, a MI pode desempenhar um papel integral no desencadeamento de doenças da glândula tireoide. Não apenas gatilhos ambientais e o histórico genético predisponente levam a danos autoagressivos, envolvendo redes celulares e humorais do sistema imunológico, mas a microbiota intestinal interage com órgãos distantes por meio de sinais que podem ser partes das próprias bactérias ou de seus metabólitos. Esta revisão tem como objetivo descrever o conhecimento atual sobre a MI no metabolismo dos hormônios tireoidianos e na patogênese das doenças da tireoide, bem como seu envolvimento no aparecimento de nódulos benignos e do CT papilífero. Além disso, focamos na interação recíproca entre a composição da MI e os medicamentos mais utilizados no tratamento de distúrbios da tireoide. No entanto, a etiologia exata ainda não é conhecida. Para elucidar com mais precisão o mecanismo de envolvimento da MI no desenvolvimento de doenças da tireoide, trabalhos futuros são necessários.
Introdução
A inter-relação entre disbiose da microbiota intestinal e disfunção tireoidiana. Em condições fisiológicas, a glândula tireoide e a MI têm uma associação mutuamente benéfica. Quando a função tireoidiana ou a homeostase da MI se alteram, a outra parte é influenciada. Em outras palavras, as diferenças na MI podem levar ao desenvolvimento de disfunção tireoidiana, e o desenvolvimento da glândula tireoide pode causar uma série de alterações endócrinas, levando a diferenças na MI.
Consistindo de bilhões de bactérias, vírus e fungos, a microbiota intestinal humana foi recentemente reconhecida como um sistema orgânico “oculto” que desempenha funções tróficas, metabólicas e imunológicas dentro do corpo humano. A interação combinada e estritamente controlada entre as bactérias intestinais e o sistema imunológico associado à mucosa intestinal [nomeadamente o tecido linfoide associado ao intestino (GALT)] serve como uma parte crucial na manutenção da eficiência da tolerância imunológica aos comensais e antígenos alimentares. De um lado, a microbiota intestinal (GM) é importante para o desenvolvimento, diferenciação e maturação do sistema imunológico do hospedeiro, e os produtos metabólicos da GM podem mediar a comunicação entre as células epiteliais e imunológicas; enquanto do outro lado, a imunidade do hospedeiro regula a homeostase da GM através do papel defensivo da barreira da mucosa intestinal, separando as células imunológicas do hospedeiro da microbiota. Incluindo bactérias intestinais, epitélio intestinal, sangue, linfa e os sistemas nervoso e GALT na lâmina própria, a barreira intestinal é uma estrutura física e funcional dentro do intestino, cuja integridade é definida como permeabilidade seletiva a moléculas de determinado tamanho e carga molecular. No entanto, a integridade dessa barreira pode ser superada quando a capacidade da barreira intestinal de controlar o transporte de antígenos para os vasos sanguíneos é alterada por variações crônicas na dieta, padrões de estilo de vida ou exposições ambientais, causando inflamação subclínica in situ e, consequentemente, inflamação persistente migrando para tecidos e órgãos específicos, conhecida como “intestino permeável”. Essa alteração das junções oclusivas é típica de fenômenos autoagressivos, permitindo que toxinas, antígenos e fragmentos bacterianos entrem na circulação sistêmica. A Figura 1 resume a relação entre disbiose da microbiota intestinal e disfunção tireoidiana.
Uma visão geral esquemática dos principais mecanismos da microbiota intestinal que influenciam doenças tireoidianas, incluindo AITD, PHT, TN e TC.
A microbiota, que se refere principalmente a bactérias, vírus e fungos residentes no corpo humano, desempenha um papel essencial tanto na manutenção da fisiologia normal quanto na ocorrência de desfechos clínicos. Composta por quase 1.200 espécies bacterianas, com pelo menos 160 dessas espécies em cada indivíduo, a GM inclui Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria e Verrucomicrobia. Um eixo intestino-endócrino-homeostase-doença foi demonstrado em estudos recentes, que relataram uma relação próxima da GM em pacientes com encefalite anti-receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), ansiedade, depressão, cânceres de início precoce (geralmente usado para câncer em adultos diagnosticados abaixo de 50 anos de idade), diabetes tipo 1 (DT1) ou diabetes tipo 2 (DT2), respectivamente, sugerindo ainda que a análise da microbiota poderia fornecer uma metodologia diagnóstica não invasiva alternativa para várias doenças. Da mesma forma, há estudos revelando a associação entre a GM e o metabolismo do hormônio tireoidiano (TH) e os distúrbios da tireoide. Uma visão geral esquemática dos principais mecanismos da GM que afetam os distúrbios da tireoide está resumida na Figura 2.
Aqui, este artigo tem como objetivo a interação da microbiota intestinal com micronutrientes relacionados à tireoide. Além disso, caracterizaremos as associações entre a GM e as doenças da tireoide ou os tratamentos mais utilizados para as doenças, a fim de avaliar suas potenciais implicações na fisiopatologia e abrir caminhos científicos para futuros estudos de precisão do eixo tireoide-intestino (TGA).
Micronutrientes Impactam a GM
Micronutrientes, incluindo oligoelementos (cobre, iodo, ferro, selênio, zinco) e vitaminas (vitamina A, vitamina C, vitamina D, vitamina E), não apenas interagem com a GM para influenciar o metabolismo imunológico do hospedeiro, mas também estão posicionados para alterar a simbiose hospedeiro-microrganismo para influenciar a biodisponibilidade de micronutrientes. Por um lado, os elementos micronutrientes podem alterar a composição da microbiota intestinal, a função da barreira intestinal, a inflamação metabólica compartimentalizada e o controle endócrino do TH. Por outro lado, os microrganismos do hospedeiro podem alterar a imunidade, os componentes dietéticos (carboidratos, gorduras, fibras, proteínas ou o destino celular) e a função das células beta pancreáticas com o objetivo de regular as vitaminas. Na relação bidirecional entre a composição bacteriana e os componentes dietéticos, os componentes da dieta contribuem continuamente para moldar uma GM diversa que apoia a resposta imune (por exemplo, fibras derivadas de plantas e polissacarídeos não digeríveis, oligossacarídeos prebióticos) por meio da biotransformação dos micróbios intestinais dos alimentos. De fato, em nível microscópico, uma dieta alterada pode resultar na redução da abundância relativa de Bacteroidetes e Firmicutes (dois filos-chave dominantes na GM humana) e no aumento dos filos menos abundantes para impactar a imunidade e o metabolismo do hospedeiro. Além disso, parece que os fatores derivados de micronutrientes e da microbiota também participam das respostas e do equilíbrio hospedeiro-microrganismo.
Os Principais Efeitos dos Micronutrientes na Microbiota Intestinal
Micronutrientes Efeitos na MI Referência(s) Cobre (Cu) O Cu dietético altera a abundância de mais de 20 metabólitos; em baiacus, a composição da MI foi alterada pela exposição elevada ao Cu; ratos alimentados com Cu: aumento da abundância de bactérias com potencial probiótico dentro do gênero Lactobacillus e diminuição de bactérias cecais potencialmente patogênicas (Salmonella, Clostridium). Iodo (I) Administração de canamicina em ratos (grupo vs. controle): menor captação de I radioativo; em camundongos, a suplementação oral de I alterou a flora intestinal, aumentando a abundância relativa de Allobaculum e Oscillibacter, e diminuindo Blautia; há grandes desproporções na MI entre pacientes com síndrome do intestino curto recebendo nutrição parenteral e o grupo controle, mas níveis de excreção de I semelhantes. Ferro (Fe) Em camundongos com condições ricas em heme, a diversidade microbiana diminui e as Proteobactérias, especificamente Clostridiales e Lactobacillales, crescem bem; suplementos orais de Fe aumentam o Fe colônico, levando a efeitos adversos, diminuindo a barreira benéfica das bactérias comensais intestinais, aumentando a abundância de enterobactérias como Escherichia coli enteropatogênica; a MI também pode aumentar a biodisponibilidade do Fe dietético convertendo EA em UA, que permanece ativa sem necessidade de ligação ao Fe3+. Selênio (Se) Em galinhas, a alimentação enriquecida com Se orgânico aumentou espécies cecais de Lactobacillus, enquanto suprimiu E. coli patogênica e espécies de Salmonella; em camundongos, dietas enriquecidas com Se aumentam a diversidade bacteriana intestinal, que apresenta abundância relativa aumentada de bactérias como Bacteroides, Lactobacillus, Prevotella e Roseburia; os micróbios intestinais podem regular a biotransformação do Se de estados inorgânicos para orgânicos para aumentar sua biodisponibilidade. Zinco (Zn) Em camundongos, a deficiência de Zn aumentou a persistência bacteriana do patógeno Shigella flexneri, enquanto a suplementação de Zn reverteu danos inflamatórios induzidos pelo patógeno; em pintinhos, o micróbio intestinal com aumento nas comunidades microbianas de Proteobactérias e declínio em Firmicutes mostrou resposta à terapia com Zn; em camundongos, o excesso de Zn pode promover suscetibilidade a Clostridium difficile e atividade de toxinas, associado a menor α-diversidade do gênero Turicibacter, proliferação dos gêneros Enterococcus e Clostridium; em pacientes com doença de Crohn, a suplementação de Zn pode resolver alterações de permeabilidade e melhorar a função de barreira intestinal. Vitaminas Camundongos alimentados com dieta deficiente em vitamina A mostraram redução de células Th17 intestinais, o que se correlaciona com piores resultados metabólicos; mudanças na composição da MI determinam nossas necessidades de vitaminas B dietéticas; as barreiras mucosas de camundongos com nocaute do receptor de vitamina D foram danificadas, implicando um efeito protetor da vitamina D na mucosa intestinal.
Abreviações: MI, microbiota intestinal; EA, ácido elágico; UA, urolitina A.
Embora relatos sobre micronutrientes na manutenção da homeostase do metabolismo hospedeiro-microbiano ainda estejam surgindo, os mecanismos que ligam a composição dietética de micronutrientes específicos a mudanças nos micróbios intestinais diretamente ligadas ao risco de doenças metabólicas ainda não são claros. Os micronutrientes dietéticos devem ser considerados em estudos pré-clínicos e clínicos que investigam fatores hospedeiro-microbianos em doenças metabólicas, incluindo disfunção tireoidiana. Um resumo descrevendo os efeitos dos micronutrientes nas bactérias intestinais é fornecido na Tabela 1.
Cobre
Os dados sobre deficiência de cobre e composição da microbiota intestinal são limitados. As influências do cobre sobre a GM, metabólitos microbianos e metabolismo do hospedeiro foram inicialmente encontradas em ratos e baiacus. Wei et al. demonstraram que o cobre dietético altera a abundância de mais de 20 metabólitos, incluindo ácidos graxos e aminoácidos nas fezes de ratos. Wang et al. também relataram que a composição da GM foi alterada pela exposição elevada ao cobre em baiacus. Os ratos alimentados com cobre complexado a nanopartículas de quitosana mostraram um aumento na abundância de bactérias com potencial probiótico dentro do gênero Lactobacillus e diminuição de bactérias cecais potencialmente patogênicas (Salmonella, Clostridium), enquanto a exposição excessiva ao cobre na dieta em camundongos aumentou a abundância relativa de Corynebacterium associada a lesões intestinais patológicas. No geral, esses resultados sugerem que o cobre dietético pode alterar a GM, inflamação e função de barreira, o que pode fornecer uma ligação entre este micronutriente e as bactérias intestinais.
Iodo
O iodo é um micronutriente essencial envolvido na síntese de TH e a GM é crucial para a absorção intestinal de iodo. Para estudar o efeito da microbiota intestinal no grau de absorção de iodo, Vought et al. realizaram um estudo; a administração de canamicina em ratos mostrou menor captação de iodo radioativo em comparação com o grupo controle, sugerindo que a GM realmente afeta a absorção intestinal de iodo. Em 2019, Shen e outros descobriram que a suplementação oral de iodo alterou a flora intestinal em camundongos, aumentando a abundância relativa de Allobaculum e Oscillibacter, além de diminuir Blautia em camundongos. Este estudo concluiu que a suplementação de iodo pode alterar o metabolismo do hospedeiro e a composição da GM. Isso é consistente com a conclusão anterior. No entanto, há vastas desproporções na GM entre os pacientes com síndrome do intestino curto recebendo nutrição parenteral e o grupo controle, mas níveis de excreção de iodo semelhantes. Essas descobertas em camundongos, bem como em humanos, foram controversas. Diante dos resultados de pesquisa acima, é difícil tirar conclusões definitivas.
O ferro é um micronutriente essencial para a glândula tireoide sintetizar o hormônio tireoidiano (TH) e é necessário para a utilização eficaz do iodo pela enzima tireoide peroxidase (TPO), dependente de ferro. O ferro heme Fe2+, um constituinte necessário da microbiota intestinal, é diretamente absorvido pela proteína carreadora de heme/folato 1 (HCP1) no hospedeiro e por sideróforos como a enterobactina nas bactérias. Constante et al. demonstraram que a diversidade microbiana diminui e as Proteobacteria, nomeadamente Clostridiales e Lactobacillales, crescem bem em camundongos com condições ricas em heme, o que ilustrou que o ferro é essencial para o crescimento bacteriano. Suplementos orais de ferro podem aumentar o ferro colônico, levando a efeitos adversos, diminuindo a barreira benéfica das bactérias comensais intestinais e aumentando a abundância de enterobactérias, como a Escherichia coli enteropatogênica. Enquanto isso, a microbiota tem a capacidade de aumentar a biodisponibilidade do ferro no cólon e reduzir o pH intestinal por meio da produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs). Como parte da microbiota humana, o Lactobacillus fermentum exibe atividade redutora de ferro férrico devido à excreção de ácido p-hidroxifenillático, consequentemente facilitando a absorção de ferro. Além disso, a microbiota intestinal (GM) também pode aumentar a biodisponibilidade do ferro dietético ao converter o ácido elágico (AE) em urolitina A (UA), que permanece ativa sem precisar se ligar ao Fe3+. O ferro também é vital para a utilização eficiente do iodo e a síntese de TH. Por um lado, a deficiência de ferro (DF) é um achado clínico comum no hipotireoidismo; por outro lado, a DF é frequentemente diagnosticada em até 60% dos pacientes com hipotireoidismo, como na doença de Graves (DG) e na tireoidite de Hashimoto (TH).
Selênio
Como oligoelemento, o selênio está envolvido principalmente nas defesas antioxidantes e na regulação da função tireoidiana, imunidade e reprodução. Estudos observacionais demonstram que ele também desempenha um papel crucial na melhora da homeostase microbiana intestinal. Em galinhas, a alimentação enriquecida com selênio orgânico aumentou os Lactobacilos spp. cecais, enquanto suprimiu E. coli e Salmonella spp. patogênicas. Com base em achados de estudos em animais, dietas enriquecidas com selênio aumentam a diversidade bacteriana intestinal em camundongos, que apresentam uma abundância relativa aumentada de bactérias como Bacteroides, Lactobacillus, Prevotella e Roseburia. Além disso, a biotransformação do selênio do estado inorgânico para o orgânico pode ser regulada pelos micróbios intestinais para aumentar sua biodisponibilidade. No geral, esses resultados demonstram uma relação bidirecional entre o status de selênio do hospedeiro e a microbiota intestinal.
Zinco
O zinco é o segundo oligoelemento mais abundante no corpo dos mamíferos depois do ferro, cuja absorção é afetada pela presença de outros minerais no lúmen intestinal. Em um estudo, a deficiência de zinco aumentou a persistência bacteriana do patógeno Shigella flexneri em camundongos, enquanto a suplementação de zinco reverteu os prejuízos inflamatórios induzidos pelo patógeno. Em outro estudo, o micróbio intestinal com um aumento nas comunidades microbianas de Proteobacteria e um declínio em Firmicutes apresentou resposta à terapia com zinco em pintinhos, caracterizando que mudanças distintas no microbioma intestinal foram induzidas pela depleção crônica de zinco na dieta, em vez de deficiência aguda de zinco. Embora a suplementação de zinco possa limitar alguns patógenos ao modular respostas imunes protetoras e a GM, o excesso de zinco pode promover suscetibilidade ao Clostridium difficile e atividade de toxinas em camundongos, o que está associado a menor diversidade α dos gêneros Turicibacter, proliferação dos gêneros Enterococcus e Clostridium, aumento da permeabilidade intestinal e inflamação sistêmica. Da mesma forma, a suplementação de zinco pode resolver alterações de permeabilidade e melhorar a função da barreira intestinal em pacientes com doença de Crohn. Assim, esses resultados demonstram que a deficiência de zinco na dieta pode prejudicar a barreira intestinal, alterar a GM e pode estabelecer inflamação intestinal e mudanças no metabolismo do hospedeiro.

Vitaminas (Vitamina A, Vitamina B, Vitamina C, Vitamina D, Vitamina E, Vitamina K)

As bactérias intestinais desempenham um papel na síntese de vitaminas e na regulação da resposta imune. Como um componente importante da imunidade inata, as perturbações na homeostase da barreira intestinal impulsionadas pela disbiose intestinal estão ligadas à má absorção de vitaminas. Especificamente, camundongos alimentados com uma dieta deficiente em vitamina A mostraram uma redução das células Th17 intestinais, o que se correlaciona com piores resultados metabólicos. No estudo de Magnúsdóttir et al., eles propuseram que a GM é a segunda fonte mais importante de vitaminas do complexo B, além de suplementos alimentares. Em outras palavras, mudanças na composição da GM determinam nossas necessidades de vitaminas do complexo B na dieta. Kong et al. descobriram que as barreiras mucosas de camundongos com knockout do receptor de vitamina D foram danificadas, implicando um efeito protetor da vitamina D na mucosa intestinal. Levando em consideração as evidências existentes, a composição da microbiota e das vitaminas sugere uma relação recíproca.

Associação Entre GM e Doença Tireoidiana Autoimune (AITD)
GM alterada e DAT como DG, orbitopatia de Graves (OG) e HT frequentemente coexistem, acarretando numerosos impactos potenciais nas abordagens diagnósticas e terapêuticas. Pacientes com DAT perdem a autotolerância a antígenos tireoidianos e apresentam autoanticorpos tireoidianos elevados, como anticorpos antiperoxidase tireoidiana (TPOAb), antitireoglobulina (TGAb) e anticorpos antirreceptor do hormônio estimulante da tireoide (TRAb). Possíveis correlações podem existir através do sistema imunológico e das respostas inflamatórias causadas pela GM alterada, promovendo doenças autoimunes, bem como citocinas compartilhadas nas vias patogênicas, anticorpos de reação cruzada ou má absorção de micronutrientes essenciais para a tireoide.

Estudos recentes mostraram que a flora intestinal está relacionada à ocorrência e ao desenvolvimento da DAT, e o funcionamento normal da glândula tireoide está intimamente relacionado ao iodo e ao selênio. Quando a microecologia intestinal é destruída, a microbiota fica desequilibrada, e as enzimas e transportadores na superfície intestinal são ambos afetados, afetando a absorção e utilização de iodo e selênio. Ao mesmo tempo, o selênio é um elemento essencial para que os micróbios intestinais participem da regulação e reparação da resposta inflamatória, e sua deficiência causará a perda da regulação da microbiota e induzirá inflamação imune do hospedeiro. Cuan-Baltazar et al concluíram que o Helicobacter pylori pode exacerbar a produção de autoanticorpos tireoidianos, sendo considerado um gatilho para a autoimunidade tireoidiana. A disbiose intestinal é um achado comórbido comum em pacientes com DAT, mas pode proteger contra a autoimunidade exercendo impactos imunorreguladores e tolerogênicos. Até onde se sabe atualmente, presume-se que a função tireoidiana esteja envolvida no início e na progressão da barreira intestinal, supostamente desempenhando um papel protetor substancial para a mucosa intestinal, e afetando a tireoide através de seus efeitos imunomoduladores.
Uma associação entre GD e GM foi identificada, mas o efeito causal entre elas ainda precisa ser elucidado. Amostras fecais coletadas de 55 pacientes com GD e 48 controles saudáveis (HCs) foram analisadas por amplificação e sequenciamento do gene 16S rRNA (RNA ribossômico), mostrando 18 táxons aumentados e 4 táxons diminuídos (P < 0,0001). Alterações na abundância de Bifidobacterium em pacientes com GD recém-diagnosticada foram positivamente correlacionadas com TRAb, TGAb e TPOAb, que são considerados relacionados ao mecanismo imune da GD. A pesquisa clínica identificou mudanças diretas na GM da GD. Além da pesquisa clínica, a pesquisa médica básica também forneceu evidências da associação. Quanto maiores os níveis de Firmicutes na GM do modelo murino de GO, mais rica a adipogênese orbital, mostrando uma correlação positiva significativa entre eles. Quando a composição da microbiota intestinal está desequilibrada, ocorre uma diminuição dos linfócitos Treg e um aumento na atividade dos linfócitos TH17, resultando na produção de uma grande quantidade de fatores inflamatórios celulares e, assim, promovendo apoptose e necrose das células tireoidianas. O efeito combinado de gatilhos ambientais e o background de disbiose da GM leva a danos autoagressivos, envolvendo tanto as redes celular quanto humoral do sistema imunológico.
Enquanto isso, as células Th17 e Treg (eixo celular Th17/Treg) estão envolvidas na patogênese da HT. Nos experimentos de GONG et al., foi constatado que o grupo com AITD apresentou menos bactérias benéficas, como bactérias lácticas e bifidobactérias, e a microbiota prejudicial, como Bacteroides fragilis, aumentou significativamente, em comparação com o grupo controle. Isso indica que a disbiose e as mudanças na estrutura e função são uma das razões que afetam a ocorrência da HT. Foi descoberto que o desequilíbrio imune do eixo celular Th17/Treg percorre diferentes estágios da HT. A composição da GM foi comparada entre pacientes com HT e HCs e foram obtidos resultados significativos. Este estudo sugeriu que a GM diferia significativamente entre os dois grupos, com enriquecimento de Akkermansia, Lachnospiraceae, Bifidobacterium, Shuttleia e Clostriworthdia naqueles com HT, e enriquecimento de Lachnoclostridium, Bilophila e Klebsiella nas pessoas saudáveis.
Assim, a composição da GM entre pacientes com AITD e HCs é significativamente diferente, indicando que a GM pode desempenhar um papel na patogênese da AITD. Mais estudos são necessários para elucidar completamente o papel da GM no desenvolvimento da AITD.
A disbiose intestinal está associada ao hipotireoidismo primário com interação na TGA.
Estudos anteriores mostraram uma ligação entre a composição da GM e doenças da tireoide, incluindo GD, HT e GO. No entanto, a relação precisa entre a flora intestinal e o hipotireoidismo primário permanece elusiva. É amplamente aceito que o hipotireoidismo é frequentemente acompanhado por motilidade gastrointestinal prejudicada e aumento da permeabilidade intestinal, o que cria condições favoráveis para a colonização e crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado (SIBCO) e promove a translocação bacteriana da barreira epitelial intestinal para os linfonodos. No entanto, o lado negativo é que o crescimento excessivo de bactérias aumenta o risco de comprometimento da função neuromuscular do trato gastrointestinal, que é uma causa importante e fator agravante dos sintomas gastrointestinais crônicos que ocorrem em pacientes hipotireoidianos. Estudos recentes descobriram que a antibioticoterapia pode ter um efeito inibitório sobre o crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado que ocorre em pacientes hipotireoidianos, melhorando ainda mais os sintomas gastrointestinais. Em conjunto, esses achados pressagiam uma relação recíproca entre hipotireoidismo e GM e enfatizam o significado construtivo de avaliar o crescimento de bactérias no intestino delgado no manejo de pacientes hipotireoidianos.
Uma pesquisa bibliográfica foi realizada para caracterizar a GM em pacientes com hipotireoidismo primário. A GM entre 52 pacientes com hipotireoidismo primário e 40 controles saudáveis foi analisada pela tecnologia de sequenciamento do gene 16S rRNA. Observou-se que existem diferenças significativas na diversidade α e β da GM entre esses dois grupos. As quatro bactérias intestinais, Veillonella, Paraprevotella, Neisseria e Rheinheimera, apresentam a maior precisão, distinguindo pacientes com hipotireoidismo primário não tratado de indivíduos saudáveis. Além disso, o transplante de microbiota fecal (FMT) foi realizado usando flora de ambos os grupos, e a função tireoidiana foi então avaliada nos camundongos. Este resultado mostrou que os camundongos que receberam o transplante bacteriano intestinal de pacientes com hipotireoidismo primário apresentaram níveis diminuídos de tiroxina total. Seu estudo confirmou a interação recíproca entre a composição da GM e o hipotireoidismo primário. Em um estudo de randomização mendeliana (RM) de duas amostras, Xie et al utilizaram dados resumidos de um estudo de associação genômica ampla da composição da GM em 18.340 participantes de 24 coortes para investigar as relações causais entre a GM e FT4, TSH e hipotireoidismo. Este estudo sugeriu uma prevalência diminuída de Bifidobacteriaceae em indivíduos afetados pelo hipotireoidismo. A necessidade de doses de LT-4 em pacientes hipotireoidianos pode ser reduzida pela administração de uma mistura de Lactobacillus e Bifidobacterium, bem como pela manutenção de níveis mais estáveis de TH.
No geral, esses achados poderiam explicar o fato de que o hipotireoidismo primário pode alterar a GM, e uma flora alterada pode, por sua vez, afetar a função tireoidiana em camundongos, o que poderia ajudar a compreender o desenvolvimento do hipotireoidismo primário e poderia ser ainda utilizado para desenvolver probióticos potenciais para facilitar o tratamento adjuvante dessa doença. No entanto, mais pesquisas são necessárias para explorar os efeitos específicos da GM na função tireoidiana.
Composição da GM, Preparações Orais de TH, e Medicamentos Antitireoidianos
Tanto os TH endógenos quanto exógenos em praticamente todos os níveis foram impactados pela GM, que afeta o ciclo entero-hepático dos TH, a biodisponibilidade da levotiroxina, e o metabolismo dos medicamentos antitireoidianos usados no tratamento do hipertireoidismo.
Somente ao atravessar a barreira intestinal as preparações orais de TH podem entrar na circulação sistêmica. A microbiota intestinal pode modular a expressão das junções estreitas e, então, afetar a permeabilidade intestinal, bem como a forma dos enterócitos e a composição da camada de muco da barreira. Em um estudo observacional de 2020, Yao et al investigaram as relações entre a microbiota intestinal e a L-tiroxina em pacientes com hipotireoidismo subclínico.,117 pacientes foram categorizados em dois subgrupos separados: pacientes recebendo terapia de reposição oral com L-tiroxina e pacientes sem tratamento. Primeiramente, eles observaram que o nível de abundância de bactérias pertencentes ao gênero Ruminococcus na GM humana estava elevado no grupo sem tratamento, em comparação com o grupo de pacientes recebendo TH oral. Em segundo lugar, houve discrepâncias na abundância relativa dos gêneros Odoribacter e Enterococcus dependendo da dose de L-tiroxina, com a menor abundância observada naqueles que recebiam uma dose alta. Os medicamentos antitireoidianos mais utilizados, metimazol (MMI) e propiltiouracil (PTU), foram analisados quanto aos seus efeitos na composição da GM em pacientes com DG. Comparando as diferenças recíprocas na população microbiana intestinal entre um grupo tratado com MMI, outro tratado com PTU, e 50 pessoas saudáveis. A análise da diversidade da comunidade indicou uma diferença significativa entre os grupos MMI e PTU, e o primeiro possui um índice Ace significativamente mais alto.
Conforme demonstrado, tanto a terapia com L-tiroxina quanto os medicamentos antitireoidianos têm o potencial de impactar a composição da microbiota intestinal saudável e, assim, também afetar sua função. Há evidências conclusivas sobre o papel do microbioma em medicamentos orais relacionados à tireoide, embora esses aspectos da farmacomicrobiômica devam ser explorados mais a fundo.
Alterações da GM em Pacientes com Nódulos Tireoidianos (TN)
A incidência de TN está aumentando em todo o mundo, de modo que eles estão agora presentes em quase 50% da população adulta. Sendo evidentes os fatores de risco para o desenvolvimento de TN incluem idade, sexo, síndrome metabólica, ingestão de iodo e vários loci do genoma humano (por exemplo, TRPM3, EPB41L3 e AP005059), mas o papel da GM no TN ainda não foi totalmente elucidado.
Evidências sugerem que o TN está associado à composição do GM. No estudo de Zhang et al., a composição do GM de 18 pacientes com TN e 36 controles saudáveis pareados foi analisada por protocolo de sequenciamento baseado no gene 16S rRNA. Os resultados inferiram que tanto a abundância relativa de Neisseria quanto a de Streptococcus foram significativamente maiores (P < 0,001) para o TN, e o TN apresentou uma abundância relativa notavelmente menor tanto de Butyricimonas quanto de Lactobacillus (P < 0,001) em comparação aos controles saudáveis. Embora o presente estudo tenha descrito as características do GM em pacientes com TN e a relação entre o GM e as funções tireoidianas, sua significância foi limitada pelo pequeno número de pacientes estudados e pela resolução insuficiente baseada no sequenciamento de amplicons do gene 16S rRNA. Um estudo recente mostrou que o número de espécies observadas (OBS) foi significativamente menor nos pacientes com TN em comparação aos controles (P < 0,05). Os números de OBS e de famílias gênicas observadas (OBG) também foram menores no grupo do Sistema de Relatórios e Dados de Imagem da Tireoide (TI-RADS) nível 2 (TN2) em comparação aos grupos TI-RADS nível 3 (TN3) e TI-RADS nível 4 (TN4) (P < 0,05), indicando que a presença de TN e o TI-RADS estavam associados a níveis mais baixos de riqueza de espécies microbianas e genes intestinais. Eles também encontraram redução do GM produtor de butirato típico, incluindo Butyrivibrio, Coprococcus comes, Coprococcus catus, Eubacterium eligens, Faecalibacterium prausnitzii e Roseburia hominis, menor produção de butirato e biossíntese de aminoácidos em pacientes com HTN (classificar TN3 ou TN4 como tendo TIRADS avançado ou de alto grau) em comparação com LTN (classificar os grupos controle e TN2 como tendo TIRADS ausente ou de baixo grau).

Coletivamente, esses estudos forneceram evidências novas e convincentes de que vias metabólicas chave impulsionadas pelo GM, como a formação de butirato, estavam associadas à presença de TN. Embora a ligação intestino-tireoide mediada pelo metabolismo nutricional microbiano tenha sido demonstrada, mais trabalho é necessário para determinar conclusivamente as influências e os efeitos do GM sobre a tireoide e sua desregulação.
Associação Interativa entre GM e Câncer de Tireoide (TC)
Atualmente, a neoplasia endócrina CT tem assolado o mundo, e a alta morbidade da CT representa uma carga crescente para os sistemas de saúde em todo o mundo, gerando maior preocupação. Embora os fatores causais da CT ainda permaneçam parcialmente desconhecidos, particularmente no caso da CT pouco diferenciada, medular e anaplásica, descobertas recentes sobre a existência do microambiente da CT fornecem evidências adicionais para o papel essencial dos microrganismos tumorais na etiologia e gravidade da CT, afetando a homeostase tireoidiana, exercendo efeitos críticos no desenvolvimento e progressão da CT e promovendo a evasão imunológica no câncer. Portanto, objetivamos investigar a relação entre a comunidade do GM, os metabólitos e o desenvolvimento da CT, bem como elucidar os mecanismos envolvidos, que podem atuar como marcadores prognósticos e como um potencial alvo de cuidados adjuvantes na prevenção, tratamento e manejo de pacientes com CT.

Originalmente, acreditava-se que a tireoide era livre de colonização bacteriana; no entanto, após o desenvolvimento de tecnologias de sequenciamento genético, foi comprovado que ela é colonizada por uma grande microbiota. Além disso, um estudo identificou maior riqueza microbiana e diferenças composicionais significativas no GM de pacientes com CT em comparação com os HCs, indicando ainda mais uma inter-relação entre GM e CT. Em pacientes com CT, a abundância relativa de Clostridiaceae, Neisseria e Streptococcus aumentou significativamente. Feng et al. utilizaram o sequenciamento do gene 16S rRNA para caracterizar a comunidade do GM em amostras fecais de 30 pacientes com CT e 35 HCs e observaram composições microbianas diferenciais, com enriquecimento significativo de 19 gêneros e depleção de 8 gêneros nas amostras de CT (Q < 0,05). Embora a tecnologia de sequenciamento do gene 16S rRNA possa distinguir com precisão e analisar quantitativamente várias bactérias, sua resolução é insuficiente. Com base nisso, outra pesquisa bibliográfica foi realizada para examinar a interação entre GM e CT que deve ser considerada no tratamento de pacientes com CT. Lu et al. mostraram que não apenas a diversidade e a riqueza do GM em pacientes com CT estavam acentuadamente diminuídas, mas a composição do GM estava significativamente alterada (o enterótipo dominante em pacientes com CT foi o enterótipo Bacteroides). Hou et al. realizaram uma RM bidirecional para investigar a causalidade entre táxons microbianos (do estudo MiBioGen, N = 18.340) e vias metabólicas (do Dutch Microbiome Project, N = 7.738) e a CT (do Global Biobank Meta-analysis Initiative, N casos = 6.699, N participantes = 1.620.354). Eles realizaram uma revisão sistemática de estudos observacionais anteriores e compararam esses resultados com os achados da RM. Tanto a revisão sistemática quanto a RM mostraram que o gênero Holdemanella, o filo Proteobacteria, o gênero Ruminococcus e a família Streptococcaceae estavam significativamente associados à CT.
A GM pode estar associada ao TC através de diferentes mecanismos relacionados à regulação do simportador de sódio/iodeto (Na/I) (NIS). No entanto, não se sabe se as diferenças na GM levam ao desenvolvimento do TC ou se o desenvolvimento do TC causa uma série de alterações endócrinas, levando às diferenças na GM. No futuro, estudos humanos com poder estatístico adequado são necessários para avaliar o impacto de alterações na GM na função e doenças da tireoide, estabelecendo assim estratégias de manejo terapêutico e preventivo multifatorial mais especificamente ajustadas aos pacientes, dependendo da composição de suas bactérias intestinais.

Conclusão

A microbiota intestinal humana, composta por bilhões de bactérias, vírus e fungos residentes no corpo humano, não apenas desempenha um papel essencial na manutenção da fisiologia normal (incluindo o metabolismo do TH), mas também está intimamente ligada a pacientes que sofrem de encefalite por NMDAR, ansiedade, depressão, cânceres de início precoce, DM1 ou DM2, respectivamente. Da mesma forma, a interação entre a GM e as doenças da tireoide também tem sido relatada. Por exemplo, a composição da GM entre pacientes com AITD e HCs é significativamente diferente, indicando que a GM pode desempenhar um papel na patogênese da AITD. O hipotireoidismo primário pode alterar a GM, e uma flora alterada pode, por sua vez, afetar a função tireoidiana. Tanto o TH endógeno quanto o exógeno em praticamente todos os níveis foram impactados pela GM. As principais vias metabólicas impulsionadas pela GM, como a formação de butirato, foram associadas à presença de TN. Atualmente, as descobertas sobre a existência do microambiente do TC fornecem mais evidências para o papel essencial dos microorganismos tumorais na etiologia e gravidade do TC. A GM pode estar associada ao TC através de diferentes mecanismos relacionados à regulação do NIS. Em outras palavras, um eixo intestino-endócrino-homeostase-doença foi demonstrado nesses estudos, sugerindo ainda que a análise da microbiota poderia fornecer uma metodologia diagnóstica não invasiva alternativa para várias doenças (incluindo distúrbios da tireoide). Os micronutrientes, incluindo oligoelementos (cobre, iodo, ferro, selênio, zinco) e vitaminas (A, C, D, E), comprovadamente interagem com a GM. Por um lado, os elementos micronutrientes podem alterar a composição da microbiota intestinal e o controle endócrino do TH. Por outro lado, os microorganismos hospedeiros podem regular as vitaminas. Embora a ligação intestino-tireoide mediada pelo metabolismo nutricional microbiano tenha sido demonstrada, mais trabalhos são necessários para determinar conclusivamente as influências e efeitos na tireoide da composição e desregulação da GM.
Em resumo, tanto a GM quanto as bactérias colonizadas desempenham um papel na manutenção da homeostase endócrina na glândula tireoide e no desenvolvimento de doenças relevantes. À medida que a interação entre a GM e as doenças da glândula tireoide está sendo gradualmente revelada, a glândula tireoide, como um importante órgão endócrino, constitui o eixo intestino-tireoide. Semelhante a outras doenças, a relação entre distúrbios tireoidianos e a microbiota intestinal é interativa e equilibrada. De um lado, quebrar esse equilíbrio e formar ciclos positivos entre si através de múltiplos metabólitos e vias pode promover o desenvolvimento e a progressão de várias condições. Do outro lado, a disbiose da GM leva ao acúmulo de metabólitos que, através de mecanismos específicos, levam à instabilidade e suscetibilidade na tireoide, também levando, em última análise, ao desenvolvimento e progressão de várias condições. Além disso, devido à presença desses metabólitos, ocorreram respostas autoimunes, resultando em um desequilíbrio da homeostase endócrina e no desenvolvimento de AITD.

Coletivamente, esta revisão narrativa forneceu evidências novas e convincentes de que as duas entidades de condição, GM e glândula tireoide, têm uma correlação forte e relevante, e espera-se que forneça novas ideias para descrever seu impacto recíproco e desenvolver opções terapêuticas de tratamento que devem ser exploradas por estudos futuros. Nosso objetivo extra é fornecer algumas possíveis aplicações clínicas de marcadores de GM para diagnóstico precoce, tratamento e manejo pós-operatório de TC. Nossos achados fornecem uma base sólida para abordar diferenças individuais em pacientes com TC e podem provocar efeitos no manejo clínico não apenas para a estratégia de prevenção de TC, mas também para o tratamento multidisciplinar em relação à sua composição de GM e características patológicas.

Abreviação
GALT, tecido linfoide associado ao intestino; GM, microbiota intestinal; NMDAR, receptor anti-N-metil-D-aspartato; T1D, diabetes tipo 1; T2D, diabetes tipo 2; TH, hormônios tireoidianos; TGA, eixo tireoide-intestino; TPO, peroxidase tireoidiana; HCP1, proteína carreadora de heme/folato 1; SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta; EA, ácido elágico; UA, urolitina A; ID, deficiência de ferro; GD, doença de Graves; HT, tireoidite de Hashimoto; AITD, doença tireoidiana autoimune; GO, orbitopatia de Graves; TPOAb, anticorpos anti-TPO; TGAb, tireoglobulina; TRAb, anticorpos do receptor do hormônio estimulante da tireoide; HCs, controles saudáveis; rRNA, RNA ribossômico; FMT, transplante de microbiota fecal; MR, randomização mendeliana; MMI, metimazol; PTU, propiltiouracil; TN, nódulos tireoidianos; OBS, espécies observadas; OBG, famílias gênicas observadas; TI-RADS, Sistema de Relatórios e Dados de Imagem da Tireoide; TNn, nível n do TI-RADS; HTN, classificar TN3 ou TN4 como tendo TIRADS avançado ou de alto grau; LTN, classificar os grupos controle e TN2 como tendo TIRADS de grau baixo ou nenhum; TC, câncer de tireoide; Na/I, sódio/iodeto; NIS, simportador de sódio/iodeto.

Contribuições dos Autores
Todos os autores contribuíram significativamente para o trabalho relatado, seja na concepção, delineamento do estudo, execução, obtenção de dados, análise e interpretação, ou em todas essas áreas; participaram da redação, revisão ou revisão crítica do artigo; deram aprovação final da versão a ser publicada; concordaram com o periódico ao qual o artigo foi submetido; e concordam em ser responsáveis por todos os aspectos do trabalho.
Declaração
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
Referências
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