pmid: "40883653"
title: "Associações de roxadustat com elevação de cobre e hipotireoidismo em pacientes em hemodiálise."
authors: "Aoki S, Saito T, Yoshida S, Shibagaki K, Hirao K, Yuza T, Honda H"
journal: "International urology and nephrology"
pubdate: "2026 Feb"
doi: "10.1007/s11255-025-04759-w"
source: "PMC Full Text"

Associações de roxadustat com elevação de cobre e hipotireoidismo em pacientes em hemodiálise.

Autores

Aoki S, Saito T, Yoshida S, Shibagaki K, Hirao K, Yuza T, Honda H

Periodico

International urology and nephrology (2026 Feb)

Conteudo

Associações de roxadustat com elevação de cobre e hipotireoidismo em pacientes em hemodiálise
Introdução
Este estudo teve como objetivo avaliar as associações de roxadustat com alterações nos níveis séricos de oligoelementos e com hipotireoidismo em pacientes em hemodiálise (HD).
Métodos
Um total de 34 pacientes em HD que recebiam doses semanais de darbepoetina-α ou um ativador contínuo do receptor de eritropoietina a cada 2 ou 4 semanas foram transferidos para roxadustat (70 mg, três vezes por semana). Níveis de biomarcadores para eritropoiese e metabolismo do ferro, oligoelementos (cobre, zinco e selênio), ceruloplasmina, e hormônio estimulante da tireoide (TSH), tri-iodotironina livre (T3) e tetra-iodotironina livre (T4) foram medidos em amostras de sangue coletadas antes da sessão de HD nos dias 0 (troca para tratamento com roxadustat), 28 e 56.
Resultados
Os níveis séricos de cobre e ceruloplasmina aumentaram significativamente com o tratamento com roxadustat nos dias 28 e 56, e os níveis séricos de selênio foram menores no dia 28. No entanto, os níveis séricos de zinco não se alteraram ao longo dos 56 dias. Os níveis séricos de TSH diminuíram no dia 28 e depois aumentaram para os valores basais no dia 56. Os níveis séricos de T3 livre e T4 livre diminuíram significativamente do dia 28 ao dia 56. As alterações nas doses de roxadustat foram associadas a alterações nos níveis séricos de TSH, T3 livre e T4 livre, enquanto não foram associadas aos níveis séricos de oligoelementos.
Conclusões
O roxadustat pode diminuir os níveis séricos de TSH, T3 livre e T4 livre e aumentar os níveis séricos de cobre e ceruloplasmina em pacientes em HD.
Informações Suplementares
A versão online contém material suplementar disponível em 10.1007/s11255-025-04759-w.
Introdução
Os inibidores da prolil-hidroxilase do fator induzível por hipóxia (HIF-PH) melhoram a anemia na doença renal crônica (DRC) ao induzir a produção endógena de eritropoetina e melhorar o metabolismo do ferro na eritropoiese.
Recentemente, várias preocupações sobre o tratamento com inibidores de HIF-PH foram relatadas; uma é a elevação dos níveis de cobre no sangue, e outra é a redução do nível do hormônio estimulante da tireoide (TSH) no sangue. Em relação à elevação do cobre, dois relatos de caso demonstraram que os inibidores de HIF-PH podem estar associados aos níveis de cobre no sangue; os níveis de cobre aumentaram significativamente com o tratamento com roxadustat ou daprodustat em pacientes em diálise, e os níveis diminuíram após a descontinuação dos medicamentos. Uma explicação plausível para a elevação do cobre pelos inibidores de HIF-PH é que o HIF2 ativa a expressão do transportador de cobre 1 (CTR1), que é um transportador para captação de cobre, e do transportador de metal divalente 1 (DMT1), que é um transportador essencial para captação de ferro (Fe2+), e oligoelementos divalentes como cobre e zinco podem ser captados pelo CTR1 e DMT1.
A redução do nível de TSH durante o tratamento com inibidor de HIF-PH foi relatada apenas para o roxadustat. Acredita-se que o mecanismo do hipotireoidismo causado pelo roxadustat envolva a homologia estrutural do roxadustat com a triiodotironina (T3), e o roxadustat pode ativar o receptor beta do hormônio tireoidiano, resultando na diminuição da produção de TSH, como no hipotireoidismo central. Em casos de hipotireoidismo com função tireoidiana bem controlada por levotiroxina em baixa dose, os níveis sanguíneos de TSH e tiroxina livre (T4) diminuíram acentuadamente após o tratamento com roxadustat, e os pacientes desenvolveram mal-estar geral e perda de apetite. Haraguchi et al. relataram que o roxadustat reduziu os níveis séricos de TSH e T4 livre em um estudo retrospectivo observacional.
No entanto, o estudo anterior e os relatos de caso não conseguiram mostrar associações entre as doses de roxadustat e os comportamentos de oligoelementos divalentes ou alterações nos níveis de hormônios tireoidianos, e a associação do cobre com a ceruloplasmina, a proteína transportadora de cobre, com o tratamento com roxadustat. Este estudo clínico foi uma análise secundária de um estudo primário que avaliou o impacto do roxadustat na hematopoiese e no metabolismo do ferro em comparação com agentes estimuladores da eritropoiese (AEE) e foi desenhado como um estudo prospectivo, antes e depois, com a troca de AEE para roxadustat. Portanto, o objetivo do presente estudo foi confirmar as mudanças e os comportamentos dos oligoelementos (cobre, zinco e selênio), da ceruloplasmina e dos biomarcadores da função tireoidiana em pacientes em hemodiálise (HD) tratados com roxadustat.
Materiais e métodos
Componentes do estudo e participantes
Este estudo secundário envolvendo 34 pacientes foi desenhado para avaliar os efeitos do roxadustat nos níveis de oligoelementos e ceruloplasmina e na função tireoidiana. O estudo primário, que incluiu 35 pacientes em HD de manutenção em três clínicas de diálise ambulatorial (Shibagaki Clinic Jiyugaoka, Shibagaki Clinic Togoshi e Shibagaki Clinic Kugahara) no Japão, foi desenhado como um estudo prospectivo antes e depois para confirmar os efeitos do roxadustat na hematopoiese e no metabolismo do ferro em comparação com AEE (número de registro do ensaio clínico: UMIN000045857, 26/10/2021). Os achados de parte do estudo primário foram relatados em outro local. O protocolo do estudo foi aprovado pelo nosso comitê institucional de pesquisa em seres humanos (número de aprovação: 3496) e foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinque (revisão de 2017). Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito para participar deste estudo. Os pacientes recrutados foram selecionados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão durante as 4 semanas seguintes à data da obtenção do consentimento. Os detalhes dos critérios de inclusão e exclusão foram descritos em outro local. Um paciente deixou o estudo devido a hospitalização por problema de acesso vascular; portanto, 34 pacientes completaram o estudo primário.
Administração e ajuste de dose do roxadustat
All included patients were treated with a darbepoetin-α (DA) (Nesp; Kyowa Kirin Co. Ltd., Tokyo, Japan) once weekly or a continuous erythropoietin receptor activator (CERA) (Mircera; Chugai Pharmaceutics Co. Ltd., Tokyo, Japan) once every 2 or 4 weeks. DA was injected at day -7, and CERA was injected at day -28 or day -14, and then roxadustat (70 mg three times weekly) was started at baseline (day 0) instead of ESA in all patients. Roxadustat doses were not changed for the first 14 days, and they were then adjusted according to the target hemoglobin level (10–12 g/dL).

Iron and zinc supplementation
In patients with iron deficiency after the study started, intravenous or oral iron treatment was started if hemoglobin levels decreased to < 10 g/dL and serum TSAT and ferritin values reached < 20% and < 100 ng/mL, respectively. Intravenous iron in the form of 40-mg doses of saccharated ferric oxide (Fesin; Nichiiko Pharmaceutical, Co. Ltd., Toyoma City, Japan) was administered once weekly. Oral iron (50 mg of ferrous citrate per tablet, Feromia; Eisai, Co. Ltd., Tokyo, Japan) was administered daily for the study period. The doses were not changed during the first 28 days of the study period, and they were then adjusted according to TSAT and ferritin levels. Phosphate binders containing iron (250 mg of ferric citrate hydrate per tablet, Riona; Torii Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo, Japan; or 250 mg or 500 mg per packet of sucroferric oxyhydroxide, Petol, Kissei Pharmaceutical Co. Ltd., Matsumoto, Japan) were administered daily for the study period. Their doses were not changed during the first 28 days of the study period, and they were then adjusted according to phosphate levels.

Zinc supplementation was added in five patients (Polaprezinc OD 75 mg/day, Sawai Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka, Japan; PromacD 75 mg/day, Zeria Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo, Japan; Nobelzin 50 mg/day or 75 mg/day, Nobel Pharma Co. Ltd., Tokyo, Japan). The doses were not changed during the study period.

Measured parameters
Routine biochemical parameters and levels of albumin, calcium, phosphate, and biomarkers of hematopoiesis and iron metabolism were measured at baseline (day 0), day 28, and day 56.
Copper (colorimetric method; normal range 66–130 μg/dL), ceruloplasmin (nephelometry method; normal range 21.0–37.0 mg/dL), zinc and selenium (atomic absorption spectrophotometry; normal range 80–130 μg/dL and 107–171 μg/L, respectively), TSH (Thyroid Stimulating Hormone, Human, ELISA Kit, BioVendor R&D, Brno, Czech Republic, normal range 0.3–5.0 μIU/mL), free-T3 (Free T3 ELISA, DRG Instruments, Inc., Springfield, NJ, USA, normal range 2.21–4.48 pg/mL for men and 1.99–5.58 pg/mL for women), and free-T4 (Free T4 ELISA, DRG Instruments, Inc., normal range 0.68–1.88 ng/dL for men and 0.66–1.79 ng/dL for women) were measured in frozen venous blood samples obtained at baseline, day 28, and day 56.

Statistical analysis
Os dados são apresentados como média ± desvio padrão ou medianas (intervalo interquartil) a menos que indicado de outra forma, com significância definida em P < 0,05. As comparações entre dois grupos para variáveis com distribuição normal foram realizadas usando o teste t de Student, e o teste de Mann–Whitney foi usado para variáveis com distribuição não normal. As alterações nos parâmetros entre os dias 0, 28 e 56 foram comparadas usando o teste t pareado ou o teste de Wilcoxon para pares combinados. As associações entre duas variáveis contínuas foram avaliadas por análise de regressão linear simples. Os dados foram analisados usando JMP Pro 16.0 (SAS Institute, Cary, NC, EUA) e Prism 9.0 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, EUA).
Resultados
Características basais e alterações nas doses de roxadustate
Características basais e dados laboratoriais dos pacientes
Variável Número de pacientes 34 Idade (anos) 73 ± 12a Sexo (% masculino) 53 Índice de massa corporal (kg/m2) 20.8 ± 3.7 Doença primária (%) Nefroesclerose Glomerulonefrite crônica Nefropatia diabética Outras Desconhecida 32276629  Tempo em diálise (meses) 74 (35, 142)b  Kt/V 1.7 ± 0.3 Doses de AEE antes da troca para roxadustate  Darbepoetina-α (n = 28, μg/sem) 22.3 ± 22.2  Ativador contínuo do receptor de eritropoietina (n = 6, μg/4 sem) 41.7 ± 20.4 Terapia com ferro (%) 71 Ferro intravenoso (N, %) 6, 18 Ferro oral (N, %) 18, 53 Hemoglobina (g/dL) 11.0 ± 0.6 Albumina (g/dL) 3.7 ± 0.3 Creatinina (mg/dL) 8.7 ± 1.6 Fosfato (mg/dL) 5.0 ± 1.1 Cálcio ajustado pela albumina (mg/dL) 8.9 ± 0.6 Ferro (μg/dL) 66.6 ± 24.1 Capacidade total de ligação do ferro (μg/dL) 244 ± 30.4 Saturação de transferrina (%) 27.1 ± 9.8 Ferritina (ng/mL) 107.7 (63.6, 139.5) Proteína C reativa de alta sensibilidade (mg/dL) 0.06 (0.05, 0.17)
a: média ± desvio padrão, b: mediana (intervalo interquartil)
A Tabela 1 mostra as características basais dos pacientes. A terapia com ferro foi administrada a 71% dos pacientes, que receberam um quelante de fosfato contendo ferro ou um ferro oral (53%) e/ou receberam terapia intravenosa com ferro (18%). Seis, oito ou cinco pacientes receberam suplementação oral com citrato de ferro (dose média de 79 mg/dia), citrato de ferro (dose média de 1.000 mg/dia) ou oxi-hidróxido sucroférrico (dose média de 850 mg/dia) por 56 dias. As doses de suplementação oral de ferro não foram alteradas durante o período de observação. O ferro intravenoso (óxido férrico sacarado) foi injetado semanalmente em 6 pacientes no início, mas 15 pacientes, incluindo os 6 pacientes, foram tratados com ferro intravenoso durante o período de observação (número médio de injeções foi de 5,6 vezes em 56 dias).
As doses médias de roxadustate (por dia) foram de 70 mg no início, 56 ± 20 mg no dia 28 e 49 ± 32 mg no dia 56. O roxadustate foi interrompido no dia 56 em 3 pacientes devido ao aumento dos níveis de hemoglobina acima de 13 g/dL. Nenhum paciente desenvolveu novos sintomas durante o período de observação.
Os níveis de hemoglobina no início, no dia 28 e no dia 56 foram 11,0 ± 0,6 g/dL, 11,5 ± 1,2 g/dL e 11,7 ± 1,1 g/dL, respectivamente (Figura Suplementar S1). A saturação de transferrina (TSAT) e a ferritina tenderam a estar elevadas durante o período do estudo (Figura Suplementar S1).

Alterações nos níveis de oligoelementos e ceruloplasmina com suplementação de roxadustate

Alterações nos níveis séricos de cobre (a), ceruloplasmina (b), zinco (c) e selênio (d) após tratamento com roxadustate. * (p < 0,05) e § (p < 0,0001) são em relação ao valor basal.

Associações das alterações nos níveis séricos de cobre (a, e), ceruloplasmina (b, f), zinco (c, g) e selênio (d, h) com alterações na dose de roxadustate no dia 28 (a–d) e no dia 56 (e–h)

As alterações nos níveis séricos de cobre, zinco e selênio são mostradas na Fig. 1. Os níveis séricos de cobre aumentaram significativamente nos dias 28 e 56, e a alteração na dose de roxadustate não foi associada a maiores alterações nos níveis séricos de cobre (Fig. 2, Fig. Suplementar 2). As alterações nos níveis séricos de ceruloplasmina foram semelhantes às do cobre (Fig. 2, Figura Suplementar S2). Os níveis séricos de selênio diminuíram no dia 28 (Fig. 2), mas a alteração na dose de roxadustate não foi associada a alterações nos níveis séricos de selênio no dia 56 (Fig. 2, Figura Suplementar S2). Os níveis séricos de cobre foram correlacionados com os níveis séricos de ceruloplasmina nos dias 0 (r de Pearson = 0,33, p = 0,05), 28 (r de Pearson = 0,73, p < 0,0001) e 56 (r de Pearson = 0,69, p < 0,0001).

Para avaliar os impactos da suplementação de zinco e ferro nos níveis séricos de cobre, os pacientes foram divididos em grupos: grupos com suplementação de zinco ou sem suplementação de zinco e grupos com suplementação de ferro ou sem suplementação de ferro (Ver legendas das Figuras Suplementares S4 e S5). As alterações nos níveis séricos de cobre no grupo com suplementação de zinco foram semelhantes às do grupo sem suplementação de zinco (Figura Suplementar S4). Os níveis séricos de zinco não diferiram significativamente entre os grupos com suplementação de zinco (n = 5, nível médio de zinco = 71,2 ± 11,0 μg/dL no dia 28 e 65,6 ± 5,4 μg/dL no dia 56) e sem suplementação de zinco (n = 28, nível médio de zinco = 61,5 ± 10,8 μg/dL no dia 28 e 59,3 ± 12,8 μg/dL no dia 56). No entanto, a suplementação oral de ferro foi associada a níveis séricos de cobre mais baixos (Figura Suplementar S5).

Para avaliar o impacto do pré-tratamento com ESA nas alterações dos níveis de oligoelementos e ceruloplasmina com suplementação de roxadustate, os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o tratamento com ESA: os grupos DA e CERA. As alterações nos níveis de oligoelementos e ceruloplasmina não diferiram conforme o tratamento com ESA (Figura Suplementar S2).

Nenhum paciente apresentou sintomas óbvios relacionados a níveis elevados de cobre durante o período de observação.

Associações dos níveis de cobre, ceruloplasmina, zinco e selênio com os níveis de hemoglobina e biomarcadores do metabolismo do ferro
Cobre, ceruloplasmina, zinco e selênio estiveram significativamente associados aos níveis de hemoglobina no dia 28, mas não no início do estudo (Tabela Suplementar S1). Contudo, as associações desapareceram no dia 56 (Tabela Suplementar S1).

Para avaliar as associações das alterações nos níveis séricos de cobre, ceruloplasmina, zinco e selênio com as alterações nos níveis de hemoglobina, os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o aumento ou não da hemoglobina nos primeiros 28 dias (do início ao dia 28) e nos segundos 28 dias (do dia 28 ao dia 56). Os níveis séricos de cobre e ceruloplasmina estavam elevados em ambos os grupos nos primeiros 28 dias, e não foram associados às alterações na hemoglobina (Tabela Suplementar S2). No entanto, as associações não foram semelhantes às observadas nos segundos 28 dias; os níveis séricos de cobre estavam elevados no grupo com aumento de hemoglobina, mas diminuíram no grupo sem aumento de hemoglobina (Tabela Suplementar S2). Não houve elevação dos níveis séricos de ceruloplasmina nos segundos 28 dias. Os níveis séricos de zinco e selênio não aumentaram significativamente nos primeiros 28 dias, mas os níveis séricos de selênio estavam elevados no grupo com aumento de hemoglobina nos segundos 28 dias (Tabela Suplementar S2).

Não houve associações significativas dos níveis séricos de zinco e selênio com os níveis de hemoglobina nos primeiros 28 dias e nos segundos 28 dias, exceto pela elevação do selênio com o aumento da hemoglobina nos segundos 28 dias (Tabela Suplementar S2).

Os níveis séricos de cobre e ceruloplasmina estiveram negativamente associados aos níveis séricos de ferro e TSAT, mas não aos níveis de ferritina no dia 28, enquanto essas associações não foram observadas no início do estudo (Tabela Suplementar S1). As associações entre os níveis de cobre e ferro desapareceram no dia 56, mas o nível de cobre correlacionou-se positivamente com o nível de ferritina no dia 56. As associações entre ceruloplasmina e níveis de ferro, TSAT ou ferritina desapareceram no dia 56 (Tabela Suplementar S1).

Não houve associações entre os níveis séricos de zinco ou selênio e os biomarcadores de ferro nos dias 0, 28 ou 56, exceto por uma correlação fraca entre os níveis séricos de zinco e ferro no dia 56 (Tabela Suplementar S1).

Alterações nos parâmetros da função tireoidiana ao longo de 56 dias
Alterações nos níveis séricos do hormônio estimulante da tireoide (TSH) (a), tri-iodotironina livre (T3) (b) e tetra-iodotironina livre (T4) (c). * (p < 0,05), † (p < 0,01) e § (p < 0,0001) vs. início do estudo
Associações das alterações desde o início do estudo nos níveis séricos do hormônio estimulante da tireoide (TSH) (a, d), tri-iodotironina livre (T3) (b, e) e tetra-iodotironina livre (T4) (c, f) com as alterações desde o início do estudo na dose de roxadustat no dia 28 (a–c) e no dia 56 (d–f)
Pacientes que foram tratados com levotiroxina não foram incluídos neste estudo. Os níveis séricos de TSH, T3 livre e T4 livre são mostrados na Fig. 3. Os níveis séricos de T3 livre e T4 livre nos dias 28 e 56 foram menores que no início do estudo (os valores de delta T3 livre e delta T4 livre no dia 28 e no dia 56 são mostrados como mediana (IQR): delta T3 livre, -0,37 (0,06, -0,65) e -0,25 (0,33, -0,65) pg/mL; e delta T4 livre, -0,15 (-0,10, -0,23) e -0,16 (-0,04, -0,25) ng/mL, respectivamente) (Fig. 3). Os níveis séricos de TSH foram menores no dia 28 do que no início (valor de delta TSH (mediana (IQR)), -0,33 (-0,71, 0,08) μUI/mL), mas os níveis retornaram a valores próximos ao inicial no dia 56 (Fig. 3). Doses mais altas de roxadustat tenderam a estar associadas a níveis séricos mais baixos de T3 livre e T4 livre (Fig. 4, Figura Suplementar S6). O delta TSH não se correlacionou com o delta T4 livre nos dias 28 e 56 (Figura Suplementar S7). Os números de pacientes com níveis séricos de TSH, T3 livre e T4 livre abaixo da faixa alvo no dia 56 foram 4, 0 e 20, respectivamente.

Para avaliar o impacto do pré-tratamento com AEE nas alterações dos níveis séricos de TSH, T3 livre e T4 livre com a suplementação de roxadustat, os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o pré-tratamento com AEE, os grupos DA e CERA. As alterações nos níveis séricos de TSH, T3 livre e T4 livre não diferiram conforme o pré-tratamento com AEE (Figura Suplementar S8).

Nenhum paciente apresentou sintomas óbvios relacionados ao hipotireoidismo durante o período de observação.

Associações dos níveis de TSH, T3 livre e T4 livre com alterações nos níveis de hemoglobina e biomarcadores do metabolismo do ferro

O nível sérico de TSH não foi associado a biomarcadores do metabolismo do ferro no início do estudo e no dia 28, mas o nível sérico de TSH foi positivamente correlacionado com a ferritina no dia 56 (Tabela Suplementar S1). O nível sérico de T3 livre foi negativamente correlacionado com ferro e TSAT no início do estudo e TSAT no dia 28, mas as associações desapareceram no dia 56 (Tabela Suplementar S1). O nível sérico de T4 livre foi positivamente correlacionado com a ferritina no dia 56, enquanto a associação não foi observada no início do estudo e no dia 28 (Tabela Suplementar S1).

Os níveis séricos de TSH e T3 livre não foram associados aos níveis de hemoglobina (Tabela Suplementar S1). O nível sérico de T4 livre foi positivamente correlacionado com os níveis de hemoglobina no dia 56 (Tabela Suplementar S1). Os níveis séricos de TSH e T4 livre diminuíram em ambos os grupos, com e sem aumento dos níveis de hemoglobina, nos primeiros 28 dias (Tabela Suplementar S2). Os níveis séricos de TSH, no entanto, aumentaram em ambos os grupos, com e sem aumento dos níveis de hemoglobina, nos segundos 28 dias (Tabela Suplementar S2).

Discussão
Este estudo clínico prospectivo mostrou alterações nos níveis de oligoelementos e hormônios tireoidianos durante o tratamento com roxadustato. O roxadustato está associado ao aumento dos níveis de cobre no sangue e à diminuição dos níveis de hormônios tireoidianos. Não houve associação entre o aumento dos níveis de cobre e a dose de roxadustato. No entanto, as alterações nos níveis de hormônios tireoidianos pareceram estar associadas à dose de roxadustato.

No presente estudo, os níveis séricos de cobre aumentaram com o tratamento com roxadustato, e o comportamento da ceruloplasmina foi semelhante ao do cobre. A suplementação de zinco não afetou as alterações nos níveis de cobre durante o período do estudo. As razões para o aumento do nível de cobre com o tratamento com inibidor de HIF-PH podem ser explicadas pelo aumento da absorção de cobre via CTR1 e DMT1, conforme mencionado acima. Outra explicação pode estar relacionada a alterações no metabolismo do ferro após o tratamento com inibidor de HIF-PH. Embora níveis severamente baixos de cobre possam levar à supressão da medula óssea na hematopoese, níveis mais elevados de cobre são observados em condições de deficiência de ferro e de aumento dos níveis de ferro armazenado via produção aumentada de hepcidina. A ceruloplasmina é um fator chave por trás desses mecanismos, pois atua como ferroxidase, além de ser um transportador de cobre. A ceruloplasmina também é induzida por HIF1; assim, o tratamento com inibidor de HIF-PH está associado ao aumento dos níveis de cobre e ceruloplasmina. No presente estudo, os níveis séricos de cobre nos dias 28 e 56 foram significativamente maiores do que os níveis basais. Os níveis séricos de cobre foram negativamente correlacionados com os níveis de ferro e TSAT no dia 28, enquanto essas associações desapareceram no dia 56, e os níveis séricos de cobre foram correlacionados com os níveis de ferritina em vez de ferro e TSAT. A terapia com ferro, especialmente a suplementação oral de ferro, foi associada a níveis séricos de cobre mais baixos. As associações da ceruloplasmina sérica com biomarcadores do metabolismo do ferro foram semelhantes às do cobre sérico no presente estudo. Assim, as alterações no metabolismo do ferro pela suplementação de ferro podem afetar parcialmente os níveis de cobre e ceruloplasmina no sangue, e vice-versa. No entanto, o aumento dos níveis de cobre e ceruloplasmina no sangue não foi associado a alterações nos níveis de hemoglobina. Os ensaios clínicos globais de fase 3 do roxadustato demonstraram aumentar ou manter com sucesso os níveis de hemoglobina em pacientes com DRC; portanto, o aumento do cobre pode não estar associado à hematopoese.
Os níveis séricos médios de cobre foram elevados acima da faixa normal na população geral, embora nenhum paciente tenha apresentado sintomas relacionados ao acúmulo de cobre no presente estudo. O acúmulo celular excessivo de cobre é observado em pacientes com doença de Wilson, um distúrbio hereditário da homeostase do cobre, e tais pacientes frequentemente apresentam níveis sanguíneos baixos de cobre com maior acúmulo histológico de cobre; níveis intracelulares elevados de cobre podem levar ao estresse oxidativo celular e inflamação, causar disfunção mitocondrial e morte celular (cuproptose), resultando finalmente em danos aos órgãos, especialmente fígado e cérebro. No entanto, não se sabe ao certo como níveis sanguíneos elevados de cobre e a exposição ao cobre poderiam aumentar a mortalidade em seres humanos. Embora níveis elevados de cobre possam estar associados a riscos aumentados de doença cardiovascular (DCV) e mortalidade por todas as causas, uma ingestão maior de cobre pode estar associada a um risco reduzido de mortalidade por todas as causas, e a suplementação de cobre pode melhorar os índices de DCV e aterosclerose. Além disso, em um estudo de coorte dinamarquês incluindo mais de três milhões de pessoas que avaliou as associações entre mortalidade e exposições de longo prazo a componentes elementares, o cobre não foi um fator de risco para morte em pacientes com DRC, enquanto o ferro e o zinco foram associados à mortalidade. Em conjunto, são necessários mais estudos para confirmar a associação entre níveis sanguíneos de cobre e mortalidade em pacientes com DRC, especialmente aqueles tratados com inibidores de HIF-PH.
O presente estudo confirmou alterações nos níveis séricos de zinco e selênio que foram associadas à supressão da hematopoiese. O Roxadustat, no entanto, não pareceu afetar seus níveis, e as alterações nos níveis séricos de zinco e selênio não foram associadas aos níveis de hemoglobina no presente estudo. O zinco é absorvido principalmente pela proteína 4 semelhante ao transportador regulado por zinco/ferro (ZIP4) e ZIP8. O selênio é transportado através de uma bomba de sódio no duodeno e absorvido como uma forma química (selenito e selenato) ou uma forma orgânica de selênio. Assim, o aumento da expressão de DMT1 pelos inibidores de HIF-PH pode não afetar a absorção de zinco e selênio.
Diminuições nos níveis de TSH, T3 livre e T4 livre foram observadas no presente estudo, e essas alterações não foram associadas à hematopoiese, como no estudo anterior. Um estudo retrospectivo anterior demonstrou que o roxadustat reduziu os níveis séricos de TSH e T4 livre; os níveis medianos de TSH e T4 livre diminuíram de 2,43 μUI/mL para 0,66 μUI/mL e de 0,93 ng/mL para 0,70 ng/mL, respectivamente. A alteração entre os níveis séricos de TSH antes e depois no presente estudo foi pequena em comparação com o estudo anterior, enquanto a alteração entre os níveis séricos de T4 livre antes e depois no presente estudo foi semelhante aos níveis do estudo anterior. Os períodos de exposição ao roxadustat foram quase os mesmos nos estudos anterior e atual. Uma das razões para as diferenças pode ser o método de medição do TSH. Outra razão plausível é que as doses de roxadustat podem estar associadas às maiores diferenças. O estudo anterior não relatou as doses de roxadustat, mas as alterações nos níveis séricos de TSH e T4 livre tenderam a ser dose-dependentes no presente estudo.
As alterações nos níveis séricos de TSH em muitos pacientes se recuperaram durante o período do presente estudo, mas em mais da metade dos pacientes, os níveis séricos de T4 livre no dia 56 permaneceram abaixo da faixa normal. Quanto ao mecanismo do hipotireoidismo central relacionado ao roxadustat, quando níveis reduzidos de TSH sérico se desenvolveram inicialmente, os níveis séricos de T4 livre então diminuíram de acordo com a alteração nos níveis séricos de TSH. Níveis baixos de T4 livre sérico continuaram no presente estudo, mas os níveis baixos remanescentes de T4 livre sérico não estavam ligados ao comportamento do TSH. As associações entre as alterações nos níveis séricos de TSH e T4 livre foram semelhantes às de um estudo anterior. Uma razão plausível pode estar relacionada a alterações no efeito supressor do roxadustat sobre o TSH durante o período do estudo. No presente estudo, as doses de roxadustat foram ajustadas a partir do dia 14 de acordo com os níveis de hemoglobina, e as doses foram reduzidas nos dias 28 e 56 em quase metade dos pacientes; assim, as doses mais baixas de roxadustat podem ter suprimido menos o TSH e permitido que ele respondesse aos níveis baixos de T4 livre por meio de feedback positivo; no entanto, a produção de TSH em resposta aos níveis de T4 livre não seria suficiente para melhorar os níveis de T4 livre. Além disso, diferenças individuais na resposta ao roxadustat podem ser responsáveis por tais discrepâncias.
Os presentes achados devem ser interpretados com as seguintes ressalvas. O número de pacientes foi pequeno e o período de observação foi curto. Este estudo não incluiu um grupo controle que não estava utilizando roxadustate, como um grupo com tratamento com ESA. No presente estudo, pacientes que foram diagnosticados com hipotireoidismo e tratados com levotiroxina não foram incluídos. Assim, o impacto do roxadustate em tais pacientes permanece desconhecido. As doses de roxadustate na maioria dos pacientes foram inferiores a 100 mg três vezes por semana durante 56 dias no presente estudo; portanto, os efeitos de doses mais altas de 100 mg três vezes por semana sobre os níveis de oligoelementos e hormônios tireoidianos permanecem desconhecidos. No presente estudo, associações de outros metais elementares, como alumínio, com o roxadustate não foram avaliadas. Finalmente, esta investigação clínica não pôde esclarecer associações causais entre o tratamento com roxadustate e os níveis de oligoelementos e hormônios tireoidianos.
Em conclusão, o roxadustate pode reduzir os níveis de TSH sanguíneo, T3 livre e T4 livre e aumentar os níveis de cobre e ceruloplasmina no sangue em pacientes em HD. Embora nenhum paciente tenha apresentado sintomas óbvios relacionados a níveis elevados de cobre ou hipotireoidismo durante o período de observação, é necessário um acompanhamento cuidadoso se um paciente apresentar níveis elevados de cobre no sangue e/ou hipotireoidismo.
Informações Suplementares
Abaixo está o link para o material suplementar eletrônico.
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
H.H. e T.S. contribuíram para o desenho do estudo e prepararam o protocolo do estudo. K.S., K.H. e T.Y. estiveram envolvidos no recrutamento de pacientes. K.S., K.H., T.Y., S.Y. e T.S. coletaram amostras. S.A. e H.H. realizaram a análise estatística. H.H. escreveu o texto principal do manuscrito, e H.H. e S.A. prepararam todas as figuras e tabelas. Todos os autores revisaram o manuscrito.
Financiamento
Nenhum dos autores recebeu qualquer financiamento para este estudo.
Disponibilidade de dados
Os conjuntos de dados gerados durante e/ou analisados durante o estudo atual não estão disponíveis publicamente devido à política de privacidade relativa a informações privadas dos pacientes, mas estão disponíveis do autor correspondente mediante solicitação razoável.
Declarações
Interesses concorrentes
Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
Referências
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